Déficit en alpha-1 antitrypsine (A1AT). Atteintes hépatique (ictère néo-natal, cirrhose, transplantation du foie) et pulmonaire (emphysème). Diagnostic (dosage de l'A1AT). Traitement (arrêt du tabac, réhabilitation pulmonaire, injections IV d'A1AT, transplantation hépatique).

1. DÉFICIT EN
ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE
(A1AT)
Une affection génétique mal diagnostiquée
Le foie chez l'enfant
Le poumon chez l'adulte
1Claude EUGÈNE

2. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Définition / Introduction
Maladie héréditaire rare
caractérisée par des taux circulants bas
de la protéine A1AT
(sécrétée principalement par les hépatocytes)
L'A1AT protège les poumons d'enzymes protéolytiques
comme l'élastase
Variants déficitaires les plus courants : formes S et Z
L'allèle normal est la forme M, sujet normal = Pi (protéase inhibitor) MM
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90% de la population est de génotype Pi (protease inhibitor) MM, le sérum contient 2 à 4 g/L
d'A1AT de type M. 2 à 4% de la population est Pi MZ avec un taux d'A1AT normal ou modérément
abaissé (avec 2 formes, M et Z), rôle controversé dans la survenue de cirrhose. Les patients Pi ZZ
(déficit homozygote) > 90% des déficits en A1AT et 0,1% de la population mondiale : taux d'a1AT
< 1 g, (uniquement de type Z). Cependant 80% de ces homozygotes restent asymptomatiques.
2Claude EUGÈNE

3. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Une affection génétique
- Gène SERPINA1
(chromosome 14)
- Forme normale, sauvage : M.
- Plus de 120 mutations...
- Mutations ponctuelles S et Z les plus fréquentes
- Mutation Z = la plus grave :
° A1AT non sécrétée par l'hépatocyte 1) d'où baisse A1AT sérique,
et à terme emphysème pulmonaire
° accumulation de polymères Z dans l'hépatocyte 2)
(anomalies hépatiques chez # 8% des homozygotes ZZ)
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1) Comme les autres mutants.
2) A l'inverse des autres mutants, avec formation de globules PAS+ ( Periodic acid -
Schiff positif) dans le réticulum endoplasmique
3Claude EUGÈNE

4. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
A1AT : taux sérique
- N : 0,9g/L à 2 g/L
- Déficit : < 0,8 g/L
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5. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Expression phénotypique variée
Au niveau pulmonaire
Au niveau hépatique 1)
Modificateurs génétiques et environnementaux
Rôle ++ de la fumée de cigarette
(Arrêter le tabac)
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1) a) Chez l'enfant l'atteinte hépatique peut être transitoire, diagnostiquée à la suite
d'un ictère néonatal, ou persister dans d'autres cas, entraînant de la fibrose et une
cirrhose nécessitant une transplantation hépatique.
b) Chez l'adulte, prévalence très variable de l'atteinte hépatique.
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6. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Une affection sous-diagnostiquée
En Europe
une naissance sur 2000 1)
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1) On estime que > 120000 européens ont un déficit sévère en
A1AT et que > 90% d'entre eux ne sont pas diagnostiqués.
Au plan mondial, il y aurait # 3 millions de personnes atteintes.
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7. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et Pédiatrie (1/2)
1) L'ATTEINTE HÉPATIQUE se manifeste à tout âge, de la naissance à un âge avancé
(porteurs de l'allèle S ou Z 1))
Cause génétique la + fréquente d'atteinte du foie chez l'enfant.
2ème cause de transplantation hépatique (TH), après l'atrésie biliaire;
(mais une TH n'est nécessaire que chez # 3% à 16% de ces enfants 2))
Anomalies biologiques hépatiques # 9%
Cirrhose # 8%.
Hypertension portale # 7%
Ictère 2%
Anomalies hépatiques et ictère cholestatique peuvent être précoces,
(parfois dès la naissance).
< 20 ans : 3% de cirrhoses
> 25 ans : 8 à 10% d'anomalies hépatiques 1)
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1) Due à la formation et à la rétention dans le réticulum endoplasmique de l'hépatocyte de polymères
2) Parmi ceux devenus adultes: cirrhose # 10%, TH nécessaire # 15% (Townsend 2018)
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8. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et Pédiatrie(2/2)
2) L'ATTEINTE RESPIRATOIRE
se manifeste généralement à l'âge adulte
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Il faut faire les vaccins prévus en fonction de l'âge
Ne pas oublier les vaccins contre les virus des hépatites A et B
le vaccin anti-pneumococcique
le vaccin anti-grippal annuel
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9. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et foie (1/4)
1) CHEZ L'HÉTÉROZYGOTE
- Souvent une comorbidité :
- Alcool / NASH 1)
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1) NASH : Non Alcoholic SteatoHepatitis (Stéatohépatite non alcoolique)
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10. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et foie (2/4)
2) CHEZ L'HOMOZYGOTE
- Variabilité +++ de l'expression phénotypique (sévérité)
- Absence fréquente de dysfonction significative 1)
- "Chronologie bipolaire" 2) :
a) soit l'enfant, < 5 ans
b) soit l'adulte, > 50 ans 3)
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1) < 10% dans une cohorte suédoise; la plupart des cas sévères l'étaient tôt dans l'enfance
2) Chez l'enfant l'affection peut être grave d'emblée grave, nécessitant une transplantation
avant l'âge de 5 ans ou être transitoire (ictére néo-natal prolongé).
3) Rôle possible d'une diminution de l'autophagie des protéines mal pliées avec l'âge (ici de la
protéine Z). La majorité des cas transplantés pour déficit en A1AT sont des adultes âgés de 50
à 64 ans dans l'étude de Chu et al.
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11. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et foie (3/4)
Résumé
- Atteinte chez seulement une partie des porteurs de l'allèle S ou Z 1)
- Cause de cette pénétrance sélective = ?
- Seul traitement efficace => transplantation hépatique
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12. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et foie (4/4)
Transplantation hépatique (TH)
12Claude EUGÈNE
ADULTE (+++)
50-64 ans
Enfant (+)
< 5 ans
Minorité des TH dans cette maladie
Rôle de facteurs encore mal connus
Prédominance expliquée en partie
par la présence d'hétéroygotes
et de co-facteurs (alcool, obésité) 1)
1) Mais cette prédominance d'âge pour la TH persiste pour les phénotypes ZZ et SZ

13. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Et poumon
Déficit A1AT => manque d'inhibiton de l'atteinte protéolytique
de la matrice conjonctive du tissu pulmonaire
=>
Emphysème : 75% des patients PiZZ
- Pénétrance variable, rôle de facteurs génétiques et environnementaux
- Rôle de la fumée de cigarette +++ (intérêt du sevrage)
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14. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
1)1
14Claude EUGÈNE
Anomalies foie # 10% 1) 2) Emphysème # 75% 3)
1) Mécanisme de cette pénétrance sélective = ? 2) Transplantation du foie efficace
3) Des patients de génotype Pi ZZ
Résumé
ENFANT
Adulte
ADULTE

15. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
15Claude EUGÈNE
20-30 ans
bronchopathie chronique
asthmatiforme
40-50 ans
emphysème
(rôle du tabac = ++)
Anomalies hépatiques, ictère cholestatique, cirrhose
< 20 ans : cirrhoses => 3%
> 25 ans, anomalies hépatiques => 8-10% (homozygotes ZZ)
Quelle évolution ? (résumé)

16. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Comment faire le diagnostic ?
CHEZ QUI DOSER L'A1AT ?
- Bronchopathie chronique obstructive 1)
Quel que soit l'âge
- Anomalies hépatiques inexpliquées
- Panniculite nécrosante
- Granulomatose avec vascularite
- Famille : parents, fratrie, enfants d'un sujet atteint
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1) Et bronchectasies inexpliquées
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17. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Que penser des hétérozygotes ?
Variants Pi*Z et Pi*S # 10% des caucasiens
Quel impact en cas de mésusage de l'alcool ou de NAFLD 1) ?
Risque de cirrhose
Variant Pi*S + alcool = risque faible
Variant Pi*Z 2) + alcool ou + NAFLD = risque élevé (ORs de 6 à 7) 3)
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1) Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
2) 2 à 4% des caucasiens
3) Strnad P et al. 2018
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18. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Comment traiter ? (1/3)
EVITER LA POLLUTION
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STOP
TABAC

19. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Comment traiter ? (2/3)
REHABILATION PULMONAIRE
Les recommandations de l'ACSM semblent utiles 1)
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1) Chapman et al. 2018
2) Il peut s'agir d'une séance continue ou de l'addition de plusieurs séances de 10
minutes minimum
19Claude EUGÈNE
Exercice modéré 2)
30 à 60 mn/j
5 j/semaine
Exercice vigoureux 2)
20 à 60 mn/j
3 j/semaine

20. DÉFICIT EN ALPHA-1 ANTI-TRYPSINE (A1AT)
Comment traiter ? (3/3)
A1AT intra-veineuse (A1AT-IV)
- Seul moyen capable de maintenir l'A1AT > 11 mcMol
(seuil protecteur)
- Des études ont montré que L'A1AT-IV
=> retarde la progression de l'emphysème 1)
=> augmente la survie
- Posologie "classique" : 60 mg/kg/semaine 2)
D'autres modes d'administration pourraient être intéressants :
- double dose ?
- espacement à 100/120 mg toutes les 2 semaines ?
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1) Les études RAPID-RCT et RAPID-OLE furent les premières à démontrer que ce traitement diminuait la progression
de l'emphysème (la densité pulmonaire évaluée par tomodensitométrie était choisie dans cette étude comme critère
principal).
2) Il n'y a pas d' "AMM" dans tous les pays. En France : Alfalastin°, Respreeza°.
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21. LECTURES RECOMMANDÉES
Torres-Duran M, Lopez-Campos JL, Barrecheguren M et al. Alpha-1 antitrypsin
deficiency: outstanding questions and future directions. Orphanet Journal of Rare
Diseases 2018;13:114
Townsend SA, Edgar RG, Ellis PR et al. Systematic review: the natural history of a
alpha-1 antitrypsin deficiency, and associated liver disease. Aliment Pharmacol
Ther 2018;7:877-885.
Chapman KR, Chorostowka-Wynimko J, Rembert Koczulla A et al.
Alpha 1 antitrypsin to treat lung disease in alpha 1 antitrypsin deficiency: recents
developments and clinical implications.
International Journal of COPD 2018;13:419-432.
Strnad P, Buch S, Hamesch K et al. Heterozygous carriage of the alpha1-
antitrypsin Pi*Z variant increases the risk to develop liver cirrhosis.
Gut 2018;0:1-9.doi:10.1136/gutjnl-2018-316228
Chu AS, Chopra KB, Perlmutter DH. Is severe progressive liver disease caused by
alpha-1-antitrypsin deficiency more common in children or adults ? Liver
Transplant 2016;22:886-894.
21Claude EUGÈNE