1. HÉPATITES VIRALES B ET C
ET TRANSPLANTATION
CARDIAQUE
DU hépatites virales Janvier 2012
Pascal LEBRAY
Service d’hépato-gastroentérologie
Pitié-Salpêtrière

2. PLAN
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation
cardiaque
2. Pièges diagnostiques
3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
4. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC
3. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

3. 1.ÉPIDÉMIOLOGIE VIRALE

4. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES
 Diagnostics différentiels
 Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur
 Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )
 Avant 1991 : Contamination fréquente
 Donneur Ag HBs + (< 1986) >> AcHBc + sans prophylaxie, (>10% population en
IdF)
 Transfusion Sanguine (< 1986)
 Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006
 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R,
NEJM 1996
 Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
 Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique
 Contage familial ou sexuel
>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo

5. RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
Incidence:
1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]
1995-1998 : 0 %
25
21 Matériel à usage unique pour BEV
20
17
15 Mesures d’hygiène drastiques
•Matériel unique +
9 •Dissociation dans le temps
10 8 8
7
5
4
5 3
2 2
0 0 0 0
0
1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

6. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ
LES GREFFÉS CARDIAQUES
 Transplantation avant 1991
 Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF)
 Risque de transmission = 60-80% PCR HCV+
 ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999
 Transfusion Sanguine
 Car risque de transmission = 80%
 Transplantation depuis 1991
 aux USA : 261 (2%) de greffes via donneur AcHCV+ entre 1994 et 2003 si UNOS 1
ou greffe marginale
 en France: NON car depuis fin 2004 utilisation uniquement de greffons « dérogatoires »
AcHCV+ si receveur PCR VHC positif (QS)
 Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM
1996
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

7. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
Auteur Année Etude N % AgHBs+
Cadranel (GHPS) 1991 rétrospective 80 16
Drescher 1994 rétrospective 243 27
Wedemeyer 1998 rétrospective 436 17
Lunel (GHPS) 2000 prospective 874 9
Grossi 2001 rétrospective 781 2,5
GHPS 2004-2009 2010 Données ABM 358 1,4
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

8. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Pré TC Post TC
Ac ou PCR+
Ac VHC+ PCR +
Auteur Année Etude N (%)
(%) (%)
Cadranel 1991 rétrospective 80 0
20
Lunel 1995 rétrospective 469 4
Lunel 2000 Rétrospective 874 1 10,4 7
PS 2004-2009 2010 Données ABM 358 2,5
(PCR+ in 8/9)
< 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

9. 2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

10. HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE :
SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES
 Etiologies d’une cytolyse > 5 N ou cholestase aigue après greffe cardiaque:
 Dysfonction myocardique,
 Sepsis
 Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)
 Lithiase de la VBP (++ si Néoral)
 CMV…HEV aigue ou chronique, EBV, HSV ….
 Réactivation HBV
 Fibrose Hépatique Cholestasiante B ou C (sur infection préexistante
ou de novo)
 ….IgM HAV,
 Diag hépatite à HBV(+) si Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre
diagnostic
 Diag HCV(+) : PCR HCV+ > 4 log / pas d’autre diagnostic

11.  Cas clinique 1 : Seroreversion B
 >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur
 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère
 07/07 : Ac HBs+  Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n
 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
 Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative
 patient greffé depuis 15 ans,
 hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH
 IRC pré dialyse
 Sérologies HCV toujours négatives
 PCR + sur analyse rétrospective du sérum
 Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

12. Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..
 Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme
chronique
 Hépatopathie chronique post greffe étiquetée alcoolique
 Cinétiques des transaminases et des GGT non corrélés depuis 1,5 ans à la
consommation d’alcool
 Aggravation nette lors d’une post cure de 3 mois
 Bilan étiologique négatif sauf PCR HEV+ sur sérum
 Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant la post cure,
positive après
 FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure en Savoie
 Sous Ribavirine 600 mg/j: Normalisation des ALT et GGT à M1 et M3, PCR HEV
négative à M3
 Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque

13. 3. HISTOIRE NATURELLE DES
HÉPATITES VIRALES
PRÉEXISTANTES OU DE NOVO

14. Facteurs influençant l’évolution spontanée
des hépatites B et C Protection anti-VHB
Vacciné / guéri / naïf
Sous prophylaxie
Greffon positif (<3%) Contage tardif
Ac Hbc+/ PCR VHC+
Contage périopératoire
Greffe
Sur Hépatopathie mixte
Bolus
préexistante
• Foie cardiaque /OH /NASH (+++)
Degré
d’immunosuppression

15. HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE
35% Portage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
 Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg,
Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992
 Réactivation virale B
Décès rapide

16. HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 Hépatite chronique ou de novo
 Début avant M3
 Évolution subfulminante
 Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire
 Fibrose portale extensive
 Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml
 PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994

17. HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Auteur Année n Evolution
Cadranel 1991 20/80 1 cirrhose (M14)
Zein 1995 4/59 1 FHC
Smith 1995 6/? 2 IHC* (M45,M87)
Fagiuoli 1997 12/155 2 IHC* (M50,M56)
Ong 1999 23/485 4 FCH (3 décès)
* insuffisance hépatocellulaire

18. HÉPATITE C DE NOVO :
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003)
Suivi médian de 4 ans
Régression logistique + pondération
Ajustement selon l’âge du receveur et le statut VHC du receveur
Mortalité (Donneur Ac HCV+ vs HCV -)
• à 1 an: 16.9% vs 8.2%
• à 5 years : 41.8% vs 18.5%
• à 10 years : 50.6% vs 24.3% (P<.001).
• ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4%
• ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4%
• ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5%
Gasink LB: JAMA 2006

19. HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Apparition % hépatite
Suivi HBV-DNA chronique Histologie/ Décès
Nb Ag HBs
(ans) >5 log10
Grossi 11 21 mois
9+ / 11 45% sévère
2001 (de novo/ R+) (5-130)
3 décès
3 (sub)fulm
Lunel CV élevée 84% à 1 an 2 cirrhoses
69 8.5 22 mois
2000 3 décès
(95%de novo) (ALT)
(37% des décès)
F3-F4 : 56%
Wedemeyer 74 17% de décès
9 25 mois 100 %
1998 (93% de novo)

20. HÉPATITE B DE NOVO:
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
p < 0.05
HBV DNA élevée (85% des cas)
56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans
2 CHC
 Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
(vs. 0% si traitement antiviral efficace)
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998

21. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)
 US SRTR 1993-2007 (103 centres)
 Ac VHC D- / R+ , monogreffe
 suivi moyen 5,6 ans
n Survie 1 5 ans* 10 ans * 15 ans*
an (%)*
R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2
R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3
 surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9
et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)
Survie à long terme inférieure si receveur HCV+
Lee I , JHLT 2011
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)

22. 4.TRAITEMENT DES HÉPATITES
VIRALES B ET C ET
TRANSPLANTATION CARDIAQUE

23. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 Si fibrose évolué (> F2) car traitement IMPOSSIBLE en post greffe et évolution
péjorative ultérieure (QS)
 Risque en phase d’insuffisance cardiaque terminale:
 Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme)
 Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque
 Antiprotéases : Anémie majorée
 A discuter si:
 Traitement court (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR sous antiprotéase, CV faible,
IL28B favorable), fibrose F3-F4
 absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non
appareillée
 hors décompensation cardiaque aigue
 sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
 Cas cliniques :
 Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU, ascite, génotype 2 et F2, réponse virologique puis ILA fatale
per TTT
 Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex-IVDU, ascite ,génotype 2, F4, SVR
sousPEG-Riba efficace x 9 mois, pas de décompensation perTTT, en attente de double greffe cœur-foie

24. CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
DONNÉES PRÉLIMINAIRES
Absence de
cirrhose
• > 50% de mortalité à 3 mois
75%
(dont HNR 5O%)
• Discuter la contre indication
à la greffe cardiaque
(Pré)
Cirrhose • 22% de mortalité à 3 mois (n=9)
25%
• Discuter la transplantation cœur-foie
Lebray P, AASLD 2008, p.568

25. EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE
 cardiaque
DU RECEVEUR HBV OU HCV+
 Cas clinique 3 :
 Patient transplanté cardiaque (1987)
 HCV+ de novo non traité
 A1F1 (1999)
 Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)
Pré greffe Post greffe M+6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa
Fibrotest F1 A1F1
PBH Congestion A1F1
 L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)
 la PBH reste un « gold standard imparfait »
Lebray P, Hepatology 2009

26. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 INTERFERON contre indiqué
Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
 Ribavirine et monothérapie: pas d’étude
 Antiprotéases : pas d’étude
 Acide ursodesoxycholique: réponse biochimique
 AVENIR
……multithérapies avec antiprotéase + antipolymérase +
ribavirine ?
……Interféron Pegylé + Riba à distance de la greffe ???

27. INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?
 Étude pilote, ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):
 n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)
 8,5 ans post TC [7-16]
 6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an
 Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)
 Rejet :
 1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)
 Pas d’augmentation du taux de rejet vs. contrôles
 Réponse :
 Répondeurs biologiques : 7/7
 ALT normales persistantes à 1 an : 6/7
 Répondeurs virologiques : 6/7
 PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !! Fagiuoli, Transplantation 2003
Immunostimulation par IFN limité par une tolérance tardive ?

28.  n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log
 PEG2b-Riba classique
 Echo, BNP, biopsies endomyocardiques
 SVR : 2/3
 1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère
 ACR : 0%
 délai de surveillance, délai post TC, F…..?
Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011

29. TRAITEMENT DU RECEVEUR HBV+ :
RÉACTIVATION FREQUENTE
 9 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe
 ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml
 Réactivation post greffe: 7/9
 Contrôle par Lamivudine : 7/7
 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7
 Contrôle par Adéfovir : 3/3
• Patient Ag HBs+: Poursuite d’un traitement efficace si indication
• HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale
(PCR + transa / 3 mois)
• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3
mois)
Zampino R, Transplantation 2005

30. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)
 Hépatite aiguë sévère ou chronique active
 Efficace et bien tolérée
 Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion
AgAc anti-HBe et amélioration histologique.
 Résistance fréquente à moyen terme
 63% après 14 mois
 Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
 Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )
 Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)

 Tous à adapter à la Cl. Créat+++
Dulai, Transplantation 1999,
Grossi, Transplant Proc 2001,
 Interferon contre indiqué !! (rejet+++) Ko, J Heart Lung Transpl 2001

31. TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO
POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME
 N = 20, FU 8 ans (1996-2004)
 95% de novo, 90% Ag HBe+
 F4 = 60% , HBV inactif (non traité) = 5%
 Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances
Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances
 Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV
 Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)
 Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3
 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie
Traitement prophylactique non démontré
Indications classiques (HBV répliquante et active)
Monothérapie efficace
Si CV élevée, risque de résistance des analogues de 1ère génération  ETV
et/ou TNF d’emblée ?
Potthoff A, J Viral Hep 2006

32. 4. GREFFE CARDIAQUE À
DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS-
OU ANTI-VHC+

33.  Objectifs
 augmenter le pool de greffons
 Limiter la mortalité sur liste
 Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe
 pool de donneurs en Ile de France:
 Ac HBc + : 13%
 Ac VHC+ : 1 à 5%

34. DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS
2006
 Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+
 Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :
 Et Consentement / inscription ABM du patient
 Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non
 Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif

35. DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002
• Analyse rétrospective du sérum des receveurs
• Greffon AgHBs- / Ac HBc+
• Pas de prophylaxie
De Feo, Transplantation Proceedings 2005

36. SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)
(TOUT ORGANES)
 Donneurs effectifs :
 274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69
proposés)
 Receveurs :
 5% de greffes supplémentaires !
 572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP
(13), Visage (1)
 acune transmission du VHB chez le receveur vacciné
 4 receveurs hépatiques et non vaccinés contaminés
 8% séroconversion anti-HBc … à suivre
 12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)
 40% de Donneur PCR +
 +/- changement de génotype chez le receveur
 Sous-utilisation en TC :
7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés
<2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires

37. Donneur HBc+

38. IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHB
EN PRÉ GREFFE
 Carence de protection
 6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection
26% guéris Grossi, 2001
 Déficit de réponse humorale
 40% de séroconversion post vaccinale
 20% si NYHA 4
 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
 Risque mineur si vacciné ?
 23 Receveurs Ac HBs +
 Pas de prophylaxie antivirale
 Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004
 Dépister et vacciner précocement si indication TC

39. Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)

40. HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION
CARDIAQUE: CONCLUSIONS
AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++
 Receveurs HBV ou HCV+
  évaluation histologique+++
  Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère
  traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous
contrôle
  discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4
 Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale
  traitement du VHB
  attendre pour le VHC+ si possible
  dépistage de la cirrhose et du CHC
  penser à l’hépatite E
 Greffes dérogatoires depuis 2006
  vaccination anti-VHB systématique en prégreffe
  IgHBs > 100 UI/l voire analogue à vie car réactivation virale potentielle