1. VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Dominique Thabut AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

5. N IVEAU DE PREUVE SCIE NTIFIQUE FOURNI PAR LA LITTERATURE G RADE DES RECOMMANDATIONS Niveau A - Essais c omparatifs randomisés de forte puissance - Méta - analyses d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées 1 Preuve scientifique établie Niveau B - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes compa ratives non randomisées bien menées - Etudes de cohorte 2 Présomption scientifique Niveau C - Etudes cas - témoins Niveau D - Etudes comparatives comportant des biais importants - Etudes rétrospectives - Séries de cas - Etudes épidémiologiques descri ptives (transversale, longitudinale) 3 Faible niveau de preuve scientifique

6. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Bang Hanafusa Mathurin Année 1995 1998 1999 % AgHBs+ 14% 3,2% 24,2% 9,1% TR<1982 TR>1982 N - 280 834

7. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération Mode de contamination: DIALYSE En diminution ? Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004

10. VHC Greffe rein Cirrhose Récidive post-TH VHC Greffon hépatique + immunosuppression Greffe foie Hépatite +/- sévère Surmortalité hépatique ? Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein Greffe rein Pas d’hépatite Hépatite peu sévère Greffon cardiaque+ immunosuppression Greffe coeur Dialyse

13. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Péjoratif Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999 Long suivi

14. Mathurin , Hepatology 1999 Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

15. Impact des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale

16. Mathurin , Hepatology 1999 Impact de des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C

19. Fornairon , Transplantation 1996 Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

22. Alric, Gastroenterology 2002 ** ** * * 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 VPF (U Metavir/an) Estimation d'après la 1ere biopsie Estimation d'après la 2e biopsie Transplantés rénaux Hémodialysés Contrôles * p<0,05 ** p<0,05 Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale

23. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Pas ou peu de fibrose Hépatite peu sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirrhose Surmortalité hépatique VHC Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein

24. DEATH Intérêt des techniques non-invasives +++

25. Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05 Dialysis n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F  1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75

26. 1 - Specificity 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05

29. Survie du greffon après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999

37. Echappement à la Lamivudine Fontaine, Transplantation 2000

39. Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log

41. Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace Survie globale Survie du greffon Chan, Hepatology 2002

46. PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS ® Conc. [ng/mL] Martin et al. AASLD 2000 Group 1: Clcr  100 (n=5) Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80  Clcr >60 (n=5) Group 4: 60  Clcr >40 (n=6) Group 5: 40  Clcr >20 (n=3)

48. Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) et ribavirine Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007 Bruchfeld 2006 Carriero 2008 Van Leusen 2008 Rendina 2007 Patients (n) 6 12 7 35 PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97

49. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a - PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)

50. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice * qualitative PCR negative at week 4 , ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients % *** ** *

51. Side effects Deltenre, et al. Hepatology 2006:44;329A * after 1 and 4 months, ** after 2 months First 14 patients Transfusion (n) 7/14 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 Death (n) 0/14

53. Variation in median EPO doses* during treatment * Equivalent of r-HuEPO α or β : r-HuEPO α or β (Eprex® or Neorecormon®) doses = darbepoietin α (Aranesp®) doses x 200)

54. Changes in median hemoglobin levels during treatment

55. p=0.01 * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 0/9 0/9 0/9 Death (n) 0/14 1/9 ***

58. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur Hanafusa Ichikawa Izopet Monteon Rostaing Tokumoto Thervet N 10 1 15 2 16 6 13 Schéma 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem 9MU/j 2 sem puis 9MUx3/sem 22 sem 3 MUx3/sem 6 mois 5 MUx3/sem 4 mois 3 MUx3/sem 6 mois 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem 3-5MUx3/sem % réponse virologique 20 0 0 0 0 50 0 Rejet 5% 100% 33% 0% 29% 33% 15% Retour en dialyse NC NC 13% 0% 19% 50% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR

61. Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale Fontaine et al. Transplantation 2004 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose

64. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???

76. Traitement Anti-VHC 1986-2002 Adapté de Strader et al. Hepatology. 2004;39(4):1147-1171. RVS (%) IFN 6 mois IFN+RBV 6 mois PEG+RBV 12 mois IFN 12 mois IFN+RBV 12 mois PEG IFN 12 mois 1986 1998 2001 2002 6 16 34 42 39 54-56 0 20 40 60 80 100 Problème pour GT1

78. Telaprevir (750 mg/8h) PROVE1 & PROVE2: GT1 Naifs McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4 * Significatif vs PR PROVE-1 (USA) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 67% 41% * * 79 79 17 75 PROVE-2 (Europe) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 48% RVS 12 * 36% Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58 81 82 78 82 TVR + PR 12 S,puis PR 36 S TVR + PR 12 S puis PR 12 S 61% 35% 62% 68% TVR + PR 12 S PR 48 S TVR + P 12 S (Pas de RBV)

79. TELAPREVIR: PROVE 3: GT1 Non Naifs TVR+ PR 12 S + PR 12 S Vertex Pharmaceuticals. Press release June 09 2008 52% 41% 73% 44% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Total NR Rechuteurs Echapeurs RVS S 12

80. TMC435350: HCV GT1 Naifs Manns MP, et al. AASLD 2008. 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV