SlideShare une entreprise Scribd logo
Carcinogenèse hépatique dCarcinogenèse hépatique d’origine virale:’origine virale:
Aspect moléculairesAspect moléculaires
Pr. Olivier Rosmorduc
Service d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-Gastroentérologie
UMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-Antoine
Paris
Pr. Olivier Rosmorduc
Service d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-Gastroentérologie
UMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-Antoine
Paris
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogènes
chimiqueschimiques
PrédispositionPrédisposition
génétiquegénétique
FacteursFacteurs
hormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1
nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatose
tyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènes
androgènesandrogènes
FacteursFacteurs
métaboliquesmétaboliques
obésitéobésité
diabètediabète
Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB
Réplication du VHBRéplication du VHB
Evolution des infections chroniques VHBEvolution des infections chroniques VHB
Génotypes du VHBGénotypes du VHB
Influence du génotype sur lInfluence du génotype sur l’évolution’évolution
de l’hépatite Bde l’hépatite B
Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
Mutations du promoteur de capside (région HBx)Mutations du promoteur de capside (région HBx)
Mutation du promoteur de capside,Mutation du promoteur de capside,
réplication virale et risque de CHCréplication virale et risque de CHC
Mutation RR de CHC
C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64)
T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40)
A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29)
Liu, J Natl Cancer Inst 2009Liu, J Natl Cancer Inst 2009
Incidence du CHC en fonction de la présence
de la mutation du promoteur de la capside
Kumada, J Hepatol 2013Kumada, J Hepatol 2013
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)
sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire
Huang, Gastroenterology 2011Huang, Gastroenterology 2011
A1762T/G1764A
Combo
TA
WT
Incidence du CHC en fonction de lIncidence du CHC en fonction de l’évolution’évolution
de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases
Chen, Gastroenterology 2011Chen, Gastroenterology 2011
ElevéesElevées
FluctuantesFluctuantes
Normales HtNormales Ht
Normales BasNormales Bas
Diminution
à 106
- 107
Diminution
à 106
- 107
Persistance
à > 107
Persistance
à > 107
Diminution
à 105
- 106
Diminution
à 105
- 106
Diminution
< 104
ou
Persistance
à 104
– 105
Diminution
< 104
ou
Persistance
à 104
– 105
Incidence du CHC Incidence du CHC
Incidence du CHC en fonction du traitement
et de la présence d’une cirrhose
Kumada, Hepatology 2013Kumada, Hepatology 2013
Foie cirrhotiqueFoie cirrhotique
Foie non cirrhotiqueFoie non cirrhotique
Scores prédictifs du CHCScores prédictifs du CHC
Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
Score : Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT
8 variables ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype
Population Méthode
AASLD
2010
• Cirrhose
• Pas de cirrhose
– Homme asiatique > 40 ans
– Femme asiatique > 50 ans
– Histoire familiale
– Sujet africain
Echographie
tous les 6 mois
EASL-EORTC
2011
• Cirrhose
– Child A et B
– Child C si attente de TH
• Pas de cirrhose
– Hépatite chronique
– Histoire familiale
Echographie
tous les 6 mois
Dépistage du CHC lié au VHBDépistage du CHC lié au VHB
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAH
CirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)
OncogènesOncogènes
Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogène
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétée
XX
CANCERCANCER
DU FOIEDU FOIE
CANCERCANCER
DU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A
DD’après Wang, Nature, 1990’après Wang, Nature, 1990
Multiples intégrations de lMultiples intégrations de l’ADN du VHB’ADN du VHB
dans le génome tumoraldans le génome tumoral
Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005
hHERT
IRF2
MUC16
PDGFRB
MGMT
MLL2
SERCA1
…
Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analyse
du transcriptomedu transcriptome
Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAH
CirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)
OncogènesOncogènes
Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogène
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétée
XX
CANCERCANCER
DU FOIEDU FOIE
CANCERCANCER
DU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBxCarcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
Rosmorduc o  virus et chc 2015- vr2015
Rosmorduc o  virus et chc 2015- vr2015
Effet mutagène de lEffet mutagène de l’aflatoxine B1’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse
d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S
ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des
cirrhoses B :
– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991
Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996
Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996
Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
VHB, VHC,VHB, VHC,
alcoolalcool
VHB, VHC,VHB, VHC,
alcoolalcool
Inflammation,Inflammation,
nécrosenécrose
RégénérationRégénération
proliférationprolifération
cellulairecellulaire
Mutagénèse deMutagénèse de
ll’ADN’ADN
cellulairecellulaire
Cancer duCancer du
foiefoie
Cancer duCancer du
foiefoie
CarcinogènesCarcinogènes
chimiqueschimiques
(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)
FacteursFacteurs
génétiquesgénétiques
-- p53p53
- Rb- Rb
VHBVHBVHBVHB
-- X / p53X / p53
- cis activation- cis activation
- trans activation- trans activation
- réarrangements- réarrangements
chromosomiqueschromosomiques
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogènes
chimiqueschimiques
PrédispositionPrédisposition
génétiquegénétique
FacteursFacteurs
hormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1
nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatose
tyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènes
androgènesandrogènes
FacteursFacteurs
métaboliquesmétaboliques
obésitéobésité
diabètediabète
Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)
France 20 - 58 0,3 - 0,5
Italie 58 - 76 0,8 - 1
Espagne 6 - 75 0,8 - 1
Portugal 42 0,5 - 1
Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1
Japon 70 - 80 1,5
Asie du SE 6 - 55 ND
Mozambique 10 1
Afrique du Sud 30 1
Diminution du risque de CHC après SVRDiminution du risque de CHC après SVR
30
Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93
21.8%
5.1%
10.0%
2.8%
Incidence annuelle
•SVR- 2.63%
•SVR+ 0.55%
Plateau ?
Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
Score prédictif = 5 (if age 60 years) + 4 (if≥ platelet <150.109
/L)
+ 4 (if AFP 20 ng/mL) + 6 (≥ fibrosis F3–F4)
P<0.001
66.7%
22.1%
0.3%
8 ansScore 16≥
Score 11-15
Score 10≤
Score évaluant le risque du CHC après SVR
Rôle direct du VHCRôle direct du VHC
dans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique
CapsideCapside
TransactivationTransactivation
(fos, myc, INF(fos, myc, INFβ)β)
Trans-Trans-
suppressionsuppression
(p53)(p53)
TransformationTransformation
ApoptoseApoptose
ROSROS
NS3NS3
TransformationTransformation
Phosphorylation histonesPhosphorylation histones
Transduction du signalTransduction du signal
NS5ANS5A
Domaine transactivateurDomaine transactivateur
PKRPKR
Apoptose; ROSApoptose; ROS
TransformationTransformation
CHCCHCCHCCHC
E1-E2E1-E2 Stress du reticulumStress du reticulum
endoplasmiqueendoplasmique
NS4BNS4B
Réseau membranaireRéseau membranaire
(Rafts)(Rafts)
CORECORECORECORE
Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3)
Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3)
Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique in vivpOncogénique in vivp
StéatoseStéatose
AdénomeAdénome
HépatocarcinomeHépatocarcinome
Oncogénique in vivpOncogénique in vivp
StéatoseStéatose
AdénomeAdénome
HépatocarcinomeHépatocarcinome
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines
- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines
- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
TransactivationTransactivation
Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ
VHBVHB
TransactivationTransactivation
Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ
VHBVHB
Apoptose:Apoptose:
Fas-dépendanteFas-dépendante
Stress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
Apoptose:Apoptose:
Fas-dépendanteFas-dépendante
Stress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
p53p53
P21/WAFP21/WAF
Smad3/TGSmad3/TG
FFββ
MismatchMismatch
repairrepair
genesgenes
p53p53
P21/WAFP21/WAF
Smad3/TGSmad3/TG
FFββ
MismatchMismatch
repairrepair
genesgenes
Fonction p53Fonction p53
-DNA bindingDNA binding
-Activité transcriptionActivité transcription
Fonction p53Fonction p53
-DNA bindingDNA binding
-Activité transcriptionActivité transcription
Activation voies transductionActivation voies transduction
[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Activation voies transductionActivation voies transduction
[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000
Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000
Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
+
+
-
-
Activation dActivation d’éléments de réponse enhancer’éléments de réponse enhancer
par les protéines du VHCpar les protéines du VHC
Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
NS5ANS5ANS5ANS5A
Domaine C terminal
transactivateur
Domaine C terminal
transactivateur
Apoptose induite par TNF αApoptose induite par TNF α
PKRPKR
eIF2 αeIF2 α
Blocage traductionBlocage traduction
Résistance interféron
Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)
Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997
Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999
Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000
-
-
P
-
-
Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHC
sur la survie cellulairesur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (réplicon)
Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)
Activation de NF-kB
COX-2 / PGE2
PI-3 kinase / phosphorylation de Akt
Survie cellulaire
PG récepteur couplé à une Protéine G
Réplication VHC celecoxib
Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
Core etCore et
NS5ANS5A
Core etCore et
NS5ANS5A
CHCCHCCHCCHC
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
InflammationInflammationInflammationInflammation
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
TransductionTransduction
du signaldu signal
TransductionTransduction
du signaldu signal
VHCVHCVHCVHC
Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
Rosmorduc o  virus et chc 2015- vr2015
Rosmorduc o  virus et chc 2015- vr2015
Modèles animaux VHCModèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside
– Stéatose
– Adénome
– Carcinome hépatocellulaire
• Souris transgéniques capside et E1-E2
– Aucune lésion histologique
– Hepatite
• Souris transgéniques NS5A
– Aucune lésion histologique
Moriya, Nat. Med., 1998Moriya, Nat. Med., 1998
Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001
Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997
Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
Induction de
cytokines
TNFα et IL-1β
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatif
ROS sans
inflammation
Synergie core et alcool
Interaction
core
RXR et PPARα
Résistance à l’insuline
Stéatose par inhibition de MTTP
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
CoreCore
AgressionAgression
tissulairetissulaire
AgressionAgression
tissulairetissulaire
InflammationInflammation
nécrosenécrose
RégénérationRégénération
proliférationprolifération
cellulairecellulaire
MutagénèseMutagénèse dede
ll’ADN cellulaire’ADN cellulaire
CancerCancerCancerCancer
(p53, Rb,(p53, Rb, ββ-caténine)-caténine)
VHBVHBVHBVHB
(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)
(COX2, NF(COX2, NFκκB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)
(EGF, TGF(EGF, TGFαα, IL 6, TNF, IL 6, TNFαα ))
CarcinogènesCarcinogènes
chimiqueschimiques
CarcinogènesCarcinogènes
chimiqueschimiques
VHCVHCVHCVHC
FerFerFerFer
X
X
X
X

Contenu connexe

Tendances

Hépatite delta 2021
Hépatite delta 2021Hépatite delta 2021
Hépatite delta 2021
Claude EUGENE
 
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine KatlamaCasablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
Vih.org
 
Roulo tbis vhd-du16
Roulo tbis vhd-du16Roulo tbis vhd-du16
Roulo tbis vhd-du16
odeckmyn
 
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
Claude EUGENE
 
Roulot vhd du16
Roulot vhd du16Roulot vhd du16
Roulot vhd du16
odeckmyn
 
Thabut2 vhc vhb du16
Thabut2 vhc  vhb du16Thabut2 vhc  vhb du16
Thabut2 vhc vhb du16
odeckmyn
 
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoirTRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
Claude EUGENE
 
Charlotte pbh du16
Charlotte pbh du16Charlotte pbh du16
Charlotte pbh du16
odeckmyn
 
Rudler hépatites ir du16
Rudler hépatites ir du16Rudler hépatites ir du16
Rudler hépatites ir du16
odeckmyn
 
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
Claude EUGENE
 
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.pptVHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
odeckmyn
 
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
Claude EUGENE
 
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
Claude EUGENE
 
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
Claude EUGENE
 
HEPATITE E EASL 2018
HEPATITE E  EASL 2018HEPATITE E  EASL 2018
HEPATITE E EASL 2018
Claude EUGENE
 
Recommandationsafefpecvhcmbourliere
RecommandationsafefpecvhcmbourliereRecommandationsafefpecvhcmbourliere
Recommandationsafefpecvhcmbourliere
Centre Hepato-Biliaire / AP-HP Hopital Paul Brousse
 
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
Claude EUGENE
 
Lebray p hépatites virales et tc du 2015
Lebray p  hépatites virales et tc du 2015Lebray p  hépatites virales et tc du 2015
Lebray p hépatites virales et tc du 2015
odeckmyn
 
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
Claude EUGENE
 

Tendances (19)

Hépatite delta 2021
Hépatite delta 2021Hépatite delta 2021
Hépatite delta 2021
 
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine KatlamaCasablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama
 
Roulo tbis vhd-du16
Roulo tbis vhd-du16Roulo tbis vhd-du16
Roulo tbis vhd-du16
 
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
FOIE ALCOOLIQUE : CONDUITE A TENIR (Après les recommandations américaines pub...
 
Roulot vhd du16
Roulot vhd du16Roulot vhd du16
Roulot vhd du16
 
Thabut2 vhc vhb du16
Thabut2 vhc  vhb du16Thabut2 vhc  vhb du16
Thabut2 vhc vhb du16
 
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoirTRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
TRANSPLANTATION HEPATIQUE L'essentiel à savoir
 
Charlotte pbh du16
Charlotte pbh du16Charlotte pbh du16
Charlotte pbh du16
 
Rudler hépatites ir du16
Rudler hépatites ir du16Rudler hépatites ir du16
Rudler hépatites ir du16
 
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
HEPATITE C Après les recommandations américaines publiées en 2020
 
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.pptVHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
VHB et VHC chez l'hémodialysé et greffé rénal.ppt
 
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
TIPS (Transjugular PortoSystemic Shunt) : ce qu'il faut savoir en 2018
 
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
HEPATITE AUTO-IMMUNE Le point en 2020
 
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
Hépatite B: peut-on arrêter les analogues nucléos(t)idiques avant la perte de...
 
HEPATITE E EASL 2018
HEPATITE E  EASL 2018HEPATITE E  EASL 2018
HEPATITE E EASL 2018
 
Recommandationsafefpecvhcmbourliere
RecommandationsafefpecvhcmbourliereRecommandationsafefpecvhcmbourliere
Recommandationsafefpecvhcmbourliere
 
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)
 
Lebray p hépatites virales et tc du 2015
Lebray p  hépatites virales et tc du 2015Lebray p  hépatites virales et tc du 2015
Lebray p hépatites virales et tc du 2015
 
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
CANCER PRIMITIF DU FOIE (CHC). Après les recommandations 2019 du TNCD.
 

En vedette

Questionnaire sur les tension dans un circuit série
Questionnaire sur les tension dans un circuit sérieQuestionnaire sur les tension dans un circuit série
Questionnaire sur les tension dans un circuit série
Ondernemersschool
 
Mathurin ph alcoolvir c du 2015
Mathurin ph   alcoolvir c du 2015Mathurin ph   alcoolvir c du 2015
Mathurin ph alcoolvir c du 2015
odeckmyn
 
Copper jumper clamps
Copper jumper clampsCopper jumper clamps
Copper jumper clamps
conexcoppe
 
Cours de microelectronique1
Cours de microelectronique1Cours de microelectronique1
Cours de microelectronique1
Ir Oka
 
Hydraulic machines
Hydraulic machinesHydraulic machines
Hydraulic machines
prashant mishra
 
Diodes
DiodesDiodes
Notions de semi conducteur
Notions de semi conducteurNotions de semi conducteur
Notions de semi conducteur
Peronnin Eric
 
Transistors
TransistorsTransistors
Transistors
Peronnin Eric
 
Les transistors
Les transistorsLes transistors
Les transistors
zakariaa meach
 
Exercices coprrigés sur les torseurs
Exercices coprrigés sur les torseursExercices coprrigés sur les torseurs
Exercices coprrigés sur les torseurs
m.a bensaaoud
 
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataireLe résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
stratjdc
 
Rfid nfc
Rfid nfcRfid nfc
Rfid nfc
sbenloucif
 

En vedette (13)

Questionnaire sur les tension dans un circuit série
Questionnaire sur les tension dans un circuit sérieQuestionnaire sur les tension dans un circuit série
Questionnaire sur les tension dans un circuit série
 
Mathurin ph alcoolvir c du 2015
Mathurin ph   alcoolvir c du 2015Mathurin ph   alcoolvir c du 2015
Mathurin ph alcoolvir c du 2015
 
Copper jumper clamps
Copper jumper clampsCopper jumper clamps
Copper jumper clamps
 
Cours de microelectronique1
Cours de microelectronique1Cours de microelectronique1
Cours de microelectronique1
 
Hydraulic machines
Hydraulic machinesHydraulic machines
Hydraulic machines
 
Diodes
DiodesDiodes
Diodes
 
Notions de semi conducteur
Notions de semi conducteurNotions de semi conducteur
Notions de semi conducteur
 
Transistors
TransistorsTransistors
Transistors
 
Chapitre 1 rdm
Chapitre 1 rdmChapitre 1 rdm
Chapitre 1 rdm
 
Les transistors
Les transistorsLes transistors
Les transistors
 
Exercices coprrigés sur les torseurs
Exercices coprrigés sur les torseursExercices coprrigés sur les torseurs
Exercices coprrigés sur les torseurs
 
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataireLe résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
Le résistance au changement et les phases de préoccupations du destinataire
 
Rfid nfc
Rfid nfcRfid nfc
Rfid nfc
 

Similaire à Rosmorduc o virus et chc 2015- vr2015

Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 courtRosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
odeckmyn
 
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.pptCarcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
odeckmyn
 
Rosmorduc chc
Rosmorduc   chcRosmorduc   chc
Rosmorduc chc
odeckmyn
 
Hepatite virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcenHepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Hepatite virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Arbaoui Bouzid
 
M. Beaugrand 16 Janvier 2009
M. Beaugrand 16 Janvier 2009M. Beaugrand 16 Janvier 2009
M. Beaugrand 16 Janvier 2009
odeckmyn
 
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
Centre Hepato-Biliaire / AP-HP Hopital Paul Brousse
 
Mathurin ph coinfection du 2015
Mathurin ph  coinfection du 2015Mathurin ph  coinfection du 2015
Mathurin ph coinfection du 2015
odeckmyn
 
Lebray hépatites virales et tc du16
Lebray hépatites virales et tc du16Lebray hépatites virales et tc du16
Lebray hépatites virales et tc du16
odeckmyn
 
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au marocLa mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
Nawal Kanouni
 
Rosmorduc o virus et chc 2014
Rosmorduc o  virus et chc 2014Rosmorduc o  virus et chc 2014
Rosmorduc o virus et chc 2014
odeckmyn
 
Lerat du hépatites virales 2015
Lerat  du hépatites virales 2015Lerat  du hépatites virales 2015
Lerat du hépatites virales 2015
odeckmyn
 
Oncogenetique oi 13 09 11
Oncogenetique oi 13 09 11Oncogenetique oi 13 09 11
Oncogenetique oi 13 09 11
raymondteyrouz
 
Lésions pancréatiques hri
 Lésions pancréatiques hri Lésions pancréatiques hri
Lésions pancréatiques hri
vdimartino
 
Diagnosis, Management of hepatitis C
Diagnosis, Management of hepatitis  CDiagnosis, Management of hepatitis  C
Diagnosis, Management of hepatitis C
merdaci dhia elhak
 
Cancer Prostate
Cancer Prostate Cancer Prostate
Cancer Prostate
urologiebj
 
Lerat h parthogénèse 2014
Lerat h  parthogénèse 2014Lerat h  parthogénèse 2014
Lerat h parthogénèse 2014
odeckmyn
 
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
Centre Hepato-Biliaire / AP-HP Hopital Paul Brousse
 
En transplantation A Coilly.pdf
En transplantation A Coilly.pdfEn transplantation A Coilly.pdf
Mathurin Alcoolvir C2009
Mathurin Alcoolvir C2009Mathurin Alcoolvir C2009
Mathurin Alcoolvir C2009
odeckmyn
 
Zoulim vhb du16
Zoulim vhb du16Zoulim vhb du16
Zoulim vhb du16
odeckmyn
 

Similaire à Rosmorduc o virus et chc 2015- vr2015 (20)

Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 courtRosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
Rosmorduc cours diu pitie chc 2012 court
 
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.pptCarcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
Carcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
 
Rosmorduc chc
Rosmorduc   chcRosmorduc   chc
Rosmorduc chc
 
Hepatite virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcenHepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Hepatite virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
 
M. Beaugrand 16 Janvier 2009
M. Beaugrand 16 Janvier 2009M. Beaugrand 16 Janvier 2009
M. Beaugrand 16 Janvier 2009
 
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
Mise au point - Tumeurs bénignes du foie : quels malades faut-il opérer ? - O...
 
Mathurin ph coinfection du 2015
Mathurin ph  coinfection du 2015Mathurin ph  coinfection du 2015
Mathurin ph coinfection du 2015
 
Lebray hépatites virales et tc du16
Lebray hépatites virales et tc du16Lebray hépatites virales et tc du16
Lebray hépatites virales et tc du16
 
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au marocLa mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
La mutation myh explique t elle certaines formes de ccr au maroc
 
Rosmorduc o virus et chc 2014
Rosmorduc o  virus et chc 2014Rosmorduc o  virus et chc 2014
Rosmorduc o virus et chc 2014
 
Lerat du hépatites virales 2015
Lerat  du hépatites virales 2015Lerat  du hépatites virales 2015
Lerat du hépatites virales 2015
 
Oncogenetique oi 13 09 11
Oncogenetique oi 13 09 11Oncogenetique oi 13 09 11
Oncogenetique oi 13 09 11
 
Lésions pancréatiques hri
 Lésions pancréatiques hri Lésions pancréatiques hri
Lésions pancréatiques hri
 
Diagnosis, Management of hepatitis C
Diagnosis, Management of hepatitis  CDiagnosis, Management of hepatitis  C
Diagnosis, Management of hepatitis C
 
Cancer Prostate
Cancer Prostate Cancer Prostate
Cancer Prostate
 
Lerat h parthogénèse 2014
Lerat h  parthogénèse 2014Lerat h  parthogénèse 2014
Lerat h parthogénèse 2014
 
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
Les maladies pédiatriques que les hépatologues doivent connaître - Emmanuel G...
 
En transplantation A Coilly.pdf
En transplantation A Coilly.pdfEn transplantation A Coilly.pdf
En transplantation A Coilly.pdf
 
Mathurin Alcoolvir C2009
Mathurin Alcoolvir C2009Mathurin Alcoolvir C2009
Mathurin Alcoolvir C2009
 
Zoulim vhb du16
Zoulim vhb du16Zoulim vhb du16
Zoulim vhb du16
 

Plus de odeckmyn

VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfantVHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
odeckmyn
 
Sujets examen DU - 2015
Sujets examen DU - 2015Sujets examen DU - 2015
Sujets examen DU - 2015
odeckmyn
 
Examen DU - 2014
Examen DU - 2014 Examen DU - 2014
Examen DU - 2014
odeckmyn
 
Thabut beneferadic16
Thabut beneferadic16Thabut beneferadic16
Thabut beneferadic16
odeckmyn
 
Thabut vhc2016duhv
Thabut vhc2016duhvThabut vhc2016duhv
Thabut vhc2016duhv
odeckmyn
 
Du 2016 programme v2 a4
Du 2016 programme v2 a4Du 2016 programme v2 a4
Du 2016 programme v2 a4
odeckmyn
 
Histoire hcv du 2016
Histoire hcv du 2016Histoire hcv du 2016
Histoire hcv du 2016
odeckmyn
 
Du 2016 tp biomarkers
Du 2016 tp biomarkersDu 2016 tp biomarkers
Du 2016 tp biomarkers
odeckmyn
 
Zoulim fz traitement vhb du16
Zoulim fz traitement vhb du16 Zoulim fz traitement vhb du16
Zoulim fz traitement vhb du16
odeckmyn
 
Thabut1 vhc tt du16
Thabut1 vhc tt du16Thabut1 vhc tt du16
Thabut1 vhc tt du16
odeckmyn
 
Zoulim2 traitement hépatite b 2016 d uv2
Zoulim2  traitement hépatite b 2016 d uv2Zoulim2  traitement hépatite b 2016 d uv2
Zoulim2 traitement hépatite b 2016 d uv2
odeckmyn
 
Zarski hépatites virales du16 jpz
Zarski hépatites virales du16 jpzZarski hépatites virales du16 jpz
Zarski hépatites virales du16 jpz
odeckmyn
 
Sos hepatites du16
Sos hepatites du16Sos hepatites du16
Sos hepatites du16
odeckmyn
 
Thibault vha vhe- du16
Thibault vha vhe- du16Thibault vha vhe- du16
Thibault vha vhe- du16
odeckmyn
 
Samuel2 hcv lt du16
Samuel2 hcv  lt du16Samuel2 hcv  lt du16
Samuel2 hcv lt du16
odeckmyn
 
Samuel1 hbv lt du16
Samuel1 hbv lt du16Samuel1 hbv lt du16
Samuel1 hbv lt du16
odeckmyn
 
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
odeckmyn
 
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
odeckmyn
 
Peron vhavhe du16
Peron vhavhe du16Peron vhavhe du16
Peron vhavhe du16
odeckmyn
 
Moussalli alco c du16
Moussalli alco c du16Moussalli alco c du16
Moussalli alco c du16
odeckmyn
 

Plus de odeckmyn (20)

VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfantVHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant
 
Sujets examen DU - 2015
Sujets examen DU - 2015Sujets examen DU - 2015
Sujets examen DU - 2015
 
Examen DU - 2014
Examen DU - 2014 Examen DU - 2014
Examen DU - 2014
 
Thabut beneferadic16
Thabut beneferadic16Thabut beneferadic16
Thabut beneferadic16
 
Thabut vhc2016duhv
Thabut vhc2016duhvThabut vhc2016duhv
Thabut vhc2016duhv
 
Du 2016 programme v2 a4
Du 2016 programme v2 a4Du 2016 programme v2 a4
Du 2016 programme v2 a4
 
Histoire hcv du 2016
Histoire hcv du 2016Histoire hcv du 2016
Histoire hcv du 2016
 
Du 2016 tp biomarkers
Du 2016 tp biomarkersDu 2016 tp biomarkers
Du 2016 tp biomarkers
 
Zoulim fz traitement vhb du16
Zoulim fz traitement vhb du16 Zoulim fz traitement vhb du16
Zoulim fz traitement vhb du16
 
Thabut1 vhc tt du16
Thabut1 vhc tt du16Thabut1 vhc tt du16
Thabut1 vhc tt du16
 
Zoulim2 traitement hépatite b 2016 d uv2
Zoulim2  traitement hépatite b 2016 d uv2Zoulim2  traitement hépatite b 2016 d uv2
Zoulim2 traitement hépatite b 2016 d uv2
 
Zarski hépatites virales du16 jpz
Zarski hépatites virales du16 jpzZarski hépatites virales du16 jpz
Zarski hépatites virales du16 jpz
 
Sos hepatites du16
Sos hepatites du16Sos hepatites du16
Sos hepatites du16
 
Thibault vha vhe- du16
Thibault vha vhe- du16Thibault vha vhe- du16
Thibault vha vhe- du16
 
Samuel2 hcv lt du16
Samuel2 hcv  lt du16Samuel2 hcv  lt du16
Samuel2 hcv lt du16
 
Samuel1 hbv lt du16
Samuel1 hbv lt du16Samuel1 hbv lt du16
Samuel1 hbv lt du16
 
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
Pawlotzky hcv resistances.pptx du16
 
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
Ratziu serfaty- vhc obésité diabète du 16 2016
 
Peron vhavhe du16
Peron vhavhe du16Peron vhavhe du16
Peron vhavhe du16
 
Moussalli alco c du16
Moussalli alco c du16Moussalli alco c du16
Moussalli alco c du16
 

Rosmorduc o virus et chc 2015- vr2015

  • 1. Carcinogenèse hépatique dCarcinogenèse hépatique d’origine virale:’origine virale: Aspect moléculairesAspect moléculaires Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris
  • 2. AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC Hépatite chroniqueHépatite chronique CirrhoseCirrhose Cancer du foieCancer du foie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques PrédispositionPrédisposition génétiquegénétique FacteursFacteurs hormonauxhormonaux aflatoxine B1aflatoxine B1 nitrosaminenitrosamine hémochromatosehémochromatose tyrosinémietyrosinémie œstrogènesœstrogènes androgènesandrogènes FacteursFacteurs métaboliquesmétaboliques obésitéobésité diabètediabète
  • 3. Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB
  • 5. Evolution des infections chroniques VHBEvolution des infections chroniques VHB
  • 7. Influence du génotype sur lInfluence du génotype sur l’évolution’évolution de l’hépatite Bde l’hépatite B Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
  • 8. Mutations du promoteur de capside (région HBx)Mutations du promoteur de capside (région HBx)
  • 9. Mutation du promoteur de capside,Mutation du promoteur de capside, réplication virale et risque de CHCréplication virale et risque de CHC Mutation RR de CHC C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64) T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40) A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29) Liu, J Natl Cancer Inst 2009Liu, J Natl Cancer Inst 2009
  • 10. Incidence du CHC en fonction de la présence de la mutation du promoteur de la capside Kumada, J Hepatol 2013Kumada, J Hepatol 2013
  • 11. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire Huang, Gastroenterology 2011Huang, Gastroenterology 2011 A1762T/G1764A Combo TA WT
  • 12. Incidence du CHC en fonction de lIncidence du CHC en fonction de l’évolution’évolution de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases Chen, Gastroenterology 2011Chen, Gastroenterology 2011 ElevéesElevées FluctuantesFluctuantes Normales HtNormales Ht Normales BasNormales Bas Diminution à 106 - 107 Diminution à 106 - 107 Persistance à > 107 Persistance à > 107 Diminution à 105 - 106 Diminution à 105 - 106 Diminution < 104 ou Persistance à 104 – 105 Diminution < 104 ou Persistance à 104 – 105 Incidence du CHC Incidence du CHC
  • 13. Incidence du CHC en fonction du traitement et de la présence d’une cirrhose Kumada, Hepatology 2013Kumada, Hepatology 2013 Foie cirrhotiqueFoie cirrhotique Foie non cirrhotiqueFoie non cirrhotique
  • 14. Scores prédictifs du CHCScores prédictifs du CHC Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54 Score : Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT 8 variables ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype
  • 15. Population Méthode AASLD 2010 • Cirrhose • Pas de cirrhose – Homme asiatique > 40 ans – Femme asiatique > 50 ans – Histoire familiale – Sujet africain Echographie tous les 6 mois EASL-EORTC 2011 • Cirrhose – Child A et B – Child C si attente de TH • Pas de cirrhose – Hépatite chronique – Histoire familiale Echographie tous les 6 mois Dépistage du CHC lié au VHBDépistage du CHC lié au VHB
  • 16. Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB VHBVHBVHBVHB CAHCAH CirrhoseCirrhose Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II) OncogènesOncogènes Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques Effets directsEffets directs 1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques VHBVHB OncogèneOncogène ADN cellulaireADN cellulaire ADN cellulaireADN cellulaire ADN VHBADN VHB Protéine XProtéine X PreSPreS22/S délétée/S délétée XX CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
  • 17. ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A DD’après Wang, Nature, 1990’après Wang, Nature, 1990
  • 18. Multiples intégrations de lMultiples intégrations de l’ADN du VHB’ADN du VHB dans le génome tumoraldans le génome tumoral Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005 hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 …
  • 19. Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analyse du transcriptomedu transcriptome Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007
  • 20. Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB VHBVHBVHBVHB CAHCAH CirrhoseCirrhose Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II) OncogènesOncogènes Réarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques Effets directsEffets directs 1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle 2) Transactivation2) Transactivation 3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques VHBVHB OncogèneOncogène ADN cellulaireADN cellulaire ADN cellulaireADN cellulaire ADN VHBADN VHB Protéine XProtéine X PreSPreS22/S délétée/S délétée XX CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE CANCERCANCER DU FOIEDU FOIE (11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
  • 21. Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBxCarcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
  • 24. Effet mutagène de lEffet mutagène de l’aflatoxine B1’aflatoxine B1
  • 25. VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques • Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. • Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
  • 26. VHB, VHC,VHB, VHC, alcoolalcool VHB, VHC,VHB, VHC, alcoolalcool Inflammation,Inflammation, nécrosenécrose RégénérationRégénération proliférationprolifération cellulairecellulaire Mutagénèse deMutagénèse de ll’ADN’ADN cellulairecellulaire Cancer duCancer du foiefoie Cancer duCancer du foiefoie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques (Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1) FacteursFacteurs génétiquesgénétiques -- p53p53 - Rb- Rb VHBVHBVHBVHB -- X / p53X / p53 - cis activation- cis activation - trans activation- trans activation - réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques
  • 27. AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC Hépatite chroniqueHépatite chronique CirrhoseCirrhose Cancer du foieCancer du foie CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques PrédispositionPrédisposition génétiquegénétique FacteursFacteurs hormonauxhormonaux aflatoxine B1aflatoxine B1 nitrosaminenitrosamine hémochromatosehémochromatose tyrosinémietyrosinémie œstrogènesœstrogènes androgènesandrogènes FacteursFacteurs métaboliquesmétaboliques obésitéobésité diabètediabète
  • 28. Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
  • 29. Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France 20 - 58 0,3 - 0,5 Italie 58 - 76 0,8 - 1 Espagne 6 - 75 0,8 - 1 Portugal 42 0,5 - 1 Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1 Japon 70 - 80 1,5 Asie du SE 6 - 55 ND Mozambique 10 1 Afrique du Sud 30 1
  • 30. Diminution du risque de CHC après SVRDiminution du risque de CHC après SVR 30 Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93 21.8% 5.1% 10.0% 2.8% Incidence annuelle •SVR- 2.63% •SVR+ 0.55% Plateau ?
  • 31. Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012 Score prédictif = 5 (if age 60 years) + 4 (if≥ platelet <150.109 /L) + 4 (if AFP 20 ng/mL) + 6 (≥ fibrosis F3–F4) P<0.001 66.7% 22.1% 0.3% 8 ansScore 16≥ Score 11-15 Score 10≤ Score évaluant le risque du CHC après SVR
  • 32. Rôle direct du VHCRôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique CapsideCapside TransactivationTransactivation (fos, myc, INF(fos, myc, INFβ)β) Trans-Trans- suppressionsuppression (p53)(p53) TransformationTransformation ApoptoseApoptose ROSROS NS3NS3 TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histones Transduction du signalTransduction du signal NS5ANS5A Domaine transactivateurDomaine transactivateur PKRPKR Apoptose; ROSApoptose; ROS TransformationTransformation CHCCHCCHCCHC E1-E2E1-E2 Stress du reticulumStress du reticulum endoplasmiqueendoplasmique NS4BNS4B Réseau membranaireRéseau membranaire (Rafts)(Rafts)
  • 33. CORECORECORECORE Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec RasCoopération avec Ras Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec RasCoopération avec Ras Oncogénique in vivpOncogénique in vivp StéatoseStéatose AdénomeAdénome HépatocarcinomeHépatocarcinome Oncogénique in vivpOncogénique in vivp StéatoseStéatose AdénomeAdénome HépatocarcinomeHépatocarcinome Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines - Récepteur TNFRécepteur TNF - Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines - Récepteur TNFRécepteur TNF - Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B TransactivationTransactivation Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ VHBVHB TransactivationTransactivation Fas/Myc/INFFas/Myc/INFββ VHBVHB Apoptose:Apoptose: Fas-dépendanteFas-dépendante Stress oxidatifStress oxidatif Mitochondrial et REMitochondrial et RE Apoptose:Apoptose: Fas-dépendanteFas-dépendante Stress oxidatifStress oxidatif Mitochondrial et REMitochondrial et RE p53p53 P21/WAFP21/WAF Smad3/TGSmad3/TG FFββ MismatchMismatch repairrepair genesgenes p53p53 P21/WAFP21/WAF Smad3/TGSmad3/TG FFββ MismatchMismatch repairrepair genesgenes Fonction p53Fonction p53 -DNA bindingDNA binding -Activité transcriptionActivité transcription Fonction p53Fonction p53 -DNA bindingDNA binding -Activité transcriptionActivité transcription Activation voies transductionActivation voies transduction [NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE] Activation voies transductionActivation voies transduction [NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE] Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005 + + - -
  • 34. Activation dActivation d’éléments de réponse enhancer’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCpar les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
  • 35. NS5ANS5ANS5ANS5A Domaine C terminal transactivateur Domaine C terminal transactivateur Apoptose induite par TNF αApoptose induite par TNF α PKRPKR eIF2 αeIF2 α Blocage traductionBlocage traduction Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000 - - P - -
  • 36. Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHC sur la survie cellulairesur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB COX-2 / PGE2 PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire PG récepteur couplé à une Protéine G Réplication VHC celecoxib Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
  • 37. Core etCore et NS5ANS5A Core etCore et NS5ANS5A CHCCHCCHCCHC Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif InflammationInflammationInflammationInflammation Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif TransductionTransduction du signaldu signal TransductionTransduction du signaldu signal VHCVHCVHCVHC Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
  • 40. Modèles animaux VHCModèles animaux VHC • Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire • Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite • Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
  • 41. Induction de cytokines TNFα et IL-1β Activation des MAPK et AP1 Stress oxydatif ROS sans inflammation Synergie core et alcool Interaction core RXR et PPARα Résistance à l’insuline Stéatose par inhibition de MTTP Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ CoreCore
  • 42. AgressionAgression tissulairetissulaire AgressionAgression tissulairetissulaire InflammationInflammation nécrosenécrose RégénérationRégénération proliférationprolifération cellulairecellulaire MutagénèseMutagénèse dede ll’ADN cellulaire’ADN cellulaire CancerCancerCancerCancer (p53, Rb,(p53, Rb, ββ-caténine)-caténine) VHBVHBVHBVHB (Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer) (COX2, NF(COX2, NFκκB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres) (EGF, TGF(EGF, TGFαα, IL 6, TNF, IL 6, TNFαα )) CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques CarcinogènesCarcinogènes chimiqueschimiques VHCVHCVHCVHC FerFerFerFer X X X X