De la première description clinique aux avancées diagnostiques

1. La maladie cœliaque
à travers les temps
Professeur Nawal Kanouni
Hôpital Cheikh Zaid Rabat

2. Entéropathie sensible au gluten ou
sprue non tropicale
11000 ans Croissant fertile, Agriculture
Second siècle avant JC:
Aratée de Cappadoce
Description antique
koiliakaos “cœliaque” : Abdomen, creux
Rôle de l’alimentation
Traduit en latin par J.-P. Crassus, à Venise, 1552
Traduits en anglais en 1856 par Francis Adams
1888 : 2000 ans plus tard!
Dr. Samuel Gee
1ère
description moderne “On the Cœliac Affection”
Adams, F., The Extant Works of Aretaeus the Capp

3. 1918 :
Dr Frédéric Stille
Pain incriminé dans les symptômes
In 1924,
Dr. Sidney Haas
Élément mis en cause: amidon
Régime à base de bananes
1939-1945: 1ere
publication en 1941
Dr Willem K Dicke: Le pionnier!
2ème
guerre mondiale: Plus de symptômes,
Fin de la guerre : Récidive
Réintroduction de pain
Mise en évidence du coupable

4. 1950
Lien entre consommation de pain de céréales
et diarrhée
Auteurs : Dr Dicke et Van de Kamer
Objectif : Définir le régime adéquat
Méthode: Contrôle expérimental du régime d’enfant cœliaque
Mesure du poids fécal et la stéatorrhée
Résultat: l’amidon du blé, seigle, avoine
lait de vache
Evolution: Malabsorption, réversible dès l’arrêt des céréales
« toxiques »
L’histoire du régime sans gluten; EBM

5. 1951:
Drs Haas
The Management Of Celiac Disease ; amidon
1952: Lancet:836-842
Dr Michael Crichton
« The battle" protéine vs amidon
Le coupable est la protéine du blé!
L’histoire continue

6. 1957 : Colonel Grosby
La capsule de Grosby
Description de la lésion cœliaque du duodénum proximal
Inflammation de la muqueuse
Hyperplasie cryptique et Atrophie villeuse
1975 : l’endoscopie souple
Les avancées diagnostiques majeures

7. 1971 : Dr Anne Ferguson
Identification des lymphocytes intra épithéliaux
Entre1980 et 1990
Lien entre maladie cœliaque et maladies auto-
immunes : Diabète de type 1 et syndrome de Down
Dès les années 1990
Modification du concept: les tests sérologiques
Les nouveaux guidelines
1997 Découverte de la Transglutaminase tissulaire
Les avancées diagnostiques majeures

8. Les avancées physiopathologiques majeures

9. 1960 : Etudes familiales, forte prévalence familiale
Fréquence de la maladie cœliaque chez les apparentés au 1er
premier degré 10%
Fréquence x 10 à 30 dans les familles de malades
Risque Relatif 20-30
Taux de concordance très élevé
Jumeaux monozygotes 75%
Jumeaux dizygotes 10-30%
Rôle des facteurs génétiques de prédisposition
Carter C Sheldon W et al Annal Hum Genet 1959;23:266-78

10. Antigènes de membrane:
Récepteur de surface à 2 sous-unités
Molécules du CMH II : HLA-DQ2, HLA-DQ8
Bras court du chromosome 6 en position 21.3
Molberg 0, McAdam SN, J Pediatric Gastroenterol Nutr 2000; 30:232-40
Meresse B., Malamut G., Cellier C., Cerf -Bensussan N. Hépato-Gastro, 2006 ; 13 : 223-235
Les gènes de la maladie cœliaque HLA-DQ2, HLA-DQ8
1989 : Ludvig M. Sollid, M.D. Ph.D

11. Les chefs d’orchestre de la cascade immunitaire anti gliadine
DQ2 et DQ8
Situés sur les Monocytes, Macrophages, Cellules dendritiques, Lymphocytes B
Peptides
du gluten
DR17 DR7/DR11-13
Même chromosome parental 2 chromosomes parentaux
Chaine α codée par HLA-DQA1*0501,Chaine β codée par HLA DQB1*0201

12. Fréquence de HLA-DQ2
90-95 % des patients
HLA DQ2 : DQA1*0501- 0201: 95%
30% de la population caucasienne
DQ8 très fréquent chez les natifs
Amérique centrale
Amérique de l’Est
HLA DQB1*DQ8: DQ8 A*0301 et DQ8
Alimentation à base de maïs!

13. Gène Ctla4, 2q33, 4q27
IL21 et IL2
Régulation négative de la réponse immune
Gène codant le TNF-α
Gène codant pour MICB
Smyth DJ et al NEJM 2008; 359: 2767-77
La recherche génétique continue

14. Interactions environnementales
Effet protecteur de l’allaitement maternel.
(A. Carlsson, Scand J Gastroenterol 2006)
Infections virales (rotavirus)?
Induction de pathologie cœliaque chez patients traités par IFNα
Adenovirus type 12, VHC,
Rôle de infections gastrointestinales
Rotavirus, Campylobacter jejuni, Giardia
Stene LC, Am J Gastroenterol 2006
Plot, L. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1173, 670–674 2009

15. Risque accru de MC chez des sujets prédisposés
4-6 mois : RR = 1
< 4 mois : RR = 5,1
> 7 mois : RR = 1,54
Âge d’introduction du gluten
Jill M. Norris et al JAMA. 2005;293(19):2343-2351
Interactions environnementales
4-7 mois, Sous allaitement maternel

16. Quel est le lien entre le gluten et la maladie
cœliaque?

17. Prédisposition environnementale
Prolamine
Glutamine
proline
Amidon Protéines LipidesH20

18. l’ Auto Ag découvert en 1997: Transglutaminases
Dieterich W., et al. 1997 Nature Med 3 : 797-801
Bruce S.E., Bjarnason I.,
Peters T.J. 1985. Clin Science 68 : 573-579
Sécrétées en sous-épithélial digestif par
Cell. mononuclées, Fibroblastes ,Cellules endothéliales
Assemblage Matrice Extra Cellulaire adhésion cellulaire, réparation tissulaire
Sécrète le TGF β , Facteur de croissance des entérocytes
Modifient la gliadine: gliadine déamidé
Introduction d’une charge négative
Augmentation de l’affinité pour DQ 2/8
Complexe tTG- gliadine
tTg2 augmentées chez les cœliaques
Auto-Ag cible des auto-AC anti-endomysium du muscle lisse

19. Reconstituons le puzzle physiopathologique!

21. Activation CD 4 dans lamina propria
Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3
Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004)
Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303..
Activation CD8 et NK CD94 dans épithélium /IL15

22. Réponse Th1 spécifiques de gliadine: IFNᵧ, TNFβ
Expression Fas et TNFα- récepteur sur les entérocytes
Apoptose entérocytaire
Activation Macrophage et fibroblastes : libération MMP13
Métalloprotéase fibrolytique
Destruction de la matrice
Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004)
Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303..
Activation CD 4 dans lamina propria

23. Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3
Activation CD8 et NK CD94 dans épithélium /IL15
Expansion oligoclonale des TCRαβ+ CD8+ CD103+
Augmentation des NK CD94
Augmentation de l’expression du R NKG2D sur les mb cellulaires
Augmentation de MICA et MICB sur les entérocytes
Destruction des entérocytes
Ludvig M Sollid & John T VaageNature Medicine - 12, 611 - 612 (2006) doi:10.1038/nm0606-611

24. Quelle (s) répercussion (s) sur l’approche clinique?
Le spectre de la maladie cœliaque s’est élargie!

25. La forme classique jusqu’en 1990
London, - 1938
Diarrhée
Douleur abdominale
Malabsorption
Ne représente plus que 10-20 %

26. BOTTERO ET AL., AM J GASTROENTEROL 1999
Années 2000: Émergence des formes atypiques: 80 %

27. Cardiomyopathie dilatée
Lymphome
Hépatopathie
Anémie
Ostéopénie
Poly arthralgie
Diabète
Troubles neurologiques
Troubles reproduction
Intestin irritable
Maladies auto-immunes
Apparentés

29. Ulcération aphthoide
Hypoplasie émail dentaire

30. Macules érythémateuse > papule
urticaire > vésicules tendues
Prurit sévère
Distribution symétrique
Absence de symptômes GI 90%
Atrophie villositaire 75%
Réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la
muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique.
La plupart des dermatite herpétiforme ont une
maladie cœliaque. L’inverse, n’est pas vrai

31. Atteinte neurologique
La maladie cœliaque
Y avez-vous pensé?

32. La maladie cœliaque: On y pense trop?
Biagi et All Ann Med 2010 Dec;42(8):557-
61
Dans les année 1980: Maladie rare
Dans les années 1990: Très fréquente 1%
En Occident 1/160 soit 6,2‰
Hoggan R Published 09/7/2011

33. NIH, 2004; Dube, et al, 2005, Carlsson, et al, 2001, Hoffenberg, et al, 2003
Catassi C, Lancet. 1999 Aug 21;354(9179):647-8
Bingley et al., 2004; Carlsson, Axelsson, Borulf, Bredberg, & Ivarsson, 2001; Maki et al., 2003
Fréquence dans les populations 0.5% - 1%
Nord de l’Europe,
Maghreb,
Australie,
USA
Population Sahraoui 5%
Fréquence chez les enfants 1%
Rare ou inexistante chez les Africains, Chinois , ou Japonais
Quelle distribution mondiale?

34. Maladies auto-immunes : 5-30%
Diabète de type I 8%
Thyroïdite,
Syndrome de Gougerot-Sjögren,
Polyarthrite rhumatoïde,
Cirrhose biliaire primitive ou hépatite AI
Infertilité, malabsorption de fer
Apparentée 1er
et 2ème
degrés 4.5% et 2.6%
Syndrome de Down 5-12%
Syndrome de Turner 4-8%
Populations groupes à risque
Dube, et al 2005
Collin P gastroenterology 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104-8
Fasano et al., 2003
Screening systématique, même en l’absence de symptômes

35. La maladie cœliaque
Comment la confirmer?

36. Biopsies intestinales: 4 frgts
Atrophie villositaire / LIE >20%
Anticorps :
anti endomysium (Ig A)
anti gliadine (Ig A/ G)
anti transglutaminase
Amélioration
clinique et histologique après RSG
Typage HLA DQ2/8: VPN 99%
Les outils diagnostic en 2012

37. Dès suspicion clinique
Atrophie villositaire / Lymphocytose IE
Biopsies intestinales
MC séronégative et atrophie villositaire
AV partielle 30% -40%
AV totale 5 –10% MC
Marsh 1 : infiltration lymphocytaire intra épithéliale
Marsh2 : Marsh 1 +cryptes hyperplasiques
Marsh 3 : Marsh 2 + degré variable d’atrophie villositaire
Marsh 4: Arophie villositaire totale et hypoplasie des cryptes

38. Quels anticorps ?
Hill ID. Gastroenterology 2005, Green P, Cellier C. NEJM 2007
AC anti gliadine IgA AC anti EMA AC anti transglutaminase IgA
1980 1990 2000
AC anti gliadine déamidé IgG
Faux-négatifs si déficit en IgA ( 2- 3 %)

39. Physiologique chez l’ enfants < 2 ans
Adultes cœliaques 3-5%
Population générale 1 /700
(2/3 des cas asymptomatiques)
Déficit en Ig A et maladie cœliaque RR=10
.
Déficit en Ig A et risque de maladies atopiques à IgE nul
Le déficit en Ig A dans la maladie cœliaque

40. Microscopie confocale Cellvizio®
Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
Avenir: sans biopsies ?
Magnification x 1000

41. MC et vidéocapsule, VPP 100%: si AV sévère

42. Peut-on guérir de la maladie cœliaque?
Régime sans gluten
• Riz, maïs,• manioc - tapioca
• millet,• sarrasin (blé noir)
• quinoa,• sorgho (mil)
• sésame,• caroube,• (soja)
La teneur maximale de gluten permise est de 50 mg/j
Catassi et al. Am J Clin Nutr 2007; 85: 160-6

43. Commercialisation depuis 2009 des aliments sans gluten

44. Biopsies: - mois à 1 an de RSG
30% des l’adultes gardent une atrophie partielle minime
AC anti-tTG: > 1 an de SG
Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG
Positivité les suggèrent fortement
Vahedi K, Am J Gastroenterol 2003
Comment surveiller le RSG
Fortorilati et al, Dig Dis Sci 1999
Régime sans gluten 1 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois
Ac EM IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Ac AG IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Traitement à long terme, coûteux,
Amélioration rapide
Réduction de la diarrhée (jours),
Reprise poids (semaines),
Repousse des villosités (mois)

45. Mortalité x 4
Ostéopénie (50%)
Maladies Auto immune
Tumeurs
Adénocarcinome
Lymphome invasif: LIE CD3+ CD8-CD103+
10-20% survie à 3 ans
Sprue réfractaire: LIE CD3+ CD8-CD 103+
Pourquoi le régime sans gluten
Rubio-Tapia et al.Gastroenterology
2009; 137: 88-93

46. Blé transgénique
dépourvu des épitopes toxiques (éthique)
Enzymes protéolytiques:
Détruire les peptides de la gliadine résistant aux
endopeptidases intestinales (inocuité ?)
Inhibition transglutaminase
effets II + épitopes tTG indépendants
Blocage DQ2
peptides analogues liant MHC sans activer le TCR
Anti- NKG2D
Efficace chez souris NOD (DID)
Cytokines:
Anti-IL15, anti-IFNᵧ
Anti-molécules d’adhésion:
inhibe le recrutement des cell. Inflammatoires
Induction d’une tolérance orale au gluten
Quelle(s) alternative(s) du régime sans gluten ?

47. Malamut, GCB 2009
Malamut JCI 2010