1. HCV et NASH
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
INSERM U680
Saint-Antoine, Paris
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.

2. Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition
Stéatose hépatique :
•
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
Stéato-hépatite Non Alcoolique
•
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)
1ère cause: obésité
•
Elément du syndrome d’insulino-
•
résistance
Marchesini Hepatology 2003

3. Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T
Alberti Lancet 2005

4. La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
insulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).
• Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
type 2
• Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsulinique
 « Minimal model de Bergman » HGPIV

5. Evaluation
Formules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de
glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30,
60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clamp

6. Physiopathologie
du syndrome
mé tabolique

7. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Insulinoré sistance
Sté atose
Syndrome mé tabolique

8. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C
Nombre Nombre de % avec Intervalle
d’é tudes patients sté atose
30* 6849 56
(34,8-85,9)
10** 3090 50,9 ND
* Personnal review
**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

9. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C et dans les autres
hé patopathies
n HCV Té moins*
Bach 50 72 % 19 %
Lefkowitch 161 69 % 43 %
Czaja 60 52 % 22 %
Serfaty 100 76% 20%
Rozario 127 62% 50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

10. Facteurs indé pendants associé s à la
sté atose
N=3068 OR 95%IC
Genotype 3 4.24 3.38-5.34
Diabè te 1.62 1.15-2.3
Alcool 1.41 1.09-1.83
BMI 1.12 1.10-1.15
Age 1.02 1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006

11. La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
gé notype 1
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Fartoux et al Gut 2005

12. La sté atose est corré lé e à la charge
virale chez les patients gé notype 3
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Fartoux et al Gut 2005

13. Ré gression de la sté atose aprè s é radication
virale chez les patients gé notype 3
Kumar et al, Hepatology 2002

14. Souris transgé nique exprimant la
proté ine core du VHC
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Moriya et al. J Gen Virol
1997

15. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTP) chez la souris
transgé nique exprimant la proté ine core du
VHC
TG Apo B
+
Assembly MTP HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.

16. Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
0.6
0.5
~3 fois
0.4
O. D.
0.3
0.2
0.1
0
1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751

17. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Genotype 3
Stéatose
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

18. Impact du cannabis sur la stéatose
ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
60
51.6%
Non fumeurs et fumeurs occas
Steatose ≥ 30% (%)
45 Fumeurs quotidiens
28.6%
30
20.0%
12.3%
15
0
25/204 9/45 10/35 16/31
Génotype Non 3 3
Hezode et al. Gastroenterology 2008

19. NASH et hé patite C
• 278 patients, une hé patite C prouvé e
histologiquement:
 HCV seul = 57%
 HCV + sté atose = 34%
 HCV + NASH = 9%
QuickTime™ et un QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé) décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image. sont requis pour visionner cette image.
Bedossa P et al, Hepatology 2007

20. Insulin resistance and steatosis
according to genotype
VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Bedossa P et al, Hepatology 2007

21. Types de sté atose en fonction du
gé notype
Non genotype 3 Genotype 3
Unclassified
Viral
Unclassified
Metabolic
Viral
Metabolic
Poynard et al, Hepatology 2001

22. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
?
Sté atose HCV
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Genotype 3
Stéatose
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Alcool
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

23. Hé patite C et diabè te
150 millions
170 millions
Diabète type 2
HCV +

24. Pré valence du diabè te dans
l’hé patite C
N VHC Contrô les
Population é tudié e
Allison 100 50% 9%
cirrhoses
Grimbert 304 24% 9%
hé patopathies
Mason 1117 21% 12%
hé patites virales
Caronia 1232 23,6% 9,4%
cirrhoses virales

25. Pré valence de l’infection VHC dans le
diabè te
N Diabè tiques Contrô les
Population é tudié e
Mason 594 diabè te 4,2% 1,6%
377 thyroide
Okan 692 diabè te 7,5% 0,1%
1014 don sang
Sangiorgio 1514 diabè te 7,6% -
Simo 176 diabè te 11,5% 2,5%
6172 don sang

26. Infection VHC et risque de diabè te
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
White DL et al, J Hepatol 2008

27. Infection VHC et risque de
diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.

28. Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
35 %
40
P < 0.001
HOMA-IR > 3 (%)
30
20
5%
10
0
HBV n=80 HCV n=240
Moucari et al. Gastroenterology (in press)

29. Hépatite C et diabète
• L’association hé patite C-diabè te pourrait être
due :
 Au risque nosocomial ? L’incidence du diabète est
12 fois plus élevé chez les patients VHC.
Metha et al, Hepatology 2003
 A la stéatose ? La stéatose virale génotype 3 n’est
pas associée à une insulinorésistance.
Fartoux et al, Gut 2005
 A l’infection VHC ?

30. Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
virus C
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
Shintani et al. Gastroenterology 2004

31. L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA 4
3,5
3
2,5
SVR
2 RR
NR
1,5
1
0,5
0
0 6 12 18 Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

32. L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Moucari et al. Gastroenterology in press

33. Linhibition de la signalisation de
l’insuline est génotype spécifique
PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171

34. Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale
145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml)
1.98
2 P = 0.007
1,5 1.350
0.940
1
0,5
0
HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4
Moucari et al. Gastroenterology in press

35. L’insulinoré sistance et ses facteurs de
risque en fonction du status VHC
HCV - HCV + p
n 10144 239
age 42.0 38.9 0.001
BMI 26.2 25.3 0.001
Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2
HOMA 2.4 3.0 0.001
Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007

36. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Génotype 1
Génotype 3
Insulinoré sistance
Sté atose
Syndrome mé tabolique

37. Insulinoré sistance, sté atose et
fibrose

38. Le surpoids est facteur de risque de
fibrose
BMI 2 9
28
27
26
25
24
23
22
G ra de 0 G ra de 1 G ra de 2 G ra de 3 / 4
Fibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001

39. Le diabè te est un facteur de risque de
fibrose
High glycemia Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003

40. La sté atose mé tabolique est un
facteur de risque indé pendant de
fibrose