1. Cas particuliers des
anti-vitamine K
Pr. Pierre-Marie Roy
Service des Urgences
Centre Hospitalier Universitaire
Faculté de Médecine – Université d’Angers
ANGERS - France

2.  Madame T, 90 ans
 ATCD :
 Démence de type Alzheimer
 HTA
 Sclérose aortique
 Syndrome dépressif
 Traitement :
 Aldactazine – Kardégic - Seroplex
 Aricept – Lexomil – Noctamide – Risperdal
 Mopral – Forlax – Doliprane

3. Etape 1
 Motif :
 Douleur du mollet ?
 Clinique :
 Induration en regard de la saph§ne
 Echo-dopper :
 Thrombose veineuse superficielle

4. Etape 2
 Décision :
 Traitement anticoagulant par Préviscan
 Suite 10 jours plus tard :
 Chute à la maison de retraite
 Circonstance imprécise (pas de témoin)
 Admission hôpital local
 Clinique :
 Hématome du genou
 Contusion frontale
 Pas de signe de gravité immédiate en particulier
hémodynamique
 Pas de trouble neurologique

5. Etape 3
 Démarche réalisée :
 Surveillance 24 heures
 Retour à la maison de retraite
 Suite 24 heures plus tard
 Obnubilation – fièvre – dyspnée
 Admission SAU
 Clinique
 Pas de trouble hémodynamique
 FR 24 – SpO2 : 94% AA
 Somnolence importante : M5 Y3 V2
 Réponse plus lente hémicorps droite ?
 Murmure vésiculaire diminué en base droite

6. La suite
 Démarche réalisée :
 Demande imagerie et biologie – 16h00
 Démarche réalisée :
 Vitamine K1 et PPSB – 20h00

7. Anticoagulants : AVK
 600 000 patients sous AVK en France
(1% de la population)
 Causes
 Cardiologie (60%) : troubles du
rythme, valvulopathies, syndrome coronarien
 Maladie thrombo-embolique veineuse (20%)

8. Efficacité démontrée
 Action :
 Inhibition du cycle de la vitamine K
(facteurs II, VII, IX, X)
 Réduction du risque thrombotique
 Inhibition du facteur X et facteur II
 Corrélation étroite avec l’INR
 En période d’équilibre

9. Complications hémorragiques
 4.9 -13,4 % accidents graves / patient-année
 1.15% hémorragies intracrâniennes
 0.8 % accidents mortels (5000 à 6000/an)
 Première cause d’hospitalisation pour accident
iatrogène (17300 en 1998)
Van der Meer. Arch Intern Med 1993 ; 153 : 1557-62
Linkins Ann Intern Med 2003;139:893-900
Detournay Therapie 2000 ; 55: 137-9
Pouyanne BMJ 2000 ; 320 : 1036

10. Facteurs de risque de saignement
 Age
 Anticoagulation d’initiation récente
 Intensité de l’anticoagulation (INR > 5)
 Stabilité de l’INR = temps en zone thérapeutique
(Nombre d’INR en zone thérapeutique / nombre d’INR mesurés)
 Antécédents d’hémorragie en particulier digestive
 Antécédents d’accident vasculaire cérébral
 Insuffisance rénale et hypertension artérielle
The seventh ACCP Conference on Antithrombotic therapy. Chest 2004 ; 126

11. Les moyens d’action
1. Les indications
2. La conduite thérapeutique
3. La prise en charge des accidents
4. Les nouveaux antithrombotiques

12. Les moyens d’action
1. Les indications
2. La conduite thérapeutique
3. La prise en charge des accidents
4. Les nouveaux antithrombotiques

13. Bénéfice risque
RISQUE

14. Bénéfice risque
RISQUE
BENEFICE

15. Risque thrombotique / an
 Thrombose superficielle <1%
 FA isolée 1%
 Thrombose distale 3%
 FA à risque 5%
 FA + cardiopathie à fort risque 12%
 Valve de Saint Jude (2 ailettes) aortique 12%
 Valve de Bjork aortique (1 ailette) 23%
 Valve de Saint Jude mitrale 22%
 Thrombose proximale ou EP 30%
 Multiples valves de Saint Jude 91%
The seventh ACCP Conference on Antithrombotic therapy. Chest 2004 ; 126

16. Les moyens d’action
1. Les indications
2. La conduite thérapeutique
3. La prise en charge des accidents
4. Les nouveaux antithrombotiques

17. Difficultés thérapeutiques
 Instauration sous couvert d’une
héparinothérapie
 Fenêtre thérapeutique étroite
 Pas de dose standard (variation génétique)
 Nombreuses variations circonstancielles
 Alimentation – digestion
 Métabolisme – affection intercurrente
 Médicaments
 Surveillance lourde et difficile à standardisée

18. Le choix de la molécule
DCI Nom commercial Demi-vie Posologie Temps de Prescriptions
moyenne normalisation 2003
mg/jour de
la coagulation
Acénocoumarol SINTROM® 8 heures 2à8 2 à 3 jours
4mg 21%
MINISINTROM® 8 heures 2à8 2 à 3 jours
1mg
Fluindione PREVISCAN® 31 heures 10 à 40 3 à 4 jours 72%
20 mg
Warfarine COUMADINE® 35 à 45 4 à 10 4 jours 6%
2 ou 5 mg heures

19. Interactions médicamenteuses
Niveau Potentialisation Inhibition
preuve
Alcohol (if concomitant liver disease) Barbiturates, carbamazepine,
1 amiodarone anabolic steroids, chlordiazepoxide, cholestyramine,
cimetidine, clofibrate, griseofulvin, nafcillin, rifampin,
cotrimoxazole erythromycin, sucralfate, high vitamin K content
fluconazole, isoniazid, metronidazole, miconazole, foods/enteral feeds, large amounts
omeprazole, phenylbutazone, of avocado
piroxicam, propafenone,
propranolol, sulfinpyrazone
Acetaminophen, chloral hydrate, Dicloxacillin
2 ciprofloxacin, dextropropoxyphene,
disulfiram, itraconazole, quinidine,
phenytoin (biphasic with later
inhibition), tamoxifen, tetracycline,
flu vaccine
Acetylsalicylic acid, disopyramide, Azathioprine, cyclosporine, etretinate,
3 fluorouracil, ifosphamide, trazodone
ketoprofen, lovastatin, metozalone,
moricizine, nalidixic acid,
norfloxacin, ofloxacin,
propoxyphene, sulindac, tolmetin,
topical salicylates

20. Axes d’action
 Formation – information des médecins
 Education thérapeutique des patients
 L’aide informatisée à la décision
 Les « cliniques » des anticoagulants
 L’auto-surveillance

21. Recommandations
 Le même laboratoire « certifié »
 Contrôle après CHAQUE modification
thérapeutique ou événement intercurrent
 Contrôles répétés toutes les 48 -72 heures
jusqu’à équilibre puis espacement progressif
 Surveillance étroite des personnes à risque

22. Principaux résultats des enquêtes AVK 2000 et 2003
BIOLOGISTES 2000 2003
INR en zone cible < 50% < 50%
Délai entre deux prélèvements > 6j 50% 50%
PHARMACIENS 2000 2003
Médicaments associés (N, extrêmes) 4,37 (0-15) 4,52 (0-15)
Association déconseillée 31% 53%
Carnet de surveillance 34,5% 34,9%
Malade informé 82,7% 80,5%
Valeurs cibles connues 41,6% 33,7%*
Tous signes surdosage connus 6,7% 12,5%
Contre indication AINS connue 38,3% 45,8%
2001 : grande campagne de sensibilisation médicale

23. Aide informatisée
OR Computer / Control
 Carter, 1987, n=367 92% / 87%
 White, 1991, n=50 42% / 46%
 Poller, 1993, n=575 55% / 50%
 Mungall, 1994, n=452 78% / 73%
 Vadher, 1997, n=1638 58% / 44%
 METAANALYSE, n=3082 65% / 54%
0 2
Chatellier G. MEDINFO 98, IOS Press 1

24. Education thérapeutique
 Quoi ?
 Connaissance
 Savoir faire
 Savoir être
 Comment ?
 Isolée (non étudiée)
 Dans le cadre des Cliniques des Anticoagulants

25. CAC : comment ?
 Coordination de la surveillance des AVK
 Médecin
 Biologiste
 Patient
 Aide informatisée
 Information - formation

26. CAC : efficace ?
Etude Prise en Nb de Hémorragies Accidents
charge patients graves thrombotiques
Hamilton, 1985 MT 49 6,8% 8%
CAC 41 6,5% 8%
Garabedian, 1985 MT 26 12,4% 6,2%
CAC 26 2,4% 0
Cortelazzo, 1993 MT 271 4,7% 6,6%
CAC 271 0,1%* 0,6%*
Bussey, 1996 MT 92 4,3% 11,7%
CAC 110 0,9%* 3,6%
Chiquette, 1998 MT 142 3,9% 11,8
CAC 176 1,6% 3,0%
Matchar, 2002 MT 190 1,6% 4,2%
CAC 173 1,7% 3,5%
Randomisée

27. Auto-surveillance : possible ?
 Mesure capillaire du TP
 CoaguChek (Roche diagnostic)
 ProTime (International Technidyne Corporation)
 Fiabilité
 Correcte
 Pas de témoin
 Suivi technique

28. Auto-surveillance
Auto-management : efficace ?
 INR en zone thérapeutique : 58,6% vs 55,6%
 hémorragie grave : 1,1% vs 1,9%
 hémorragie mineures : 14,9 vs 36,3
 Thromboses : 1,1 vs 5,4 %
 Décès : 1,6% vs 4,1%
Menendez Ann Intern Med 2005; 142: 1-10.

29. Limites ?
 Coût et prise en charge des système d’auto-
contrôle
 Expériences des CAC en France
 Peu de Cliniques
 Peu de patients
 Perte de la relation personnalisée ?
médecin – patient
Fitzmaurice D A. J Clin Pathol 2002 ; 55 : 845-849. .

30. Les moyens d’action
1. Les indications
2. La conduite thérapeutique
3. La prise en charge des accidents
4. Les nouveaux antithrombotiques

31. Facteurs pronostiques
 Siège
 Hématome sous dural : 20% de décès
 Hématome intraparenchymateux : 46%
x 2 / hémorragie sans AVK
 Terrain :
 Age du patient
 Délai avant prise en charge
HSD : mortalité x 3 en 6 heures

32. Risques liés à l’interruption ?
Hémorragie Thrombose
 Prothèse de valve mécanique :
 Théorique :
 6 semaines d’arrêt = risque de thrombose 0,67%
 Pratique :
 Interruption de 7 jours = pas de thrombose

33. Objectifs de la prise en charge
Surdosage asymptomatique INR
+/- saignement mineur transitoire en zone thérapeutique
Normalisation immédiate
Hémorragie grave
de l’hémostase

34. Hémorragie « grave »
 Par la localisation
 Par l’importance  Cérébrale
 Instabilité  Intra-rachidienne
hémodynamique
 Rétro-orbitaire
 Nécessité de transfusion
 Rétro-péritonéale
 Hématome profond
 Syndrome de loge
 Par la nécessité de  Hémopéritoine
chirurgie urgente  Hémopéricarde
(d’hémostase)  Hémoptysie

35. Surdosage asymptomatique INR cible
+/- saignement mineur transitoire 2,5
INR 4-6 INR 6-10 INR > 10
Vitamine K1 Vitamine K1
1-2 mg PO 5 mg PO
INR à H8
± 1-2 mg vit. K1
Supprimer la Arrêt de l’AVK Arrêt de l’AVK
prochaine prise jusqu’à INR < 3 jusqu’à INR < 3
Reprise à posologie Reprise à posologie
Reprise ½ dose
moindre moindre

36. Surdosage asymptomatique INR cible
+/- saignement mineur transitoire 3-4
INR 4-6 INR 6-10 INR > 10
Pas de vitamine K1 Vitamine K1 1-2 mg
sans avis spécialisé + avis spécialisé
Pas de saut de Supprimer la Arrêt de l’AVK
prise prochaine prise jusqu’à INR < 4
Reprise à posologie
Diminuer posologie Reprise ½ dose
moindre

37. Surdosage asymptomatique
+/- saignement mineur transitoire
 Recherche de la cause du surdosage systématique et
correction thérapeutique éventuelle
 Surveillance et contrôle
 Contrôle INR J1 puis identique à mise en place du traitement
 Education thérapeutique à contrôler
 Prise en charge ambulatoire à privilégier chaque fois
que possible.
 Hospitalisation (courte) préférable en présence de
facteurs de risques hémorragiques
 Age, antécédents, comorbidités

38. Hémorragie grave mettant en jeu
le pronostic vital / fonctionnel
Arrêt des AVK PPSB Vitamine K1
1 ml/kg IVL ou selon reco 10 mg PO ou IVL
INR à 60 minutes
± PPSB si INR encore élevé
0,5 ml/kg IVL
INR à 8 heures
± Vitamine K1 si INR encore élevé
5 mg PO ou IVL
Après 48 heures et si hémorragie contrôlée
Discuter un traitement par héparine

39. Objectifs de la prise en charge
Normalisation immédiate
Traumatisme grave
de l’hémostase

40. Traumatisme grave
Arrêt des AVK PPSB Vitamine K1
1 ml/kg IVL ou selon reco 10 mg PO ou IVL
INR à 60 minutes
± PPSB si INR encore élevé
0,5 ml/kg IVL
INR à 8 heures
± Vitamine K1 si INR encore élevé
5 mg PO ou IVL
Après 48 heures et si pas d’hémorragie ou hémarragie
contrôlée - Discuter un traitement par héparine

41. Traumatisme cranien
 Chute de sa hauteur sans retenu
Absence de circonstance précise
Toxique…
= traumatisme grave
 TC et trouble neurologique
 TDM cérébrale immédiate
 TC sans trouble neurologique
 TDM cérébrale à H24 de préférence

42. Reprise de l’anticoagulation
 Dans tous les cas
 Jamais une urgence immédiate (> 48 heures)
 Lorsque l’hémorragie est contrôlée
 Discussion multidisciplinaire
 Héparine ou HBPM +/- reprise AVK
 En cas d’hémorragie intracrânienne
 Valve mécanique : attendre 1 à 2 semaines de
normocoagulation (grade C)
 MTEV récente : idem + envisager la pose d’un filtre cave si
thrombose de moins d’un mois (grade C)
 Pathologie artérielle (AC/FA) : contre-indication définitive si
hémorragie hémisphérique (grade A)

43. Les moyens d’action
1. Les indications
2. La conduite thérapeutique
3. La prise en charge des accidents
4. Les nouveaux antithrombotiques

44. HBPM vs HNF ?
 22 études – 8867 patients ayant une TVP et/ou EP
HBPM HNF OR (IC à 95%)
Récidive thrombo-embolique 3,6% 5,4% 0,68 (0,55-0,84)
Diminution du thrombus 53% 45% 0,69 (0,59 – 0,81)
Hémorragie grave 1,2% 2,0% 0,57 (0,39-0,83)
Mortalité 4,5% 6,0% 0,76 (0,62-0,92)
Van Dogen et al. The Cochrane Database of Systematic Review 2006

45. “Nouvelles” molécules
Voie Voie
intrinsèque extrinsèque
Anti Xa
Fondaparinux
Idraparinux
SSR126517E
Xa
Rivaroxaban
Apixaban Anti IIa
LY-51,7717
YM-150… Ximelagatran
IIa Dabigatran
II
(thrombine) Hirudine
Argatroban
Fibrinogène Fibrine

46. Les anticoagulants
1. Les indications
 Risque thrombotique / 5%/risque hémorragique
2. La prise en charge des accidents
 URGENCE++ thérapeutique
 Jamais d’urgence à la reprise de l’anticoagulation
3. Les nouveaux antithrombotiques
 Prochaine mise au point ?