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Microangiopathies thrombotiques
Paul Coppo, Chantal Loirat
1. Diagnostic d’un syndrome de microangiopathie
thrombotique
Un syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) se définit par l’association d’une
anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin avec test de
Coombs négatif) et d’une thrombopénie périphérique;
La présence de défaillances d’organe conforte le diagnostic, et permet parfois de redresser le
diagnostic avec certains diagnostics différentiels.
Les deux principales formes de MAT sont le purpura thrombotique thrombocytopénique
(PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Le SHU peut s'associer à une
gastroentérite à Escherichia coli producteur de shigatoxine (STEC) (souche O157:H7 le plus
souvent) : il s'agit du SHU typique ou post-diarrhée (SHU D+), forme la plus fréquente chez
l’enfant. Plus rarement, le SHU n’est pas du à une infection à STEC, bien qu’une diarrhée
initiale soit possible, touche des enfants ou des adultes, évolue par rechutes et est parfois
familial : il s'agit du SHU atypique (SHUa). Le PTT est une forme de MAT qui peut
s'accompagner d'une atteinte multiviscérale avec souffrance cérébrale, rénale, cardiaque,
digestive et surrénalienne. Le SHU est caractérisé avant tout par une atteinte rénale, mais des
atteintes extra-rénales sont possibles. Un syndrome de MAT peut également s'observer chez
les patients infectés par le VIH, dans un contexte de cancer, de chimiothérapie ou de greffe.
Diagnostic différentiel
- syndrome d’Evans ;
- sepsis sévère ;
- Carence en vitamine B12 ;
- Thrombopénie induite par l’héparine de type II.
2
Formes cliniques
PTT acquis
Son incidence est de ~ 4 cas/million d'habitants/an. Le sex ratio est de 3 femmes pour 2
hommes. Il résulte de l'existence d'anticorps dirigés contre la protéine ADAMTS13,
responsable du clivage des multimères de facteur Willebrand (FW) de haut poids moléculaire.
La dysfonction enzymatique aboutit à l'accumulation de multimères de FW mal clivés et
hyperadhésifs responsables de la formation de microthrombi.
PTT héréditaire
Beaucoup plus rare que le PTT acquis, il s'observe chez l'enfant et le nouveau-né. Plus
rarement, un PTT héréditaire peut se révéler au cours d’une grossesse. Il résulte de mutations
des deux allèles du gène d'ADAMTS13. La maladie, initialement appelée syndrome
d'Upshaw-Schulman, se transmet sur un mode autosomique récessif.
SHU D+
Les SHU D+ représentent 95% des SHU de l'enfant et touchent parfois l’adulte. Chaque
année, 80 à 100 cas de SHU D+ surviennent en France chez des enfants de moins de 15 ans,
avec une incidence maximale chez les enfants de moins de 3 ans (3,3 cas/105
enfants <
3ans).Le SHU D+ est précédé pendant en moyenne 6 jours (2 à 14) par une diarrhée souvent
sanglante.
SHU à STEC secondaires à une infection urinaire avec septicémie
Des SHU sévères ont été rapportés chez des enfants et des adultes ayant une pyélonéphrite
aiguë à STEC, ce qui impose la réalisation d'un ECBU chez tout patient fébrile atteint de
SHU. Une antibiothérapie doit être débutée en urgence.
SHU liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1
Les infections à Shigella dysenteriae type 1 productrice de shigatoxine sont les responsables
habituelles des SHU en Asie et en Afrique, et peuvent être rencontrées en France chez des
patients revenant de ces pays. Ces SHU sont souvent associés à une bactériémie (20 % des
cas). Un choc septique associé est fréquent.
SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae
3
Des SHU peuvent être associés à des infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Le
rôle du Thomsen-Friedenreich cryptantigen (antigène T) est prédominant. Cet antigène est un
composant de la surface des globules rouges, des plaquettes et des cellules endothéliales
glomérulaires, où il est normalement recouvert par l'acide neuraminidique. La neuraminidase
produite par les pneumocoques clive l'acide n-acétyl neuraminique des surfaces cellulaires et
expose l'antigène T. Les immunoglobulines M (IgM) préformées de l'hôte se fixent alors sur
l'antigène T, aboutissant au SHU.
SHU atypique
Dans près de 70% des cas, le SHUa est associé à des mutations des gènes de 3 protéines
régulatrices de la voie alterne du complément : le facteur H (CFH) (20-30% des cas), CD46
ou MCP ( membrane cofactor protein ) (10-15% des cas) et le facteur I (CFI) (10% des cas) et
2 protéines de la C3 convertase, le facteur B (CFB) (1% des cas) et le C3 (10% des cas). De
plus, des cas de SHUa acquis ont été associés à des autoanticorps anti-CFH (11% des cas chez
l'enfant et 1% des cas chez l'adulte). Enfin, des mutations hétérozygotes ont été identifiées sur
le gène de la thrombomoduline (5% des cas). L’association de plusieurs facteurs de risque
(mutations ou polymorphismes) est fréquente. Une mutation du complément est présente chez
30% des femmes avec SHU de la grossesse ou syndrome HELLP et 30% des SHU de novo
après greffe de rein.
Ce document traite spécifiquement des recommandations pour le PTT et le SHU (sans
pathologie ou contexte particuliers associés), pour lesquels les recommandations sont les plus
consensuelles.
Examens complémentaires à réaliser devant un syndrome de MAT
- Les examens complémentaires de routine incluent un ionogramme sanguin complet avec
créatininémie et estimation du débit de filtration glomérulaire, un ionogramme urinaire avec
créatininurie, un dosage de la protéinurie des 24 heures ou du rapport proteine/creatinine
urinaire sur échantillon, une étude du sédiment urinaire et un bilan hépatique;
4
- Un myélogramme est réalisé s’il existe un doute sur le caractère périphérique de la
thrombopénie. Il est en particulier réalisé chez patients ayant (ou chez lesquels on suspecte)
une pathologie associée (infection par le VIH, pathologie maligne);
- Un bilan d’hémostase (Temps de céphaline activée, temps de Quick, temps de thrombine,
dosage du fibrinogène plasmatique, dosage des D-dimères); il est le plus souvent normal. Le
taux de D-Dimères peut être discrètement élevé. Une CIVD doit faire rechercher une
pathologie maligne sous-jacente ;
- Il faut rechercher un foyer infectieux ayant pu jouer le rôle de facteur déclenchant et
pouvant entretenir le processus de MAT (hémocultures, analyse bactériologique des selles
avec recherche de STEC en cas de diarrhée ou d’insuffisance rénale, ECBU, radiographie
pulmonaire et autres prélèvements orientés par la clinique) ;
- La sérologie VIH est systématique chez l’adulte car une MAT peut révéler l'infection ;
- Un dosage des béta-HCG plasmatiques est systématique chez les patientes en âge de
procréer ;
- La recherche d’anticorps antinucléaires est utile car ceux-ci sont souvent associés à un
déficit acquis en ADAMTS13 et permettent de suggérer fortement le diagnostic de PTT
acquis (Annexe 2). La recherche d’anticorps anti-ADN natif et une exploration du
complément (C3, C4, CH50) (en cas de positivité des anticorps antinucléaires) et d'anticorps
antiphospholipides permettent de rechercher un syndrome lupique ;
- Une imagerie par IRM est réalisée en cas d'atteinte cérébrale ;
- L'atteinte cardiaque est sous-estimée et doit être systématiquement recherchée avec un
examen clinique, un électrocardiogramme et un dosage de la troponine Ic. D’autres
explorations pourront être discutées selon le tableau clinique (écho-cardiographie, IRM
cardiaque, coronarographie) ;
- Biopsie rénale. La documentation histopathologique n’est pas nécessaire pour poser le
diagnostic de PTT, ou de SHU D+ de l’enfant. Elle peut être indiquée dans le SHUa chez
5
l’adulte ou l’enfant en cas de doute diagnostique ou lorsque l’insuffisance rénale persiste, afin
d’évaluer le pronostic rénal.
Indications de l’exploration biologique d’ADAMTS13
L’exploration d’ADAMTS13 repose sur des tests relevant du domaine de la recherche
clinique et dont l’expertise nationale est limitée aux laboratoires référents. L’absence de test
d’urgence permettant de mesurer l’activité d’ADAMTS13 place ce paramètre au niveau d’une
documentation rétrospective du diagnostic clinique d’une poussée de PTT. Par conséquent,
l’étude de l’activité d’ADAMTS13 ne doit pas retarder le traitement. Une hiérarchie dans
l’organigramme des tests ADAMTS13 à réaliser devant une suspicion de MAT doit être
respectée : d’abord, mesure de l’activité d’ADAMTS13 ; puis, si l’activité d’ADAMTS13 est
<10%, titrage des IgG anti-ADAMTS13 et recherche d’activité inhibitrice circulante (annexes
3, 4).
Les indications sont:
1. Au diagnostic, devant un syndrome de MAT. En cas de déficit sévère en
ADAMTS13, la négativité des IgG anti-ADAMTS13 et de l’activité inhibitrice peut
suggérer le diagnostic de PTT héréditaire. L’exploration génétique d’ADAMTS13
sera réalisée si l’activité d’ADAMTS13 reste <10% en rémission (en l’absence
d’anticorps anti-ADAMTS13 détectables) ;
2. Après obtention de la rémission clinique et hématologique. L’ascension de l’activité
d’ADAMTS13 à un taux >10% témoigne d’un déficit acquis ; la normalisation du taux
(≥50%) s’associe à un risque de rechute <5% la première année. Au contraire, la
persistance d’une activité d’ADAMTS13 <10% en rémission constituerait un facteur
prédictif de rechute, surtout si elle est associée à des anticorps anti-ADAMTS13 (40%
des cas la première année).
Explorations spécifiques au SHU (annexes 5, 6, 7, 8)
1) Recherche d'infection à STEC
6
Elle est indiquée dans tous les SHU, qu’il y ait ou non une diarrhée prodromique. Elle
repose sur :
• dans les selles ou sur écouvillonnage rectal, l'isolement des souches de STEC par
coproculture incluant le milieu sorbitol Mac Conkey, spécifique du sérotype 0157 le
plus fréquent, et recherche par polymerase chain reaction (PCR) des gènes de
virulence des STEC (shigatoxine 1 et 2, intimine, entérohémolysine).
• la recherche dans le sérum d'anticorps anti-lipolysaccharides (LPS) des 8 sérogroupes
de STEC le plus souvent responsables de SHU en France.
Les laboratoires de référence en France sont le Centre national de référence (CNR) E. coli-
Shigella et le Laboratoire associé au CNR E. coli-Shigella (Annexe 6).
L'infection à STEC est documentée sérologiquement et/ou bactériologiquement chez environ
70% des enfants atteints de SHU D+. Le sérotype O157:H7 représente environ 80% des
STEC en cause. D'autres types de STEC sont possibles, avec une fréquence variable selon les
pays et les périodes.
2) Le test d’activation T est indispensable en cas de SHU lié au pneumocoque.
3) Exploration du complément dans le SHU
Dans un contexte de SHUa, la recherche d’une anomalie du complément repose sur le dosage
des taux de C3, C4, CFB, CFH et CFI plasmatiques, l’étude de l’expression de MCP à la
surface des leucocytes, la recherche d’anticorps anti-CFH et la recherche de mutations
des gènes du CFH, CFI, MCP, CFB, C3 et thrombomoduline (Annexes 7, 8). De
nombreuses mutations perturbent la fonction de la protéine (protection des endotheliums
contre l’activation du complément) sans perturber son taux circulant. Au total, l’étude
génétique est indispensable quelque soit le taux circulant du C3 et des différents facteurs
impliqués.
2. Prise en charge thérapeutique
7
PTT acquis à la phase aiguë (Annexe 9)
Le traitement du PTT est une urgence. La fréquence des souffrances viscérales à la phase
aiguë et l’évolution potentiellement grave de celles-ci doivent faire préférer une
hospitalisation en unité de soins intensifs jusqu’à ce que les plaquettes soient >50x109
/L.
Plasmathérapie
Les échanges plasmatiques (EP) sont le seul traitement reconnu comme efficace. Ceux ci permettent
l’apport de volumes importants de plasma. L’apport de grands volumes de plasma (30 ml/kg/j) est possible si les
EP ne peuvent être réalisés en urgence. Mais l’apport de telles doses est rapidement responsable de surcharges
hydrosodées, de protéinuries de surcharge, ou d’hyperprotidémies potentiellement responsables d’un syndrome
d’hyperviscosité.
- Les échanges plasmatiques sont à poursuivre quotidiennement jusqu’à disparition des
souffrances d’organe d’une part, et jusqu’à la normalisation stable du taux de plaquettes (>
150x109
/L pendant au moins 48 heures) d’autre part. Il faut que les taux de réticulocytes et de
LDH soient en cours de décroissance ;
- La décroissance du rythme des échanges plasmatiques est progressive sur quelques
semaines. Il faut surveiller l’absence de reprise évolutive, qui doit motiver à nouveau la
réalisation d’échanges plasmatiques quotidiens (Annexe 9) ;
- Le produit le plus utilisé en France est le plasma viro-atténué par solvant-détergent. Le
plasma dépourvu de sa fraction cryoprécipitée (particulièrement riche en méga-multimères de
FW) n’a pas fait la preuve de sa supériorité. L’utilisation de plasma viro-inactivé par bleu
de méthylène n’a encore pas été évalué en France.
Traitements associés
1. Corticothérapie systémique
La place de la corticothérapie par voie générale est discutée. L’efficacité rapportée des corticoïdes à forte dose
dans 56% des PTT purement hématologique et le mécanisme autoimmun du PTT incitent à proposer une
corticothérapie, en l’absence de contre-indication comme un sepsis non contrôlé : méthylprednisolone IV, 1 à 2
mg/kg/j, ou prednisone 1 à 2 mg/kg/j po, pour une durée de 3 semaines, avec décroissance progressive. Certains
auteurs n’utilisent la corticothérapie qu’en cas d’échec des EP seuls. Une étude plus récente a comparé une
corticothérapie à forte dose par rapport à une corticothérapie standard et rapporte un taux d’échec plus important
dans le groupe ayant reçu une corticothérapie à doses standards. Ce résultat est un élément supplémentaire pour
suggérer l’efficacité d’une corticothérapie dans le PTT acquis.
8
2. Antiagrégants plaquettaires
Leur efficacité est incertaine. Leur mécanisme d’action est différent de celui par lequel les thrombi se forment
dans les MAT (et donc le PTT). De plus, aucune étude n’a pu montrer de manière convaincante une efficacité.
3. Vincristine
Seuls des cas cliniques ou des études rétrospectives rapportent l’efficacité de la vincristine administrée en
première intention et en association aux EP. Par conséquent, le niveau de preuve de son efficacité reste faible et
insuffisant pour la proposer en première intention en association aux échanges plasmatiques.
4. Autres traitements
- L’héparine, les fibrinolytiques, la prostacycline ou la vitamine E sont inutiles et parfois
dangereux (Niveau 5). Certaines études ont rapporté l’efficacité des colonnes de protéine A
staphylococcique, en particulier chez des patients présentant un PTT dans un contexte de
cancer. L’efficacité de ces colonnes chez les patients ayant un inhibiteur plasmatique
d’ADAMTS13 n’a pas été évaluée à ce jour (Niveau 5).
Traitement symptomatique
- Supplémentation en folates.
- Des transfusions de concentrés érythrocytaires seront réalisées afin de maintenir un taux
d’hémoglobine entre 8 et 10 g/dl ;
- En l’absence de saignement grave menaçant le pronostic vital immédiat, les transfusions
plaquettaires sont contre-indiquées car elles risquent d’entretenir et même de majorer la
formation de microthrombi voire de thrombose des gros vaisseaux;
- Traiter un éventuel facteur déclenchant ;
- Il est conseillé de prescrire un inhibiteur de la pompe à proton en prophylaxie de l’ulcère de
stress chez ces patients hospitalisés en réanimation, thrombopéniques et sous corticoïdes ;
9
PTT réfractaires et ré-évolutivité précoce
- Le traitement standard permet d’obtenir une guérison dans près de 80% des cas. Dans 20%
des cas, les malades présentent un PTT réfractaire, défini par une absence d’amélioration du
chiffre de plaquettes après 5 jours de traitement ;
- Certains patients présentent une ré-évolutivité précoce, définie par une aggravation
clinique et/ou biologique faisant suite à un début de réponse au traitement (malgré la
poursuite d’un traitement intensif, ou alors que les EP commençaient à être espacés), ou alors
qu’une rémission récente (< 30 jours) avait été obtenue ;
Dans ces deux situations, le traitement doit être renforcé par des thérapeutiques
immunomodulatrices. Ce dernier doit être discuté avec les médecins d’un centre de
référence et/ou de compétences et le patient doit être si possible inclus dans un protocole.
Rituximab
Dans ces deux indications, l’association de rituximab aux EP (poursuivis quotidiennement) permet d’obtenir une
réponse clinique et hématologique dans la grande majorité des cas, avec une correction partielle ou complète du
déficit en ADAMTS13, une disparition de l’effet inhibiteur du plasma, et une décroissance du titre d’anticorps
anti-ADAMTS13 en quelques semaines (annexe 10).
Echanges plasmatiques intensifs
Chez les patients présentant un PTT réfractaire, certains ont proposé la réalisation d’EP à un rythme de deux fois
par jour. A partir de données issues de registre, l’équipe de l’Oklahoma a rapporté 3 réponses certaines, 27
réponses possibles et une absence de réponse sur 31 épisodes de ré-évolutivité. Cependant, ce traitement intensif
a été associé à d’autres thérapeutiques ; il est donc difficile d’évaluer l’efficacité précise de la procédure.
Immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse
Les perfusions d’immunoglobulines polyvalentes (0,5 g/kg/jour, 4 jours) ont été rapportées comme étant
efficaces par certains auteurs. Dans une étude rétrospective, 17 patients ont été traités par immunoglobulines en
plus du traitement standard. Sur les 8 patients ayant guéri, 4 semblent avoir répondu aux perfusions
d’immunoglobulines, alors que 4 autre n’ont pas répondu. Les patients dans l’étude ainsi que leur traitement
étaient hétérogènes (2 cas de PTT associé à un cancer ou de la mitomycine, traitement par antiagrégant
plaquettaire et héparine variable) ; le niveau de preuve de l’efficacité des immunoglobulines est donc très faible.
10
Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide seul a également été employé dans le traitement du PTT, chez les patients réfractaires ou
ayant des rechutes récurrentes, et semble avoir permis une rémission.
Splénectomie
Chez 3 patients (un cas de PTT réfractaire et 2 cas de rechute), la splénectomie a permis une rémission et la
normalisation de l’activité d’ADAMTS13 ; chez 2 patients, elle a permis la disparition rapide des inhibiteurs.
Néanmoins, des exacerbations aiguës de PTT sont survenues en période post-opératoire chez certains patients.
Rechutes
Une rechute peut survenir dans 20-30% des cas. Celle-ci est définie par une réapparition des
signes cliniques et biologiques ≥≥≥≥ 30 jours après la disparition des signes cliniques et la
normalisation du taux de plaquettes (avant le 30è jour, il s’agit d’une ré-évolutivité).
A la phase aiguë, ces patients peuvent être traités selon les mêmes modalités qu’au diagnostic.
Afin de prévenir d’autres rechutes, des mesures thérapeutiques supplémentaires peuvent être
proposées, comme en particulier des traitements immunomodulateurs.
Rituximab
Deux études prospectives, l’une portant sur 5 patients en rechute et l’autre portant sur 11 patients en rechute
ayant eu un épisode de PTT plus de 6 mois avant l’inclusion, retrouvent une efficacité clinique et biologique du
traitement avec une rémission rapide (médiane de 11 jours). L’activité d’ADAMTS13 s’est corrigée chez la
plupart des malades (médiane de suivi 10 mois); l’effet inhibiteur a disparu et une réduction significative de la
concentration des anticorps anti-ADAMTS13 a été observée. La tolérance était bonne. Cependant, un traitement
par rituximab ne prévient pas les rechutes au delà d’un an, délai à partir duquel il n’existe plus d’anticorps anti-
CD20 circulants.
Splénectomie
Une série rétrospective de 6 patients consécutifs splénectomisés montre des résultats encourageant avec un taux
de rechutes passant de 2,3 +/- 2,0 à 0,1 +/- 0,1 évènements par an après splénectomie en rémission. Sur une série
rétrospective de 33 patients splénectomisés, le taux de rechute passe de 0.74 rechute/patient/an à 0.10 après
splénectomie.
11
Ciclosporine, azathioprine et mycophénolate mofétil
Des publications rapportent l’efficacité de la ciclosporine A dans le traitement de PTT réfractaires, avec rechutes
sévères. Bien que l’on ne puisse exclure une rémission spontanée, les réponses cliniques et hématologiques sont
survenues dans tout les cas dans les 7 à 14 jours après l’initiation du traitement. Une étude comparative portant
sur 18 patients atteints de PTT et traités par EP et ciclosporine a évalué l’efficacité et la durée sans rechute 1
mois après l’arrêt des échanges plasmatiques après corticothérapie ou utilisation de ciclosporine à la phase aiguë,
a rapporté que 16/18 patients ont guéri, suggérant que la ciclosporine permettrait un taux de rechutes précoces
(réévolutivités) moins important.
Un cas clinique rapporte l’efficacité du mycophénolate mofétil chez une patiente ayant un PTT sévère avec de
nombreuses rechutes malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs.
Traitement du SHU
Mesures générales
Quelque soit le type de SHU, le transfert du patient en milieu spécialisé est indispensable,
pour mise en route précoce du traitement symptomatique.
L’hypertension artérielle, rénine-dépendante, doit être contrôlée par un inhibiteur de
l’enzyme de conversion et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. L’objectif
tensionnel est de 120/80 mmHg chez l’adulte. Chez l’enfant, la tension artérielle doit être
ramenée aux valeurs normales en fonction de l’âge.
SHU D+
Besoins hydro-électrolytiques
Ils doivent être calculés en fonction des pertes digestives et de la diurèse. La correction de la
déshydratation et de l'hypovolémie au stade de la diarrhée améliore le pronostic rénal.
Épuration extrarénale
L'épuration extrarénale est mise en route préventivement, chaque fois que possible, avant les
complications de l'insuffisance rénale aiguë. La dialyse péritonéale (DP) avec pose
chirurgicale d’un cathéter de Tenchkoff est la technique usuelle d’épuration extra-rénale chez
l’enfant. L'hémodialyse est indiquée en cas de complications intestinales, et l’hémofiltration
continue en cas d’état hémodynamique précaire. Ces techniques nécessitent la pose d'un
12
cathéter d’hémodialyse adapté au poids, en règle dans la veine jugulaire interne, par voie
transcutanée.
Transfusions
Les modalités sont les mêmes que pour le PTT.
Complications extra-rénales
• une surveillance étroite est nécessaire en cas de symptômes neurologiques même
discrets, car une aggravation très rapide est possible ;
• en cas de symptômes digestifs graves (ballonnement abdominal, douleurs
abdominales, vomissements, méléna important, subocclusion), l'examen plusieurs fois
par jour par un chirurgien est indispensable ;
• une surveillance cardiologique (électro- et échocardiogramme, dosage de troponine)
est recommandée en cas de signes cliniques de défaillance cardiaque et de
cardiomégalie.
Prise en charge nutritionnelle
La prise en charge nutritionnelle est importante, assurée par sonde gastroduodénale si besoin,
ou par voie parentérale lorsque l'atteinte intestinale le nécessite.
Antibiotiques
L'antibiothérapie est urgente en cas d'infection urinaire/bactériémie à STEC et dans les SHU
liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1 (céphalosporine de 3e
génération IV +
aminoside). Plusieurs études rétrospectives et prospectives ont suggéré que les antibiotiques
donnés au stade de la diarrhée augmentaient le risque de SHU, probablement par libération
des Stx lors de la lyse bactérienne. Deux méta-analyses reprenant la vingtaine d'études
publiées (soit ~ 2500 patients ayant ou non reçu des antibiotiques), indiquent qu'il n'est pas
possible de conclure de manière formelle. Il reste néanmoins recommandé de ne pas donner
d'antibiotiques aux personnes ayant une diarrhée à STEC dans l'entourage des patients ayant
un SHU (Niveau 2).
13
Traitements spécifiques
Les anticoagulants, les fibrinolytiques, les antiagrégants et les corticoïdes sont inefficaces.Les
perfusions de plasma et les EP n'ont pas d'efficacité prouvée. Toutefois, des EP sont en règle
réalisés en cas d'atteinte cérébrale (Niveau 3). Les modalités sont les mêmes que pour le PTT.
SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae
Le diagnostic précoce de SHU à pneumocoque et la mise en route d'une
antibiothérapie associant céfotaxime et vancomycine IV sont essentiels. L'administration de
plasma ou de culots globulaires ou plaquettaires non lavés est proscrite tant que le test
d'activation T est positif.
SHU atypique
Plasmathérapie
La plasmathérapie est le traitement de première ligne, bien qu’il ne repose pas sur des essais
thérapeutiques. Le plasma frais congelé (PFC) viroinactivé apporte du CFH, CFI, CFB et C3.
Les EP soustraient les CFH, CFI, CFB et C3 mutés, les anticorps anti-CFH, et sans doute des
facteurs pro-agrégants, des cytokines ou d'autres facteurs contribuant aux lésions de la
microvascularisation.Ils permettent en outre d’apporter de grandes quantités de PFC sans
risque de surcharge volémique et de défaillance cardiaque. Deux essais thérapeutiques réalisés
il y a plus de 20 ans, qui ne montraient pas de bénéfice de la plasmathérapie, ne sont pas des
arguments contre ce traitement, car la distinction entre SHU D+ (la majorité des patients
inclus), SHUa et PTT n’existait pas à l’époque .Les recommandations de l'European Pediatric
Study Group for HUS (Annexe 11) reposent sur l’expérience et une vingtaine de case reports.
Il est recommandé de maintenir les EP quotidiens jusqu’à ce que les plaquettes et les LDH
soient normalisées depuis quelques jours et de maintenir une plasmathérapie intensive le
premier mois. La plasmathérapie semble sans intérêt en cas de mutation de MCP (protéine
non circulante). Ses modalités à long terme dans les autres cas sont à décider au cas par cas.
Chez les patients avec anticorps anti-CFH, des corticoïdes et un traitement
14
immunosuppresseur (mycophénolate mofétil, cyclophosphamide ou rituximab) sont indiqués
pour prévenir la réémergence des anticorps et les rechutes à l’arrêt des EP.
La greffe combinée foie + rein
Les facteurs du complément (CFH, CFI, CFB et C3) sont fabriqués par le foie. Certaines
équipes proposent une greffe de foie associée à la greffe de rein, pour guérir définitivement
les patients. Cette procédure a un taux de mortalité opératoire pouvant atteindre 10-15%.
Les thérapeutiques ciblées en cours d’évaluation
Les bloqueurs du complément sont en cours de développement dans le SHUa. En particulier,
l’éculizumab (anticorps monoclonal anti-C5) fait actuellement l’objet d’une évaluation dans
le cadre d’essais thérapeutiques. Les résultats préliminaires sont très encourageants et invitent
à envisager ce traitement dès aujourd’hui si la plasmathérapie ne donne pas très rapidement
(4-5 jours) un résultat favorable.
Le laboratoire LFB (Laboratoire Français Fractionnement et Biotechnologies) a développé un
concentré de facteur H à partir du plasma humain. Les premières études chez l’homme
devraient débuter en 2011.
15
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20
Annexe 1. Experts participant à l’établissement des
recommandations
Azoulay Elie (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Bonmarchand Guy (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),
Bordessoule Dominique (Service d’Hématologie, Hôpital Dupuytren, Limoges),
Brivet François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Buffet Marc (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-
Antoine, Paris),
Bussel Annette (Unité de Clinique Transfusionnelle, Hôpital Cochin, Paris),
Coppo Paul (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine,
Paris),
Charasse Christophe (Service de Néphrologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieux),
Choukroun Gabriel (Service de Néphrologie, Hôpital Sud, Amiens),
Clabault Karine (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),
Daubin Cédric (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),
Deschênes Georges (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),
Devidas Alain (Service d’Hématologie, Hôpital Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes),
Fain Olivier (Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier, Bondy),
Frémeaux-Bacchi Véronique (Laboratoire d’Immunologie, Hôpital Européen Georges
Pompidou, Paris),
Galicier Lionel (Service d’Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Guidet Bertrand (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris),
Gruson Didier (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin, Bordeaux),
Hamidou Mohamed (Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, Nantes),
Herbrecht Raoul (service d’Oncologie et d’Hématologie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg)
Ifrah Norbert (Service d’Hématologie, CHU Larrey, Angers),
Malot Sandrine (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-
Antoine, Paris),
Loirat Chantal (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),
Mira Jean-Paul (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Cochin),
Moulin Bruno (Service de Néphrologie, Hôpital Civil, Strasbourg),
Mousson Christiane (Service de Néphrologie, CHU de Dijon),
Nivet Hubert (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Bretonneau, Tours),
Ojeda-Uribe Mario (Service d’Hématologie, Hôpital Emile Muller, Mulhouse),
Palcoux Jean-Bernand (Service de Néphrologie Pédiatrique B, Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont-
Ferrand),
Parquet Nathalie (Service d’Hémaphérèse et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Louis,
Paris),
Poullin Pascale (Service d’hémaphérèse et d’autotransfusion, Hôpital la Conception,
Marseille),
Pourrat Jacques (Service de Néphrologie et Immunologie Clinique, CHU Rangueil,
Toulouse),
Pouteil-Noble Claire (Service de Néphrologie, CHU Lyon-Sud, Lyon),
Provôt François (Service de Néphrologie, Hôpital Albert Calmette, Lille),
Ramakers Michel (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),
Regnier Bernard (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bichat, Paris),
Ribeil Jean-Antoine (Service de Thérapie Cellulaire, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris),
Rondeau Eric (Service de Néphrologie, Hôpital Tenon, Paris),
21
Schlemmer Benoît (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Thierry Leblanc (Service de Pédiatrie à orientation Hématologique, Hôpital Saint-Louis,
Paris),
Vernant Jean-Paul (Service d’Hématologie, Hôpital la Pitié-Salpétrière, Paris),
Veyradier Agnès (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Vigneau Cécile (Service de Néphrologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes),
Vincent François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Avicenne, Bobigny),
Vrtovsnick François (Service de Néphrologie, Hôpital Bichat, Paris),
Wynckel Alain (Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims),
Wolf Martine (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Zunic Patricia (Service d’Hématologie, Groupe Hospitalier Sud-Réunion, la Réunion).
22
Annexe 2. Score prédictif d’un déficit sévère acquis
en ADAMTS13
Caractéristiques des patients Odd ratio ajusté IC 95% Valeur p
Créatininémie ≤ 200 µmol/L 23.4 8.8-62.5 <0.0001
Taux de plaquettes ≤ 30x109
/L 9.1 3.4-24.2 <0.0001
AAN positifs 2.8 1.0-8.0 <0.05
AAN : anticorps antinucléaires
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 9988..77%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 3388..66%%
SSeennssiibbiilliittéé:: 4477%%
SSppéécciiffiicciittéé:: 9988%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 8855%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 9933..33%%
SSeennssiibbiilliittéé:: 9988..88%%
SSppéécciiffiicciittéé:: 4488..11%%
Tous les critères +
Au moins un critère +
23
Annexe 3. Exploration biologique d’un déficit sévère
en ADAMTS13
Diagnostic de PTT en poussée
Activité sérique d’ADAMTS13
< 10%
Recherche d’Ac anti-ADAMTS13
(Titrage des IgG, inhibiteur circulant)
IgG et/ou inhibiteur positif(s) IgG et inhibiteur négatifs
Activité sérique d’ADAMTS13
en rémission clinique
>10% < 10%
Séquençage du gène
d’ADAMTS13
Suivi de l’activité d’ADAMTS13
24
Annexe 4. Étude de l'activité d'ADAMTS13, recherche d'un
anticorps anti-ADAMTS13, séquençage du gène d’ADAMTS13
Devant un tableau évocateur de PTT, AVANT TOUT TRAITEMENT PAR PLASMA (PERFUSIONS
OU ECHANGES), merci de prélever : 1 tube sec 5 ml (pour l’étude biochimique d’ADAMTS13) et 1 tube
EDTA 5 ml (pour l’étude génétique d’ADAMTS13)
Traitement des échantillons :
- Centrifuger le tube sec 15 minutes, à 4°C, 4000 rpm
Aliquoter le sérum dans des eppendorfs (500 µL par eppendorf); congeler à -20°C ou -80°C.
- Congeler le tube EDTA (ne pas le centrifuger) à –20°C ou –80°C jusqu’à l’envoi
Les échantillons sont à adresser en carboglace (par coursier AP-HP pour le centres de Paris-IDF ou par DHL
pour les centres de Province) aux Professeur A. Veyradier - Docteur M. Wolf (Tél.: 01.45.37.42.95 ou 43 05)
Service d'Hématologie Biologique - Hôpital Antoine Béclère - 157, rue de la Porte-de-Trivaux –
92140 CLAMART Cedex
25
Annexe 5. Recherche de germe producteur de
Shigatoxine
Si tableau de SHU:
- Recherche d'Escherichia coli producteur de Shiga toxine (Stx) (STEC) et recherche de Stx dans les selles ou
sur écouvillonnage rectal
Les échantillons sont à envoyer au Laboratoire associé au CNR des E. coli et Shigella
Docteur P. Mariani - (Tél.: 01.40.03.23.40) - Service de Microbiologie - Hôpital Robert Debré , 48 Bd Serurier,
75019 Paris
- Sérodiagnostic des infections à STEC
Les échantillons sont envoyer Centre National de Référence des E. coli et Shigella
Docteur I. Filliol (Tél.: 01.45.68.87.39)
Unité Biodiversité des bactéries pathogènes émergentes - Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux , 75015 Paris
26
Annexe 6. Examens en cas de syndrome hémolytique et
urémique atypique
Classification Investigations biologiques
C3 et C4 plasmatiques
Concentrations plasmatiques du CFH, CFI et CFB
Anticorps anti-CFH
MCP (CD46) (expression à la surface des leucocytes)
1. Anomalies de la
régulation du complément
Recherche de mutation de CFH, CFI, MCP, CFB, C3
et thrombomoduline
Activité plasmatique d'ADAMTS 13
Si activité < 10 %, recherche d'un inhibiteur et d'IgG
anti-ADAMTS 13
Si activité < 10 % en permanence, sans inhibiteur ni
IgG anti-ADAMTS 13, déficit héréditaire probable.
2. Déficit en ADAMTS 13
acquis ou héréditaire
Confirmation par étude du gène d'ADAMTS 13
3. Anomalie du
métabolisme de la
cobalamine
Homocytéine, acide méthylmalonique (plasma et
urine) ± recherche de mutation du gène MMACHC
4. VIH Sérologie
5. Grossesse, syndrome
HELLP
Tests grossesse, enzymes hépatiques. Faire les
examens des catégories 1 et 2 ci-dessus
6. Divers Anticorps antinucléaires, anticoagulant lupique,
anticorps antiphospholipides
27
ADAMTS 13 : a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats ; CFB :
facteur B ; CFH : facteur H ; CFI : facteur I ; MCP : membrane cofactor protein.
28
Annexe 7. Exploration d’un patient ayant un SHU
atypique
+
Anamnèse - Clinique
Activité ADAMTS13 – STEC et Stx
Absence d’étiologie
C3, C4, CFB: Recherche des stigmates d’activation de la voie alterne
Importante (C3 et CFB diminués), modérée (C3 diminué, CFB normal) ou absente (C3 et CFB normaux)
Un taux normal de C3 n’élimine pas la présence d’une mutation d’un des facteurs du complément
Dosage de CFH, CFI, étude de l’expression
membranaire de MCP, recherche d’anticorps anti-CFH
Etude des gènes de CFH, CFI,
MCP, CFB, C3 et
thrombomoduline
+
Mutation de type 1 : déficit
quantitatif (taux circulant
diminué)
Anticorps anti-CFH Mutation de type 2 : déficit
fonctionnel (taux circulant
normal)
29
Annexe 8. Étude de la voie alterne du complément
MAT idiopathique avec ou sans insuffisance rénale, sans déficit en ADAMTS13
3 tubes EDTA (au moins 20 ml)
Prélèvement avant plasmathérapie
Ne pas centrifuger
A adresser à température ambiante
Les échantillons sont à adresser au Service d'Immunologie Biologique
Docteur V. Frémeaux-Bacchi (Tél.: 01.56.09.39.47 ou 41)
Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 Rue Leblanc, 75015 Paris
30
Annexe 9. Traitement du PTT acquis
PTT diagnostiqué = traitement en urgence +++
EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++
Réponse
Normalisation plaquettes
> 2 jours
Décroissance
progressive
des EP puis arrêt
Absente ou insuffisante
vers J5
Rituximab
+ folates
+ Réanimation
± Steroïdes
Plaquettes = 0
Traitement du PTT acquis
Autre
diagnostic ?
Réponse Absence de réponse
Aggravation clinique
Cyclophosphamide
Vincristine
EP biquotidiens
Splénectomie
31
Annexe 10. Schémas de prescription du rituximab
dans le PTT acquis à la phase aiguë
J30 Mois 3 Mois 6 Mois 9 Mois 12
B
SuiviTraitement intensif
TPE
R
B B B
J5 ou Jx
Jx Jx+14
B
B B B
J
X+1
J
X+2
J
X+3
J
X+4
J
X+5
J
X+6
J
X+7
J
X+8
J
X+9
J
X+10
J
X+11
J
X+12
J
X+13
J
X+14
J1
Inclusion
B
Traitement
d’entretien
B
Dosage de l’activité ADAMTS13
Phénotypage des lymphocytes B circulants
TPE Echanges plasmatiques
R Rituximab
J
x
32
Annexe 11. Plasmathérapie recommandée pour les
SHU atypiques
Quand débuter la plasmathérapie ?
• Dès que possible (dans les 24 h)
• Dès que l'état du patient le permet (tension artérielle équilibrée,
perturbations hydroélectrolytiques et anémie corrigées)
Quelle technique et quel volume ?
• EP : 1,5 volume plasmatique (60–75 ml/kg) avec PFC pour la restitution
• Si les EP sont impossibles, perfusion de PFC 10–20 ml/kg (si la tension
artérielle et la fonction cardiaque le permettent)
Quelle fréquence le 1er
mois ?
• Tous les jours pendant ≥ 5 jours
• 5 par semaine pendant 2 semaines
• 3 par semaine pendant 2 semaines
Quelles sont les situations où la plasmathérapie n'est pas nécessaire et peut
être arrêtée rapidement ?
• SHUa avec mutation de MCP (EP souvent faits lors des poussées,
efficacité incertaine)
Quelle fréquence après le premiers mois ?
• Empirique : chercher la dose seuil et l'intervalle seuil pour chaque patient
• Ne pas arrêter la plasmathérapie en cas de mutation du CFH
EP : échange plasmatique ; CFH : facteur H ; IRT : insuffisance rénale terminale ;
MCP : membrane cofactor protein ; PFC : plasma frais congelé.
CIVD et Sepsis
B. François
Service de Réanimation Polyvalente
CHU Dupuytren
87042 Limoges cedex
La coagulation intravasculaire (CIVD) est un syndrome clinico-pathologique
qui peut compliquer de très nombreuses maladies. Elle est caractérisée par une
activation de la coagulation avec génération de fibrine pouvant être à l’origine de
défaillances viscérales avec consommation de plaquettes et des facteurs de
coagulation, eux-mêmes à l’origine de saignement. La physiopathologie de la CIVD
est complexe mais reste centrée sur la génération de thrombine. Les facteurs
contributifs incluent entre autre l’expression du facteur tissulaire, un fonctionnement
sub-optimal des systèmes d’anticoagulation, une dysrégulation de la fibrinolyse et une
augmentation de la disponibilité des phospholipides.
L’infection sévère est la cause principale des CIVD aiguës. L’infection à bacille
à Gram négatif est la cause la mieux documentée, mais les infections liées à d’autres
variétés sont connues pour induire des CIVD. D’une façon générale, les manifestations
hémorragiques sont considérées comme peu fréquentes. Dans une étude japonaise
portant sur une cohorte de malades ayant une CIVD, elles sont observées dans 15,4 %
des cas d’infection, alors qu’elles sont notées constamment en cas de pathologie
obstétricale, et une fois sur deux en cas d’hémopathie maligne ou de défaillance
hépatique. Le purpura fulminans avec ses manifestations thrombotiques et
hémorragiques, peut être considéré comme le paradigme de la CIVD. L’incidence de
la CIVD accompagnant les états infectieux varie selon la gravité de l’infection et les
critères de définition de la CIVD et varie de 10 à 50 % dans quelques grands essais
cliniques de la dernière décennie. Les anomalies de la coagulation sont d’autant plus
importantes que l’infection s’accompagne d’un choc et d’une défaillance
polyviscérale. La baisse des facteurs de coagulation, des plaquettes et l’allongement
des tests d’hémostase ne devient patente qu’au stade de choc septique. Ainsi, un
tableau franc de CIVD n’est observé que dans les formes sévères, mais la coagulation
est activée dès qu’il y a infection.
1. Diagnostic de la CIVD
Il n’existe aucun test de laboratoire qui permette d’affirmer avec certitude ou de
dédouaner le diagnostic de CIVD. Aussi, il est important d’évaluer le tableau clinique
dans sa globalité en prenant en compte l’examen clinique, les maladies sous jacentes et
tous les résultats de laboratoire disponibles. En fait, le diagnostic de CIVD devra être
suspecté sur des arguments cliniques et confortés par des examens de laboratoire.
Néanmoins, la CIVD est une situation extrêmement dynamique au cours de laquelle
les examens biologiques peuvent être pris en défaut. La multiplication des tests et leur
répétition chez un patient souffrant d’une pathologie fréquemment associée à une
CIVD peuvent conduire au diagnostic dans la majorité des cas.
L’exploration des fonctions hémostatisques tels le temps de prothrombine (TP),
du temps de céphaline activée (TCA) ou du taux de plaquettes, permet d’apprécier la
consommation des facteurs de coagulation et de leur activation. De plus,
l’augmentation de la fibrino-formation peut être indirectement jugée au travers des
mesures de lyse tel le dosage des D-dimères.
a. Numération plaquettaire
La diminution du taux de plaquettes ou une décroissance régulière sur plusieurs
prélèvements est un signe sensible (mais non spécifique) de CIVD. La thrombopénie
est présente dans environ 88 % des cas de CIVD avec un taux inférieur à 50000 mm3
dans approximativement 50 %. Un taux de plaquettes bas est fortement corrélé avec
les marqueurs de la thrombino-formation car l’agrégation plaquettaire induite par la
thrombine est la cause principale de la consommation plaquettaire. Un dosage unique
du taux de plaquettes n’est pas très utile car au début de la CIVD, le taux de plaquettes
peut rester dans les limites de la normale. Dans le même temps, une décroissance
continue du taux de plaquettes maintenu dans les limites de la normale peut indiquer
une génération active de thrombine. De même, un taux stable de plaquettes peut au
contraire suggérer que la thrombino-formation est interrompue. Il faut néanmoins
garder en mémoire qu’un taux bas de plaquettes n’est pas très spécifique d’une CIVD
car de nombreuses pathologies habituellement associées à la CIVD peuvent aussi être
à l’origine d’une thrombopénie en l’absence de celle-ci (exemples : leucémie).
b. PDF et D-dimères
En plus de l’augmentation de la thrombino-formation, l’activité fibrinolytique qui peut
être mesurée en dosant les PDF est aussi augmentée en cas de CIVD. Néanmoins, la
mesure des PDF n’est pas discriminante, ce qui limite leur spécificité. Des nouveaux
dosages basés sur la détection de néo-antigènes ont été développés. Néanmoins, de
nombreuses pathologies en dehors de la CIVD, tels les traumatismes, les chirurgies
récentes ou les manifestations thrombo-emboliques, sont associées à une élévation des
PDF incluant les D-dimères. De plus, comme les D-dimères sont métabolisés par le
foie et excrétés par les reins, l’altération des fonctions hépatique et rénale peut
influencer leur taux. Aussi, les dosages des PDF, même en incluant les D-dimères, ne
doivent pas être considérés comme des tests discriminants au cours de la CIVD mais
plutôt utilisés comme un indicateur reflétant le processus de CIVD lorsque l’élévation
des D-dimères est concomitante d’une chute de taux de plaquettes et de l’altération
des temps de coagulation. Le dosage des PDF et des D-dimères peut aussi avoir une
valeur prédictive négative pour différencier les CIVD d’autres conditions associées à
une chute du taux de plaquettes ou un allongement du temps de coagulation comme les
maladies hépatiques. Des études ont été menées pour tenter d’établir des taux seuils
pour le dosage des D-dimères afin de l’utiliser au sein d’un système de scoring.
Néanmoins, aucun cut-off n’a été clairement validé à l’heure actuelle. Aussi,
l’interprétation des D-dimères doit rester basée sur l’expérience clinique et le contexte.
Le dosage de monomères de fibrine soluble offre en théorie des avantages au
cours de la CIVD en reflétant l’action de la thrombine sur le fibrinogène. Comme la
fibrine soluble est uniquement fabriquée en intravasculaire, son taux ne devrait pas
être influencé par la fibrino-formation extravasculaire comme on peut le rencontrer au
cours des inflammations locales ou des traumatismes. Néanmoins, la plupart des
études ont montré une sensibilité de 90 à 100 % de la fibrine soluble pour le diagnostic
des CIVD mais avec une très faible spécificité. Cependant, si on incorpore ce dosage
dans le score de CIVD à la place des D-dimères comme marqueur lié à la fibrino-
formation, la spécificité s’en trouve améliorée.
c. Temps de coagulation
Il existe un allongement du TCA et une diminution du TP d’environ 50 à 60 %
des cas de CIVD. Ceci est majoritairement dû à la consommation des facteurs de
coagulation mais une altération de la fonction de synthèse liée à un fonctionnement
hépatique anormal, un déficit en vitamine K ou une perte par saignement massif,
peuvent aussi jouer un rôle clef. Chez près de la moitié des patients souffrant de
CIVD, le TP et le TCA sont normaux ou supra-normaux, ceci étant dû à la présence de
facteurs de la coagulation activés circulants comme la thrombine ou le facteur X activé
qui peuvent accélérer la thrombino-formation. Aussi, des temps de coagulation
normaux n’excluent pas une activation du système d’hémostase et les dosages répétés
sont nécessaires au cours de la CIVD. C’est le temps de prothrombine qui doit être
dosé et non l’INR, ce dernier étant uniquement validé pour le monitorage des
traitements anticoagulants. Le temps de thrombine peut être réalisé chez les patients
souffrant de CIVD bien qu’il n’ait pas sa place dans les systèmes de scoring validés.
Le dosage du fibrinogène a été largement évoqué comme un marqueur diagnostique
utile de la CIVD mais en fait il s’avère assez peu rentable dans la plupart des cas.
Malgré une consommation continue, les taux plasmatiques de fibrinogène peuvent
rester dans les limites de la normale de manière prolongée.
De nouvelles techniques permettant de tester l’hémostase dans sa globalité vont
être mises au point telle la thrombo-élatographie. Même s’il a été démontré que leur
résultat était anormal chez les patients septiques, leur sensibilité et spécificité
diagnostique au cours de la CIVD restent peu claires.
Les anticoagulants naturels (antithrombine III et protéine C) sont souvent
diminués au cours de la CIVD et ces résultats semblent avoir une valeur pronostique.
La disponibilité de test chromogénique plutôt que l’utilisation de technique ELISA va
moyenner ces résultats qui dorénavant peuvent être disponibles plus rapidement.
Néanmoins, leur disponibilité reste en général limite avec un manque de sensibilité et
de spécificité pour la CIVD.
d. Evaluation
Il est maintenant recommander d’utiliser un système de scoring au cours de la
CIVD, au vu des résultats du ministère japonais de la santé, qui a démontré une bonne
corrélation entre l’augmentation du score et l’accroissement de la mortalité. Il est ainsi
proposé un algorithme diagnostique pour calculer le score de CIVD en utilisant des
tests de laboratoire simples qui sont disponibles dans la plupart des hôpitaux. La
présence d’une pathologie sous jacente connue pour être associée avec une CIVD est
un pré-requis à l’utilisation de cet algorithme. Ce système de scoring s’adapte à la fois
aux conditions aiguës (sepsis) ou chronique (malformation vasculaire ou anévrisme).
• Taux de plaquettes : >100 × 109
/l = 0, <100 × 109
/l = 1, <50 × 109
/l = 2
• D-Dimères/PDF : normal = 0, modérément augmenté = 2, fortement augmenté = 3
• Allongement du PT : <3 s = 0, >3 et <6 s = 1, >6 s = 2
• Taux de fibrinogène : >1 g/l = 0, <1 g/l = 1
Score ≥ 5 = compatible avec une CIVD active
Le score ISTH de CIVD s’avère sensible au cours des états infectieux. Par
comparaison à une évaluation par des experts en aveugle, le score ISTH de CIVD a
montré une spécificité de 97 % et une sensibilité de 91 %. De plus, existe une forte
corrélation entre un score élevé et une augmentation de la mortalité. De même,
plusieurs études ont montré que la présence d’une CIVD affirmée par l’algorithme
ISTH était un facteur prédictif indépendant de mortalité, en particulier chez le patient
septique. Dans ces cas-là, le scoring de la CIVD s’avère meilleur que le score
APACHE seul.
2. Traitement
Le traitement de la CIVD repose tout d’abord sur le traitement spécifique de la
pathologie sous-jacente à l’origine de la coagulopathie. En effet, la CIVD rentre
généralement dans l’ordre lorsque le processus sous-jacent est contrôlé. Dans le cas du
Sepsis, il en est de même, le traitement de la CIVD reposant avant tout sur la prise en
charge du processus infectieux.
a. Plasmas et plaquettes
La thrombopénie ou la chute des facteurs de coagulation qui constituent pour
partie la CIVD peuvent majorés le risque de saignement, en particulier chez le patient
de Réanimation qui a déjà un risque hémorragique augmenté. Néanmoins, la stratégie
transfusionnelle ne doit pas être définie uniquement sur des résultats biologiques.
La transfusion de plaquettes et de plasmas au cours de la CIVD ne doit pas
reposés sur les seuls résultats biologiques et doivent être réservés aux patients
hémorragiques. Chez les patients à risque hémorragique accru ou devant subir une
procédure invasive, le seuil transfusionnel est de 50000/mm3
pour le taux de
plaquettes. Chez les patients sans risque hémorragique, il n’est pas recommandé de
transfuser préventivement des plaquettes. En cas de chute du TP au cours de la CIVD
chez les patients hémorragiques, la transfusion de plasma frais congelé peut être utile
mais ne doit pas reposer uniquement sur les anomalies biologiques. Il n’existe aucune
preuve que la transfusion de plasma frais congelé majore l’activation de la
coagulation. Si la transfusion de plasma n’est pas possible pour des raisons
volémiques, le recours à des concentrés de facteurs de coagulation est possible chez le
patient en phase hémorragique avec néanmoins une supplémentation incomplète alors
que la CIVD est un processus global. Si le taux de fibrinogène reste très bas (< 1g/l) en
dépit de la transfusion de plasma frais congelé, l’administration de fibrinogène est
possible.
b. Anticoagulants
La CIVD étant un processus d’activation global de la coagulation, l’utilisation
d’anticoagulant semble licite. Néanmoins, hormis des études expérimentales, aucune
étude n’a validé un tel concept. Même l’administration d’un inhibiteur du facteur
tissulaire qui en théorie est l’anticoagulant le plus « physiologique » au cours de la
CIVD n’a pas montré de résultats concluants. Au cours des CIVD accompagnées de
complications thrombotiques graves (purpura fulminans, ischémie distale, nécrose
cutanée…), l’utilisation d’héparine à dose thérapeutique doit être envisagée. Chez ces
patients, s’il co-existe un risque hémorragique, il vaut mieux utiliser l’héparine à la
seringue électrique du fait de sa plus grande maniabilité. La cible de TCA est 1,5 à 2 x
le témoin. Chez le patient de Réanimation, souffrant de CIVD la tromboprophylaxie
par héparine de bas poids moléculaire ou héparine non fractionnée est recommandée.
L’Antithrombine III a été utilisée dans de nombreuses études chez les patients
septiques avec des résultats encourageants chez ceux ayant une CIVD associée sur des
analyse de sous-groupe. Néanmoins, cette molécule n’a pas été à ce jour validée
prospectivement. Ainsi, l’utilisation d’Antithrombine III chez les patients souffrant de
CIVD et ne recevant pas d’héparine ne peut être recommandée.
De même, l’utilisation de Protéine C, déficiente au cours du Sepsis surtout chez
les patients souffrant de CIVD a été largement étudiée. D’ailleurs, la Protéine C
activée a été validée chez les patients souffrant de Sepsis sévère avec une amélioration
de la mortalité. Ce gain intéresse surtout les patients les plus graves et ceux souffrant
de CIVD. Néanmoins, ceci a été démontré sur des analyses de sous-groupe. Quelques
séries de cas ont montré un intérêt pour la Protéine C d’origine plasmatique au cours
des méningococcémies. Cependant, la Protéine C activée n’a pas été spécifiquement
validée au cours de la CIVD d’origine septique et il n’existe aucune étude comparant
la Protéine C activée et la Protéine C d’origine plasmatique. Néanmoins, l’utilisation
de Protéine C activée doit être envisagée chez les patients souffrant de Sepsis sévère
compliqué de CIVD (24 µg/kg/mn). Chez les patients à haut risque hémorragique ou
ayant une thrombopénie sévère (taux de plaquettes < 30000/mm3
), la Protéine C
activée recombinante ne devrait pas être utilisée.
La thrombomoduline qui bloque la thrombinoformation par l’intermédiaire de
l’inhibition du facteur tissulaire a montrés un intérêt chez certains patients souffrant de
CIVD mais est encore en phase de validation, en particulier chez les patients septiques.
c. Fibrinolytiques
Même si les dépôts de fibrine sont un problème important au cours de la CIVD,
l’inhibition du système fibrinolytique dans son ensemble est physiologiquement
inapproprié. Aussi, l’utilisation d’agents fibrinolytiques n’est pas recommandée
hormis au cours de circonstances particulières bien documentées.
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1
Société de réanimation de Langue Française
Recommandations formalisées d'experts
Thrombopénies en réanimation
Champ n°4 : Thrombopénie et sepsis
Sous-champ : Spécificités pédiatriques (le purpura fulminans)
Expert : Stéphane DAUGER
Service de Réanimation et Surveillance Continue Pédiatriques
Pôle de Pédiatrie Aiguë et Médecine Interne - Hôpital Robert Debré
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Université Paris-Diderot Paris VII
48 boulevard Sérurier
75019 PARIS
Tél : 01 40 03 21 87
Fax : 01 40 03 24 78
Courriel : stephane.dauger@rdb.aphp.fr
Nbre de mots : 1863
Nbre de tableaux : 0
2
Définition
Le purpura fulminans (PF) est défini par la survenue de manière aigüe d’au moins une tâche
purpurique nécrotique ou ecchymotique, ne disparaissant pas à la vitropression, mesurant au
minimum 3 mm, en général rapidement extensive en nombre et en taille, dans un contexte
d’altération de l’état hémodynamique et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Les trois étiologies du PF sont les déficits en protéines C et S, soit congénitaux (formes néonatales
très rares) (1), soit acquis (par mécanisme auto-immun, le plus souvent après une varicelle) (2), et
les PF liés à une infection bactérienne (PF d’origine infectieuse, PFI), dont nous détaillerons ici les
caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques (3).
Epidémiologie
Les deux pics de survenue d’un PFI sont les nourrissons et les enfants de trois mois à cinq ans (4, 5),
et les adolescents et les jeunes adultes de 12 à 20 ans (6), sans aucune différence de répartition
selon le sexe (7). Moins de 20% des patients ont plus de 25 ans (7).
Le PFI est le plus souvent dû à une infection à Neisseria meningitidis, diplocoque à Gram négatif,
essentiellement des sérogroupes A, B, C, Y et W135 (4, 5, 7-9), de manière épidémique en zone sub-
saharienne (essentiellement le sérogroupe A dans la « ceinture méningitique », (10)) et par bouffées
épidémiques ailleurs (4, 8, 11), mais peut aussi être lié à Streptococcus pneumoniae (typiquement
chez les patients aspléniques) (12), voire à d’autres germes (streptocoques β-hémolytiques du
groupe A, staphylocoques).
L’infection à méningocoque est la première cause de décès d’origine infectieuse chez l’enfant (13).
La mortalité du PFI semble avoir diminuée durant la dernière décennie dans les pays industrialisés
(de 20% (14) à 50% (4, 5)) mais demeure très variable selon l’âge de l’enfant (7) et toujours
nettement plus importante que celle des méningites isolées à méningocoque (4, 6 14). Par contre,
la morbidité du PFI reste élevée, essentiellement sous forme de séquelles orthopédiques, liées à la
nécrose prédominant aux extrémités (15).
Premiers signes cliniques et diagnostic
La froideur des extrémités, la douleur des jambes et le refus de marcher (16), et les modifications
de la coloration cutanée dans un contexte d’altération de l’état général fébrile sont les signes
précoces des infections sévères à méningocoque (13). Aucun de ces signes n’a une spécificité
3
suffisante pour prédire la survenue d’un PFI (13). L’avis des parents concernant les modifications
récentes de l’état clinique peut faciliter la démarche diagnostique, d’autant plus que l’enfant est
jeune (17). Plusieurs auteurs recommandent une suspicion par excès de ce diagnostic chez un
nourrisson ou un adolescent présentant un des signes cliniques décrits précédemment (9, 13,16).
Typiquement, l’atteinte cutanée apparaît six à 12 heures après les premiers signes cliniques (6, 13).
La lésion nécrotique est soit purpurique, soit « en carte de géographie » lorsqu’elle est étendue,
légèrement rehaussée, indurée, délimitée par une zone érythémateuse, avec une tendance à
confluer avec les lésions voisines (3). Parfois la présentation cutanée du PF est un aspect maculaire
ou maculopapulaire qui blanchit à la vitropression (6, 18). L’existence d’une seule lésion purpurique
chez un enfant fébrile nécessite l’administration parentérale immédiate d’une première dose
d’antibiotiques même en préhospitalier (6, 19, 20) avant toute poursuite de la démarche
diagnostique, et le transfert médicalisé le plus rapide possible vers une structure apte à débuter
une réanimation intensive (19). Dès l’apparition du premier signe cutané, les lésions vont
augmenter très rapidement, en nombre et en taille (6). Elles doivent être surveillées tout au long
de la prise en charge, au mieux en les entourant par un marquage cutané direct.
Physiopathologie
Neisseria meningitidis est capable de se fixer à un épithélium non cilié grâce à de nombreux
facteurs d’adhésion (21, 22). Cinq à 15% de la population générale est d’ailleurs colonisée dans le
nasopharynx (9). Neisseria meningitidis peut traverser l’épithélium et passer dans la circulation
sanguine (21). La libération d’endotoxine (9, 23) semble être le mécanisme déclencheur central du
PFI en induisant la réaction inflammatoire (3, 22): la gravité du tableau de PFI est corrélée au taux
d’endotoxine circulante (22, 24). Les cytokines pro- mais aussi anti-inflammatoires sont
significativement plus augmentées chez les patients atteints d’un PFI qui vont décéder que chez
ceux présentant une infection simple à méningocoque (25 , 26). Une prédisposition génétique
pourrait participer à une synthèse accrue de ces médiateurs de l’inflammation dans le cadre du PFI
(27 , 28).
Le PFI est marqué par une CIVD très prononcée (3, 29). La thrombopénie semble extrêmement
fréquente dès l’admission (30) mais ne serait pas forcément un marqueur pronostic fiable à l’entrée
pour certains auteurs (31) en raison d’une baisse rapide dans les heures suivant l’admission. Pour
d’autres, un taux inférieur à 100 000/l d’emblée pourrait augmenter fortement le risque de décès
4
(4). Quoi qu’il en soit, plus de deux-tiers des enfants présentant un PFI auraient une thrombopénie
inférieure à 30 000/l à un moment de leur séjour (32).
Il semblerait que les systèmes procoagulants soient fortement activés alors que les systèmes
anticoagulants et fibrinolytiques sont insuffisants (22, 29, 32).
Après la formation de thrombine sous l’effet de médiateurs de l’inflammation libérés par
l’endotoxine, le complexe thrombine-thrombomoduline active la protéine C, qui, avec son co-
facteur vitamino-K dépendant la protéine S, limite l’activation des facteurs V et VII et diminue la
synthèse de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) (33). Une réaction anticoagulante est
donc normalement mise en route pour contrebalancer l’état d’hypercoagulabilité. Dans le PFI,
l’abaissement du taux de protéine C circulante (associé à celui de la protéine S et de
l’antithrombine III) semblerait plus marqué que dans le autres états de choc septique de l’enfant
(23), à l’origine du défaut de réponse anticoagulante. Ce mécanisme serait essentiellement le fait
d’une dysfonction endothéliale (29). La protéine C jouant aussi un rôle anti-inflammatoire
important en modulant la synthèse de TNFα, son taux circulant très bas participerait à l’intensité de
l’état pro-inflammatoire (34). Ainsi, l’effondrement du taux de protéine C circulante est corrélé à
la gravité de l’atteinte nécrotique cutanée et au pronostic général du PFI (35, 36). L’existence
d’une mutation du facteur V Leyden pourrait aggraver le tableau d’un PFI sans accroitre sa
mortalité (37).
Le système thrombolytique semble lui aussi déficient. Durant un PFI, l’activateur du plasminogène
tissulaire (PA) et son inhibiteur (PAI) sont relargués en grande quantité dans la circulation, mais le
taux de PAI est très élevé (24, 38-40), et directement corrélé au pronostic (38). Un polymorphisme
du promoteur du gène du PAI ne semble pas être un facteur prédisposant à la survenue d’une
infection à méningocoque mais pourrait augmenter significativement le risque d’un PF lors d’une
telle infection (39), voire être un facteur de risque de décès (40).
Cet ensemble de modifications conduit à la formation de microthrombi dans de multiples organes
(29, 39) responsables entre autres des lésions cutanées de nécrose (3). Ces lésions sont aggravées
par une augmentation de la perméabilité vasculaire à l’origine d’une importante fuite capillaire, et
des troubles majeurs de la vasomotricité de la microcirculation (22). C’est dans ces zones de
nécrose cutanée que le méningocoque peut continuer à proliférer après plusieurs injections
d’antibiotiques, rendant possible une identification tardive par biopsie (41).
5
Enfin, le PFI serait caractérisé par une tendance à la dysfonction myocardique plus marquée que
dans les autres états de choc septique de l’enfant (22). Les médiateurs pro-inflammatoires
pourraient avoir un rôle dépresseur myocardique direct (42). Certains patients présenteraient même
une véritable ischémie myocardique, documentable par le taux circulant de troponine-1, et
corrélée à l’abaissement des facteurs de la coagulation (43).
Traitements
La prise en charge générale du PFI ne présente aucune particularité eu égard aux recommandations
internationales récentes concernant le choc septique de l’enfant (44, 45). Les objectifs du
traitement comme dans toutes situations de sepsis sont la neutralisation de l’endotoxine, la
modulation de la réponse inflammatoire, le traitement ou la correction des troubles de l’hémostase
(essentiellement la CIVD) et la prise en charge agressive de l’état de choc (9).
L’utilisation dans une étude randomisée en double aveugle d’une version recombinante de la
protéine bactéricide augmentant la perméabilité (rBPI21), fragment de synthèse d’une des protéines
contenues dans les polynucléaires neutrophiles et ayant in-vitro une forte activité anti-toxinique,
chez des enfants atteints de PFI n’a pas démontré de diminution de la mortalité mais a permis une
réduction du nombre et de la sévérité des complications fonctionnelles (46). L’administration dans
une étude multicentrique internationale randomisée contre placebo d’un anticorps monoclonal
d’origine humaine dirigé contre l’endotoxine (HA-1A) n’a pas mis en évidence de réduction de la
mortalité (47).
L’utilisation de corticoïdes à dose anti-inflammatoire n’a jamais démontré d’amélioration de la
survie dans un contexte de PFI (22). Par contre, sur les bases de la constatation d’une très grande
fréquence de l’insuffisance surrénalienne dans le cadre du PFI de l’enfant (48) et de son impact sur
le pronostic (49), l’adjonction d’une opothérapie substitutive reste recommandée à ce jour chez les
patients nécessitant un soutien vasopresseur (32, 44).
Le traitement de la CIVD demeure celui de la cause et donc du choc septique (50, 51). Il n’existe
pas de recommandations formelles pédiatriques quant au seuil plaquettaire motivant la réalisation
de transfusions plaquettaires dans le PFI ; un seuil de moins de 50 000/l avec saignements
extériorisés ou procédures invasives récentes ou à risque pourrait être extrapolé des
recommandations adultes (50, 51).
6
Tenant compte des particularités physiopathologiques du PFI (3), de nombreuses études ont proposé
un traitement par perfusion de protéine C, sous sa forme activée (PCA) ou non (34). Des études
pilotes où l’apport de protéine C était associée à une prise en charge standard du PFI (52) ou à
l’administration systématique d’héparine et à une épuration extrarénale (53), ont démontré
l’augmentation des taux circulants de protéine C et la correction partielle et temporaire de la CIVD
biologique (diminution des D-dimères, augmentation du fibrinogène et des plaquettes) (30),
appelant à des études de plus haut niveau de preuve. L’infusion de PCA a démontré une réduction
de mortalité en comparaison de celle prédite par le score pronostic de Glasgow spécifique de la
ménigococcémie (54) mais l’étude ouverte RESOLVE (perfusion de drotrecogine alpha) a été
interrompue lors de la seconde analyse intermédiaire en raison du nombre significatif d’hémorragies
sévères (55). La PCA n’est donc pas recommandée chez l’enfant atteint de PFI même si après
analyse rétrospective de sous-groupes parmi plusieurs études de méthodologie très variable,
certains auteurs appellent à la constitution d’une nouvelle étude pédiatrique contre placebo (56).
Le rôle des thérapeutiques thrombolytiques n’a jamais été validé dans une étude de haut niveau de
preuves (3). Une étude rétrospective de l’activateur recombinant du plasminogène (rt-PA) dans le
PFI et plus généralement dans les formes sévères de méningococcémie, a montré un taux important
de complications hémorragiques (57).
En conclusion, la prise en charge d’un PFI de l’enfant demeure à ce jour celle de tout choc septique
et la mortalité semblerait nettement améliorée par une reconnaissance et un traitement très
précoces (44). La gestion de la CIVD se fait selon les recommandations internationales, sans aucune
spécificité (50, 51). Les thérapeutiques adjuvantes des désordres de l’hémostase, et en particulier
l’utilisation de la protéine C, ne pourraient être envisagées que dans une approche individuelle des
formes les plus sévères, en intégrant l’important risque hémorragique.
7
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  • 1. 1 Microangiopathies thrombotiques Paul Coppo, Chantal Loirat 1. Diagnostic d’un syndrome de microangiopathie thrombotique Un syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) se définit par l’association d’une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin avec test de Coombs négatif) et d’une thrombopénie périphérique; La présence de défaillances d’organe conforte le diagnostic, et permet parfois de redresser le diagnostic avec certains diagnostics différentiels. Les deux principales formes de MAT sont le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Le SHU peut s'associer à une gastroentérite à Escherichia coli producteur de shigatoxine (STEC) (souche O157:H7 le plus souvent) : il s'agit du SHU typique ou post-diarrhée (SHU D+), forme la plus fréquente chez l’enfant. Plus rarement, le SHU n’est pas du à une infection à STEC, bien qu’une diarrhée initiale soit possible, touche des enfants ou des adultes, évolue par rechutes et est parfois familial : il s'agit du SHU atypique (SHUa). Le PTT est une forme de MAT qui peut s'accompagner d'une atteinte multiviscérale avec souffrance cérébrale, rénale, cardiaque, digestive et surrénalienne. Le SHU est caractérisé avant tout par une atteinte rénale, mais des atteintes extra-rénales sont possibles. Un syndrome de MAT peut également s'observer chez les patients infectés par le VIH, dans un contexte de cancer, de chimiothérapie ou de greffe. Diagnostic différentiel - syndrome d’Evans ; - sepsis sévère ; - Carence en vitamine B12 ; - Thrombopénie induite par l’héparine de type II.
  • 2. 2 Formes cliniques PTT acquis Son incidence est de ~ 4 cas/million d'habitants/an. Le sex ratio est de 3 femmes pour 2 hommes. Il résulte de l'existence d'anticorps dirigés contre la protéine ADAMTS13, responsable du clivage des multimères de facteur Willebrand (FW) de haut poids moléculaire. La dysfonction enzymatique aboutit à l'accumulation de multimères de FW mal clivés et hyperadhésifs responsables de la formation de microthrombi. PTT héréditaire Beaucoup plus rare que le PTT acquis, il s'observe chez l'enfant et le nouveau-né. Plus rarement, un PTT héréditaire peut se révéler au cours d’une grossesse. Il résulte de mutations des deux allèles du gène d'ADAMTS13. La maladie, initialement appelée syndrome d'Upshaw-Schulman, se transmet sur un mode autosomique récessif. SHU D+ Les SHU D+ représentent 95% des SHU de l'enfant et touchent parfois l’adulte. Chaque année, 80 à 100 cas de SHU D+ surviennent en France chez des enfants de moins de 15 ans, avec une incidence maximale chez les enfants de moins de 3 ans (3,3 cas/105 enfants < 3ans).Le SHU D+ est précédé pendant en moyenne 6 jours (2 à 14) par une diarrhée souvent sanglante. SHU à STEC secondaires à une infection urinaire avec septicémie Des SHU sévères ont été rapportés chez des enfants et des adultes ayant une pyélonéphrite aiguë à STEC, ce qui impose la réalisation d'un ECBU chez tout patient fébrile atteint de SHU. Une antibiothérapie doit être débutée en urgence. SHU liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1 Les infections à Shigella dysenteriae type 1 productrice de shigatoxine sont les responsables habituelles des SHU en Asie et en Afrique, et peuvent être rencontrées en France chez des patients revenant de ces pays. Ces SHU sont souvent associés à une bactériémie (20 % des cas). Un choc septique associé est fréquent. SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae
  • 3. 3 Des SHU peuvent être associés à des infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Le rôle du Thomsen-Friedenreich cryptantigen (antigène T) est prédominant. Cet antigène est un composant de la surface des globules rouges, des plaquettes et des cellules endothéliales glomérulaires, où il est normalement recouvert par l'acide neuraminidique. La neuraminidase produite par les pneumocoques clive l'acide n-acétyl neuraminique des surfaces cellulaires et expose l'antigène T. Les immunoglobulines M (IgM) préformées de l'hôte se fixent alors sur l'antigène T, aboutissant au SHU. SHU atypique Dans près de 70% des cas, le SHUa est associé à des mutations des gènes de 3 protéines régulatrices de la voie alterne du complément : le facteur H (CFH) (20-30% des cas), CD46 ou MCP ( membrane cofactor protein ) (10-15% des cas) et le facteur I (CFI) (10% des cas) et 2 protéines de la C3 convertase, le facteur B (CFB) (1% des cas) et le C3 (10% des cas). De plus, des cas de SHUa acquis ont été associés à des autoanticorps anti-CFH (11% des cas chez l'enfant et 1% des cas chez l'adulte). Enfin, des mutations hétérozygotes ont été identifiées sur le gène de la thrombomoduline (5% des cas). L’association de plusieurs facteurs de risque (mutations ou polymorphismes) est fréquente. Une mutation du complément est présente chez 30% des femmes avec SHU de la grossesse ou syndrome HELLP et 30% des SHU de novo après greffe de rein. Ce document traite spécifiquement des recommandations pour le PTT et le SHU (sans pathologie ou contexte particuliers associés), pour lesquels les recommandations sont les plus consensuelles. Examens complémentaires à réaliser devant un syndrome de MAT - Les examens complémentaires de routine incluent un ionogramme sanguin complet avec créatininémie et estimation du débit de filtration glomérulaire, un ionogramme urinaire avec créatininurie, un dosage de la protéinurie des 24 heures ou du rapport proteine/creatinine urinaire sur échantillon, une étude du sédiment urinaire et un bilan hépatique;
  • 4. 4 - Un myélogramme est réalisé s’il existe un doute sur le caractère périphérique de la thrombopénie. Il est en particulier réalisé chez patients ayant (ou chez lesquels on suspecte) une pathologie associée (infection par le VIH, pathologie maligne); - Un bilan d’hémostase (Temps de céphaline activée, temps de Quick, temps de thrombine, dosage du fibrinogène plasmatique, dosage des D-dimères); il est le plus souvent normal. Le taux de D-Dimères peut être discrètement élevé. Une CIVD doit faire rechercher une pathologie maligne sous-jacente ; - Il faut rechercher un foyer infectieux ayant pu jouer le rôle de facteur déclenchant et pouvant entretenir le processus de MAT (hémocultures, analyse bactériologique des selles avec recherche de STEC en cas de diarrhée ou d’insuffisance rénale, ECBU, radiographie pulmonaire et autres prélèvements orientés par la clinique) ; - La sérologie VIH est systématique chez l’adulte car une MAT peut révéler l'infection ; - Un dosage des béta-HCG plasmatiques est systématique chez les patientes en âge de procréer ; - La recherche d’anticorps antinucléaires est utile car ceux-ci sont souvent associés à un déficit acquis en ADAMTS13 et permettent de suggérer fortement le diagnostic de PTT acquis (Annexe 2). La recherche d’anticorps anti-ADN natif et une exploration du complément (C3, C4, CH50) (en cas de positivité des anticorps antinucléaires) et d'anticorps antiphospholipides permettent de rechercher un syndrome lupique ; - Une imagerie par IRM est réalisée en cas d'atteinte cérébrale ; - L'atteinte cardiaque est sous-estimée et doit être systématiquement recherchée avec un examen clinique, un électrocardiogramme et un dosage de la troponine Ic. D’autres explorations pourront être discutées selon le tableau clinique (écho-cardiographie, IRM cardiaque, coronarographie) ; - Biopsie rénale. La documentation histopathologique n’est pas nécessaire pour poser le diagnostic de PTT, ou de SHU D+ de l’enfant. Elle peut être indiquée dans le SHUa chez
  • 5. 5 l’adulte ou l’enfant en cas de doute diagnostique ou lorsque l’insuffisance rénale persiste, afin d’évaluer le pronostic rénal. Indications de l’exploration biologique d’ADAMTS13 L’exploration d’ADAMTS13 repose sur des tests relevant du domaine de la recherche clinique et dont l’expertise nationale est limitée aux laboratoires référents. L’absence de test d’urgence permettant de mesurer l’activité d’ADAMTS13 place ce paramètre au niveau d’une documentation rétrospective du diagnostic clinique d’une poussée de PTT. Par conséquent, l’étude de l’activité d’ADAMTS13 ne doit pas retarder le traitement. Une hiérarchie dans l’organigramme des tests ADAMTS13 à réaliser devant une suspicion de MAT doit être respectée : d’abord, mesure de l’activité d’ADAMTS13 ; puis, si l’activité d’ADAMTS13 est <10%, titrage des IgG anti-ADAMTS13 et recherche d’activité inhibitrice circulante (annexes 3, 4). Les indications sont: 1. Au diagnostic, devant un syndrome de MAT. En cas de déficit sévère en ADAMTS13, la négativité des IgG anti-ADAMTS13 et de l’activité inhibitrice peut suggérer le diagnostic de PTT héréditaire. L’exploration génétique d’ADAMTS13 sera réalisée si l’activité d’ADAMTS13 reste <10% en rémission (en l’absence d’anticorps anti-ADAMTS13 détectables) ; 2. Après obtention de la rémission clinique et hématologique. L’ascension de l’activité d’ADAMTS13 à un taux >10% témoigne d’un déficit acquis ; la normalisation du taux (≥50%) s’associe à un risque de rechute <5% la première année. Au contraire, la persistance d’une activité d’ADAMTS13 <10% en rémission constituerait un facteur prédictif de rechute, surtout si elle est associée à des anticorps anti-ADAMTS13 (40% des cas la première année). Explorations spécifiques au SHU (annexes 5, 6, 7, 8) 1) Recherche d'infection à STEC
  • 6. 6 Elle est indiquée dans tous les SHU, qu’il y ait ou non une diarrhée prodromique. Elle repose sur : • dans les selles ou sur écouvillonnage rectal, l'isolement des souches de STEC par coproculture incluant le milieu sorbitol Mac Conkey, spécifique du sérotype 0157 le plus fréquent, et recherche par polymerase chain reaction (PCR) des gènes de virulence des STEC (shigatoxine 1 et 2, intimine, entérohémolysine). • la recherche dans le sérum d'anticorps anti-lipolysaccharides (LPS) des 8 sérogroupes de STEC le plus souvent responsables de SHU en France. Les laboratoires de référence en France sont le Centre national de référence (CNR) E. coli- Shigella et le Laboratoire associé au CNR E. coli-Shigella (Annexe 6). L'infection à STEC est documentée sérologiquement et/ou bactériologiquement chez environ 70% des enfants atteints de SHU D+. Le sérotype O157:H7 représente environ 80% des STEC en cause. D'autres types de STEC sont possibles, avec une fréquence variable selon les pays et les périodes. 2) Le test d’activation T est indispensable en cas de SHU lié au pneumocoque. 3) Exploration du complément dans le SHU Dans un contexte de SHUa, la recherche d’une anomalie du complément repose sur le dosage des taux de C3, C4, CFB, CFH et CFI plasmatiques, l’étude de l’expression de MCP à la surface des leucocytes, la recherche d’anticorps anti-CFH et la recherche de mutations des gènes du CFH, CFI, MCP, CFB, C3 et thrombomoduline (Annexes 7, 8). De nombreuses mutations perturbent la fonction de la protéine (protection des endotheliums contre l’activation du complément) sans perturber son taux circulant. Au total, l’étude génétique est indispensable quelque soit le taux circulant du C3 et des différents facteurs impliqués. 2. Prise en charge thérapeutique
  • 7. 7 PTT acquis à la phase aiguë (Annexe 9) Le traitement du PTT est une urgence. La fréquence des souffrances viscérales à la phase aiguë et l’évolution potentiellement grave de celles-ci doivent faire préférer une hospitalisation en unité de soins intensifs jusqu’à ce que les plaquettes soient >50x109 /L. Plasmathérapie Les échanges plasmatiques (EP) sont le seul traitement reconnu comme efficace. Ceux ci permettent l’apport de volumes importants de plasma. L’apport de grands volumes de plasma (30 ml/kg/j) est possible si les EP ne peuvent être réalisés en urgence. Mais l’apport de telles doses est rapidement responsable de surcharges hydrosodées, de protéinuries de surcharge, ou d’hyperprotidémies potentiellement responsables d’un syndrome d’hyperviscosité. - Les échanges plasmatiques sont à poursuivre quotidiennement jusqu’à disparition des souffrances d’organe d’une part, et jusqu’à la normalisation stable du taux de plaquettes (> 150x109 /L pendant au moins 48 heures) d’autre part. Il faut que les taux de réticulocytes et de LDH soient en cours de décroissance ; - La décroissance du rythme des échanges plasmatiques est progressive sur quelques semaines. Il faut surveiller l’absence de reprise évolutive, qui doit motiver à nouveau la réalisation d’échanges plasmatiques quotidiens (Annexe 9) ; - Le produit le plus utilisé en France est le plasma viro-atténué par solvant-détergent. Le plasma dépourvu de sa fraction cryoprécipitée (particulièrement riche en méga-multimères de FW) n’a pas fait la preuve de sa supériorité. L’utilisation de plasma viro-inactivé par bleu de méthylène n’a encore pas été évalué en France. Traitements associés 1. Corticothérapie systémique La place de la corticothérapie par voie générale est discutée. L’efficacité rapportée des corticoïdes à forte dose dans 56% des PTT purement hématologique et le mécanisme autoimmun du PTT incitent à proposer une corticothérapie, en l’absence de contre-indication comme un sepsis non contrôlé : méthylprednisolone IV, 1 à 2 mg/kg/j, ou prednisone 1 à 2 mg/kg/j po, pour une durée de 3 semaines, avec décroissance progressive. Certains auteurs n’utilisent la corticothérapie qu’en cas d’échec des EP seuls. Une étude plus récente a comparé une corticothérapie à forte dose par rapport à une corticothérapie standard et rapporte un taux d’échec plus important dans le groupe ayant reçu une corticothérapie à doses standards. Ce résultat est un élément supplémentaire pour suggérer l’efficacité d’une corticothérapie dans le PTT acquis.
  • 8. 8 2. Antiagrégants plaquettaires Leur efficacité est incertaine. Leur mécanisme d’action est différent de celui par lequel les thrombi se forment dans les MAT (et donc le PTT). De plus, aucune étude n’a pu montrer de manière convaincante une efficacité. 3. Vincristine Seuls des cas cliniques ou des études rétrospectives rapportent l’efficacité de la vincristine administrée en première intention et en association aux EP. Par conséquent, le niveau de preuve de son efficacité reste faible et insuffisant pour la proposer en première intention en association aux échanges plasmatiques. 4. Autres traitements - L’héparine, les fibrinolytiques, la prostacycline ou la vitamine E sont inutiles et parfois dangereux (Niveau 5). Certaines études ont rapporté l’efficacité des colonnes de protéine A staphylococcique, en particulier chez des patients présentant un PTT dans un contexte de cancer. L’efficacité de ces colonnes chez les patients ayant un inhibiteur plasmatique d’ADAMTS13 n’a pas été évaluée à ce jour (Niveau 5). Traitement symptomatique - Supplémentation en folates. - Des transfusions de concentrés érythrocytaires seront réalisées afin de maintenir un taux d’hémoglobine entre 8 et 10 g/dl ; - En l’absence de saignement grave menaçant le pronostic vital immédiat, les transfusions plaquettaires sont contre-indiquées car elles risquent d’entretenir et même de majorer la formation de microthrombi voire de thrombose des gros vaisseaux; - Traiter un éventuel facteur déclenchant ; - Il est conseillé de prescrire un inhibiteur de la pompe à proton en prophylaxie de l’ulcère de stress chez ces patients hospitalisés en réanimation, thrombopéniques et sous corticoïdes ;
  • 9. 9 PTT réfractaires et ré-évolutivité précoce - Le traitement standard permet d’obtenir une guérison dans près de 80% des cas. Dans 20% des cas, les malades présentent un PTT réfractaire, défini par une absence d’amélioration du chiffre de plaquettes après 5 jours de traitement ; - Certains patients présentent une ré-évolutivité précoce, définie par une aggravation clinique et/ou biologique faisant suite à un début de réponse au traitement (malgré la poursuite d’un traitement intensif, ou alors que les EP commençaient à être espacés), ou alors qu’une rémission récente (< 30 jours) avait été obtenue ; Dans ces deux situations, le traitement doit être renforcé par des thérapeutiques immunomodulatrices. Ce dernier doit être discuté avec les médecins d’un centre de référence et/ou de compétences et le patient doit être si possible inclus dans un protocole. Rituximab Dans ces deux indications, l’association de rituximab aux EP (poursuivis quotidiennement) permet d’obtenir une réponse clinique et hématologique dans la grande majorité des cas, avec une correction partielle ou complète du déficit en ADAMTS13, une disparition de l’effet inhibiteur du plasma, et une décroissance du titre d’anticorps anti-ADAMTS13 en quelques semaines (annexe 10). Echanges plasmatiques intensifs Chez les patients présentant un PTT réfractaire, certains ont proposé la réalisation d’EP à un rythme de deux fois par jour. A partir de données issues de registre, l’équipe de l’Oklahoma a rapporté 3 réponses certaines, 27 réponses possibles et une absence de réponse sur 31 épisodes de ré-évolutivité. Cependant, ce traitement intensif a été associé à d’autres thérapeutiques ; il est donc difficile d’évaluer l’efficacité précise de la procédure. Immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse Les perfusions d’immunoglobulines polyvalentes (0,5 g/kg/jour, 4 jours) ont été rapportées comme étant efficaces par certains auteurs. Dans une étude rétrospective, 17 patients ont été traités par immunoglobulines en plus du traitement standard. Sur les 8 patients ayant guéri, 4 semblent avoir répondu aux perfusions d’immunoglobulines, alors que 4 autre n’ont pas répondu. Les patients dans l’étude ainsi que leur traitement étaient hétérogènes (2 cas de PTT associé à un cancer ou de la mitomycine, traitement par antiagrégant plaquettaire et héparine variable) ; le niveau de preuve de l’efficacité des immunoglobulines est donc très faible.
  • 10. 10 Cyclophosphamide Le cyclophosphamide seul a également été employé dans le traitement du PTT, chez les patients réfractaires ou ayant des rechutes récurrentes, et semble avoir permis une rémission. Splénectomie Chez 3 patients (un cas de PTT réfractaire et 2 cas de rechute), la splénectomie a permis une rémission et la normalisation de l’activité d’ADAMTS13 ; chez 2 patients, elle a permis la disparition rapide des inhibiteurs. Néanmoins, des exacerbations aiguës de PTT sont survenues en période post-opératoire chez certains patients. Rechutes Une rechute peut survenir dans 20-30% des cas. Celle-ci est définie par une réapparition des signes cliniques et biologiques ≥≥≥≥ 30 jours après la disparition des signes cliniques et la normalisation du taux de plaquettes (avant le 30è jour, il s’agit d’une ré-évolutivité). A la phase aiguë, ces patients peuvent être traités selon les mêmes modalités qu’au diagnostic. Afin de prévenir d’autres rechutes, des mesures thérapeutiques supplémentaires peuvent être proposées, comme en particulier des traitements immunomodulateurs. Rituximab Deux études prospectives, l’une portant sur 5 patients en rechute et l’autre portant sur 11 patients en rechute ayant eu un épisode de PTT plus de 6 mois avant l’inclusion, retrouvent une efficacité clinique et biologique du traitement avec une rémission rapide (médiane de 11 jours). L’activité d’ADAMTS13 s’est corrigée chez la plupart des malades (médiane de suivi 10 mois); l’effet inhibiteur a disparu et une réduction significative de la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 a été observée. La tolérance était bonne. Cependant, un traitement par rituximab ne prévient pas les rechutes au delà d’un an, délai à partir duquel il n’existe plus d’anticorps anti- CD20 circulants. Splénectomie Une série rétrospective de 6 patients consécutifs splénectomisés montre des résultats encourageant avec un taux de rechutes passant de 2,3 +/- 2,0 à 0,1 +/- 0,1 évènements par an après splénectomie en rémission. Sur une série rétrospective de 33 patients splénectomisés, le taux de rechute passe de 0.74 rechute/patient/an à 0.10 après splénectomie.
  • 11. 11 Ciclosporine, azathioprine et mycophénolate mofétil Des publications rapportent l’efficacité de la ciclosporine A dans le traitement de PTT réfractaires, avec rechutes sévères. Bien que l’on ne puisse exclure une rémission spontanée, les réponses cliniques et hématologiques sont survenues dans tout les cas dans les 7 à 14 jours après l’initiation du traitement. Une étude comparative portant sur 18 patients atteints de PTT et traités par EP et ciclosporine a évalué l’efficacité et la durée sans rechute 1 mois après l’arrêt des échanges plasmatiques après corticothérapie ou utilisation de ciclosporine à la phase aiguë, a rapporté que 16/18 patients ont guéri, suggérant que la ciclosporine permettrait un taux de rechutes précoces (réévolutivités) moins important. Un cas clinique rapporte l’efficacité du mycophénolate mofétil chez une patiente ayant un PTT sévère avec de nombreuses rechutes malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs. Traitement du SHU Mesures générales Quelque soit le type de SHU, le transfert du patient en milieu spécialisé est indispensable, pour mise en route précoce du traitement symptomatique. L’hypertension artérielle, rénine-dépendante, doit être contrôlée par un inhibiteur de l’enzyme de conversion et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. L’objectif tensionnel est de 120/80 mmHg chez l’adulte. Chez l’enfant, la tension artérielle doit être ramenée aux valeurs normales en fonction de l’âge. SHU D+ Besoins hydro-électrolytiques Ils doivent être calculés en fonction des pertes digestives et de la diurèse. La correction de la déshydratation et de l'hypovolémie au stade de la diarrhée améliore le pronostic rénal. Épuration extrarénale L'épuration extrarénale est mise en route préventivement, chaque fois que possible, avant les complications de l'insuffisance rénale aiguë. La dialyse péritonéale (DP) avec pose chirurgicale d’un cathéter de Tenchkoff est la technique usuelle d’épuration extra-rénale chez l’enfant. L'hémodialyse est indiquée en cas de complications intestinales, et l’hémofiltration continue en cas d’état hémodynamique précaire. Ces techniques nécessitent la pose d'un
  • 12. 12 cathéter d’hémodialyse adapté au poids, en règle dans la veine jugulaire interne, par voie transcutanée. Transfusions Les modalités sont les mêmes que pour le PTT. Complications extra-rénales • une surveillance étroite est nécessaire en cas de symptômes neurologiques même discrets, car une aggravation très rapide est possible ; • en cas de symptômes digestifs graves (ballonnement abdominal, douleurs abdominales, vomissements, méléna important, subocclusion), l'examen plusieurs fois par jour par un chirurgien est indispensable ; • une surveillance cardiologique (électro- et échocardiogramme, dosage de troponine) est recommandée en cas de signes cliniques de défaillance cardiaque et de cardiomégalie. Prise en charge nutritionnelle La prise en charge nutritionnelle est importante, assurée par sonde gastroduodénale si besoin, ou par voie parentérale lorsque l'atteinte intestinale le nécessite. Antibiotiques L'antibiothérapie est urgente en cas d'infection urinaire/bactériémie à STEC et dans les SHU liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1 (céphalosporine de 3e génération IV + aminoside). Plusieurs études rétrospectives et prospectives ont suggéré que les antibiotiques donnés au stade de la diarrhée augmentaient le risque de SHU, probablement par libération des Stx lors de la lyse bactérienne. Deux méta-analyses reprenant la vingtaine d'études publiées (soit ~ 2500 patients ayant ou non reçu des antibiotiques), indiquent qu'il n'est pas possible de conclure de manière formelle. Il reste néanmoins recommandé de ne pas donner d'antibiotiques aux personnes ayant une diarrhée à STEC dans l'entourage des patients ayant un SHU (Niveau 2).
  • 13. 13 Traitements spécifiques Les anticoagulants, les fibrinolytiques, les antiagrégants et les corticoïdes sont inefficaces.Les perfusions de plasma et les EP n'ont pas d'efficacité prouvée. Toutefois, des EP sont en règle réalisés en cas d'atteinte cérébrale (Niveau 3). Les modalités sont les mêmes que pour le PTT. SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae Le diagnostic précoce de SHU à pneumocoque et la mise en route d'une antibiothérapie associant céfotaxime et vancomycine IV sont essentiels. L'administration de plasma ou de culots globulaires ou plaquettaires non lavés est proscrite tant que le test d'activation T est positif. SHU atypique Plasmathérapie La plasmathérapie est le traitement de première ligne, bien qu’il ne repose pas sur des essais thérapeutiques. Le plasma frais congelé (PFC) viroinactivé apporte du CFH, CFI, CFB et C3. Les EP soustraient les CFH, CFI, CFB et C3 mutés, les anticorps anti-CFH, et sans doute des facteurs pro-agrégants, des cytokines ou d'autres facteurs contribuant aux lésions de la microvascularisation.Ils permettent en outre d’apporter de grandes quantités de PFC sans risque de surcharge volémique et de défaillance cardiaque. Deux essais thérapeutiques réalisés il y a plus de 20 ans, qui ne montraient pas de bénéfice de la plasmathérapie, ne sont pas des arguments contre ce traitement, car la distinction entre SHU D+ (la majorité des patients inclus), SHUa et PTT n’existait pas à l’époque .Les recommandations de l'European Pediatric Study Group for HUS (Annexe 11) reposent sur l’expérience et une vingtaine de case reports. Il est recommandé de maintenir les EP quotidiens jusqu’à ce que les plaquettes et les LDH soient normalisées depuis quelques jours et de maintenir une plasmathérapie intensive le premier mois. La plasmathérapie semble sans intérêt en cas de mutation de MCP (protéine non circulante). Ses modalités à long terme dans les autres cas sont à décider au cas par cas. Chez les patients avec anticorps anti-CFH, des corticoïdes et un traitement
  • 14. 14 immunosuppresseur (mycophénolate mofétil, cyclophosphamide ou rituximab) sont indiqués pour prévenir la réémergence des anticorps et les rechutes à l’arrêt des EP. La greffe combinée foie + rein Les facteurs du complément (CFH, CFI, CFB et C3) sont fabriqués par le foie. Certaines équipes proposent une greffe de foie associée à la greffe de rein, pour guérir définitivement les patients. Cette procédure a un taux de mortalité opératoire pouvant atteindre 10-15%. Les thérapeutiques ciblées en cours d’évaluation Les bloqueurs du complément sont en cours de développement dans le SHUa. En particulier, l’éculizumab (anticorps monoclonal anti-C5) fait actuellement l’objet d’une évaluation dans le cadre d’essais thérapeutiques. Les résultats préliminaires sont très encourageants et invitent à envisager ce traitement dès aujourd’hui si la plasmathérapie ne donne pas très rapidement (4-5 jours) un résultat favorable. Le laboratoire LFB (Laboratoire Français Fractionnement et Biotechnologies) a développé un concentré de facteur H à partir du plasma humain. Les premières études chez l’homme devraient débuter en 2011.
  • 15. 15 Références Ahmad, H. N., R. R. Thomas-Dewing, et al. (2007). "Mycophenolate mofetil in a case of relapsed, refractory thrombotic thrombocytopenic purpura." Eur J Haematol 78(5): 449-52. Ake JA, Jelacic S, Ciol MA, Watkins SL, Murray KF, Christie DL, Klein EJ, Tarr PI.Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics. 2005;115:e673 Amorosi, E. L. and S. Karpatkin (1977). "Antiplatelet treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura." Ann Intern Med 86(1): 102-6. Ariceta G, Besbas N, Johnson S et al. Guidelines for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome.Pediatr Nephrol 2009; 24: 687-696 Bell, W. R., H. G. Braine, et al. (1991). "Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients." N Engl J Med 325(6): 398-403. Bennett, C. L., J. M. Connors, et al. (2000). "Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel." N Engl J Med 342(24): 1773-7. Bennett, C. L., P. D. Weinberg, et al. (1998). "Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases." Ann Intern Med 128(7): 541-4. Besbas N, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Remuzzi G, Rizzoni G, Taylor CM, Van de Kar N, Zimmerhackl LB. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006, 70: 423-31 Bird, J. M., D. Cummins, et al. (1990). "Cyclophosphamide for chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura." Lancet 336(8714): 565-6. Bitzan M. Treatment options for HUS secondary to Escherichia coli O157:H7. Kidney Int Suppl. 2009; 112:S62-S66 Bobbio-Pallavicini, E., L. Gugliotta, et al. (1997). "Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP." Haematologica 82(4): 429-35. Boyer O, Balzamo E, Charbit M, Biebuyck-Gougé N, Salomon R, Dragon-Durey MA, Frémeaux-Bacchi V, Niaudet P. Pulse cyclophosphamide therapy and clinical remission in atypical hemolytic uremic syndrome with anti-complement factor H autoantibodies. Am J Kidney Dis 2010;55: 923-7. Bukowski, R. M., J. S. Hewlett, et al. (1981). "Therapy of thrombotic thrombocytopenic purpura: an overview." Semin Thromb Hemost 7(1): 1-8. Cataland, S. R., M. Jin, et al. (2007). "An evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura." Br J Haematol 136(1): 146-9. Centurioni R, Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Rodeghiero F, Gugliotta L, Billio A, Tacconi F, Ascari E. "Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with high-dose immunoglobulins. Results in 17 patients. Italian Cooperative Group for TTP". Haematologica. 1995;80(4):325-31. Copelovitch L, Kaplan BS, Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1951-6
  • 16. 16 Coppo P, Wolf M, Veyradier A, Bussel A, Malot S, Millot GA, et al. Prognostic value of inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies in adult-acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006;132(1):66-74. Coppo, P., D. Bengoufa, et al. (2004). "Severe ADAMTS13 deficiency in adult idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients characterized by various autoimmune manifestations, lower platelet count, and mild renal involvement." Medicine (Baltimore) 83(4): 233-44. Coppo, P., A. Bussel, et al. (2003). "High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic-uremic syndrome." Medicine (Baltimore) 82(1): 27-38. Crowther, M. A., N. Heddle, et al. (1996). "Splenectomy done during hematologic remission to prevent relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura." Ann Intern Med 125(4): 294-6. Davin JC, Strain L, Goodship THJ. Plasma therapy in atypical haemolytic uremic syndrome: lessons from a family with a factor H mutation. Pediatr Nephrol 2008; 23:1517-21 Davin JC, Gracchi V, Bouts A, Groothoff J, Strain L, Goodship T. Maintenance of Kidney Function Following Treatment With Eculizumab and Discontinuation of Plasma Exchange After a Third Kidney Transplant for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Associated With a CFH Mutation. Am J Kidney Dis 2010; 55:708-711 De S, Waters AM, Segal AO, Trautmann A, Harvey EA, Licht C. Severe atypical HUS caused by CFH S1191L-case presentation and review of treatment options. Pediatr Nephrol 2010; 25: 97-104 Dragon-Durey MA, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C, Blouin J, Niaudet P, Deschenes G, et al. Heterozygous and homozygous factor h deficiencies associated with hemolytic uremic syndrome or membranoproliferative glomerulonephritis: report and genetic analysis of 16 cases. J Am Soc Nephrol 2004;15(3):787-95. Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S, Macher MA, Blouin, Nivet H, Weiss L, Fridman WH, Frémeaux-Bacchi V. Anti-Factor H autoantibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 555-63 Fakhouri, F., J. P. Vernant, et al. (2005). "Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases." Blood 106(6): 1932-7. Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallée M, Caillard S, Couzi L, Essig M, Ribes D, Dragon-Durey MA, Bridoux F, Rondeau E, Frémeaux-Bacchi V Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010 ; 21:859-67 Fakhouri F, Jablonski M, Lepercq J, Blouin J, Benachi A, Hourmant M, Pirson Y, Dürrbach A, Grünfeld JP, Knebelmann B, Frémeaux-Bacchi V. Factor H, membrane cofactor protein, and factor I mutations in patients with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome. Blood 2008 ; 112: 4542-5 Ferrari S, Scheiflinger F, Rieger M, Mudde G, Wolf M, et al. (2007) Prognostic value of anti- ADAMTS13 antibodies features (Ig isotype, titer and inhibitory effect) in a cohort of 35 adult French patients undergoing a first episode of thrombotic microangiopathy with an undetectable ADAMTS13 activity. Blood 109: 2815-2822.
  • 17. 17 Froissart A, Buffet M, Veyradier A, Poullin P, Provôt F, et al; on behalf of the French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (2009). First-line rituximab efficacy and safety in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura experiencing a non optimal response to therapeutical plasma exchange: results of a prospective multicenter phase 2 study from the French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (abstract). Blood 114: 366. Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009; 360: 544-546. Hand, J. P., E. R. Lawlor, et al. (1998). "Successful use of cyclosporine A in the treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura." Br J Haematol 100(3): 597-9. Henon, P. (1991). "[Treatment of thrombotic thrombopenic purpura. Results of a multicenter randomized clinical study]." Presse Med 20(36): 1761-7. Hopkins CK, Yuan S, Lu Q, Ziman A, Goldfinger D, A severe case of atypical hemolytic uremic syndrome associated with pneumococcal infection and T activation treated successfully with plasma exchange Transfusion 2008 ; 48: 2448-52 Huang DT, Chi H, Lee HC, Chiu NC, Huang FY, T-antigen activation for prediction of pneumococcus-induced hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia Pediatr Infect Dis J 2006 ; 25 : 608-10 Kappers-Klunne, M. C., P. Wijermans, et al. (2005). "Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura." Br J Haematol 130(5): 768-76. Kremer Hovinga, J. A., J. D. Studt, et al. (2004). "Splenectomy in relapsing and plasma- refractory acquired thrombotic thrombocytopenic purpura." Haematologica 89(3): 320-4. Kwon T, Dragon-Durey MA, Macher MA, Baudouin V, Maisin A, Peuchmaur M, Fremeaux- Bacchi V, Loirat C. Successful pre-transplant management of a patient with anti-factor H autoantibodies-associated haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2088-90 Lapeyraque AL, Wagner E, Phan V, Clermont MJ, Merouani A, Fremeaux-Bacchi V, Efficacy of plasma therapy in atypical haemolytic uremic syndrome with complement factor H mutations Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1363-6. Larrea CF, Cofan F, Oppenheimer F, Campistol JM, Escolar G, Lozano M. Efficacy of eculizumab in the treatment of recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome after renal transplantation. Transplantation. 2010; 89:903-4 Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, Karras A, Barbier S, Buchler M, Fakhouri F, Provost F, Fridman WH, Thervet E, Legendre C, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V Complement mutation-associated de novo thrombotic microangiopathy following kidney transplantation. Am J Transplant 2008 ;8:1694-701 Loirat C, Sonsino E, Hinglais N, Jais JP, Landais P, Fermanian J. Treatment of the childhood haemolytic uraemic syndrome with plasma. A multicentre randomized controlled trial. The French Society of Paediatric Nephrology. Pediatr Nephrol 1988 ;2:279-85 Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008, 23: 1957-72
  • 18. 18 Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A, Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children Pediatr Nephrol 2008 ; 24: 19-29. Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Sem Thromb Hemost 2010 (in press) Mache CJ, Acham-Roschitz B, Frémeaux-Bacchi V, et al. Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009 June 25. Mannucci PM, Peyvandi F. TTP and ADAMTS13: When Is Testing Appropriate? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007;2007:121-6. Nguyen L, Li X, Duvall D, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Twice-daily plasma exchange for patients with refractory thrombotic thrombocytopenic purpura: the experience of the Oklahoma Registry, 1989 through 2006. Transfusion. 2008;48(2):349-57. Nguyen QV, Hochstrasser L, Chuard C, Hächler H, Regamey C, Descombes E, Adult haemolytic-uremic syndrome associated with urosepsis due to Shigatoxin-producing Escherichia coli O138:H- Ren Fail 2007 ; 29 : 747-5 Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009, 361: 1676- 87 Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy: what not to learn from a meta-analysis. Nat Rev Nephrol 2009; 5:186-188 Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Jul 1. [Epub ahead of print] Nurnberger J, Witzke O, Saez AO, et al. Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009; 360: 542-544. Oakes RS, Siegler RL, McReynolds MA, Pysher T, Pavia AT, Predictors of fatality in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome Pediatrics 2006 ; 117 : 1656-6 Panos GZ, Betsi GI, Falagas ME, Systematic review : are antibiotics detrimental or beneficial for the treatment of patients with Escherichia coli O157:H7 infection ? Aliment Pharmacol Ther 2006 ; 24 : 731-42. Pasquale, D., R. Vidhya, et al. (1998). "Chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura: role of therapy with cyclosporine." Am J Hematol 57(1): 57-61. Patschan D, Witzke O, Duhrsen U, Erbel R, Philipp T, Herget-Rosenthal S. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies--clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol Dial Transplant 2006;21(6):1549-54. Noris M, Remuzzi G. "Atypical hemolytic-uremic syndrome". N Engl J Med. 2009;22 (361):1676-87. Rizzoni G, Claris-Appiani A, Edefonti A, et al. Plasma infusion for hemolytic-uremic syndrome in children: results of a multicenter controlled trial. J Pediatr 1988;112:284- 90 Rock, G., K. H. Shumak, et al. (1996). "Cryosupernatant as replacement fluid for plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura. Members of the Canadian Apheresis Group." Br J Haematol 94(2): 383-6.
  • 19. 19 Rock, G. A., K. H. Shumak, et al. (1991). "Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group." N Engl J Med 325(6): 393-7. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2008;112(1):11-8. Safdar N, Said A, Gangnon RE, Maki DG. Risk of haemolytic uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 enteritis: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 996-1001 Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G. Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 940-9 Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated haemolytic uremic syndrome (H US). Pediatr Nephrol 2008; 23: 1749-60 Scully M, Cohen H, Cavenagh J, Benjamin S, Starke R, Killick S, et al. Remission in acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura following rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Br J Haematol 2007;136(3):451-61. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey,Macher MA, Niaudet P, Guest G, Boudailliez B, Bouissou F, Deschenes G, Gie S, Tsimaratos M, Fishbach M, Morin D, Nivet H, Alberti C Loirat C. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 2392-400 Strutz, F., U. Wieneke, et al. (1998). "Treatment of relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura with cyclophosphamide pulse therapy." Nephrol Dial Transplant 13(5): 1320- 1. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365(9464):1073-86. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH. Clinical Practice Guidelines for the management of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 2009 ; 148 : 37-47 van Ojik, H., D. H. Biesma, et al. (1997). "Cyclosporin for thrombotic thrombocytopenic purpura after autologous bone marrow transplantation." Br J Haematol 96(3): 641-3. Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor- cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood 2001;98(6):1765-72. Waters AM, Licht C aHUS caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon. Pediatr Nephrol. 2010 Jun 18. [Epub ahead of print] Zeigler, Z. R., R. K. Shadduck, et al. (2001). "Cryoprecipitate poor plasma does not improve early response in primary adult thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)." J Clin Apher 16(1): 19-22. Ziman, A., M. Mitri, et al. (2005). "Combination vincristine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: one institution's experience and review of the literature." Transfusion 45(1): 41-9. Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G, Mark W, Würzner R, Jungraithmayr TC, Khursigara G, Kliche KO, Radauer W. Prophylactic eculizumab after renal transplantation in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2010; 362:1746-8
  • 20. 20 Annexe 1. Experts participant à l’établissement des recommandations Azoulay Elie (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris), Bonmarchand Guy (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen), Bordessoule Dominique (Service d’Hématologie, Hôpital Dupuytren, Limoges), Brivet François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart), Buffet Marc (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint- Antoine, Paris), Bussel Annette (Unité de Clinique Transfusionnelle, Hôpital Cochin, Paris), Coppo Paul (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Charasse Christophe (Service de Néphrologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieux), Choukroun Gabriel (Service de Néphrologie, Hôpital Sud, Amiens), Clabault Karine (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen), Daubin Cédric (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen), Deschênes Georges (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris), Devidas Alain (Service d’Hématologie, Hôpital Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes), Fain Olivier (Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier, Bondy), Frémeaux-Bacchi Véronique (Laboratoire d’Immunologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris), Galicier Lionel (Service d’Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris), Guidet Bertrand (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Gruson Didier (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin, Bordeaux), Hamidou Mohamed (Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, Nantes), Herbrecht Raoul (service d’Oncologie et d’Hématologie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg) Ifrah Norbert (Service d’Hématologie, CHU Larrey, Angers), Malot Sandrine (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint- Antoine, Paris), Loirat Chantal (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris), Mira Jean-Paul (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Cochin), Moulin Bruno (Service de Néphrologie, Hôpital Civil, Strasbourg), Mousson Christiane (Service de Néphrologie, CHU de Dijon), Nivet Hubert (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Bretonneau, Tours), Ojeda-Uribe Mario (Service d’Hématologie, Hôpital Emile Muller, Mulhouse), Palcoux Jean-Bernand (Service de Néphrologie Pédiatrique B, Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont- Ferrand), Parquet Nathalie (Service d’Hémaphérèse et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Louis, Paris), Poullin Pascale (Service d’hémaphérèse et d’autotransfusion, Hôpital la Conception, Marseille), Pourrat Jacques (Service de Néphrologie et Immunologie Clinique, CHU Rangueil, Toulouse), Pouteil-Noble Claire (Service de Néphrologie, CHU Lyon-Sud, Lyon), Provôt François (Service de Néphrologie, Hôpital Albert Calmette, Lille), Ramakers Michel (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen), Regnier Bernard (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bichat, Paris), Ribeil Jean-Antoine (Service de Thérapie Cellulaire, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris), Rondeau Eric (Service de Néphrologie, Hôpital Tenon, Paris),
  • 21. 21 Schlemmer Benoît (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris), Thierry Leblanc (Service de Pédiatrie à orientation Hématologique, Hôpital Saint-Louis, Paris), Vernant Jean-Paul (Service d’Hématologie, Hôpital la Pitié-Salpétrière, Paris), Veyradier Agnès (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart), Vigneau Cécile (Service de Néphrologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes), Vincent François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Avicenne, Bobigny), Vrtovsnick François (Service de Néphrologie, Hôpital Bichat, Paris), Wynckel Alain (Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims), Wolf Martine (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart), Zunic Patricia (Service d’Hématologie, Groupe Hospitalier Sud-Réunion, la Réunion).
  • 22. 22 Annexe 2. Score prédictif d’un déficit sévère acquis en ADAMTS13 Caractéristiques des patients Odd ratio ajusté IC 95% Valeur p Créatininémie ≤ 200 µmol/L 23.4 8.8-62.5 <0.0001 Taux de plaquettes ≤ 30x109 /L 9.1 3.4-24.2 <0.0001 AAN positifs 2.8 1.0-8.0 <0.05 AAN : anticorps antinucléaires VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 9988..77%% VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 3388..66%% SSeennssiibbiilliittéé:: 4477%% SSppéécciiffiicciittéé:: 9988%% VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 8855%% VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 9933..33%% SSeennssiibbiilliittéé:: 9988..88%% SSppéécciiffiicciittéé:: 4488..11%% Tous les critères + Au moins un critère +
  • 23. 23 Annexe 3. Exploration biologique d’un déficit sévère en ADAMTS13 Diagnostic de PTT en poussée Activité sérique d’ADAMTS13 < 10% Recherche d’Ac anti-ADAMTS13 (Titrage des IgG, inhibiteur circulant) IgG et/ou inhibiteur positif(s) IgG et inhibiteur négatifs Activité sérique d’ADAMTS13 en rémission clinique >10% < 10% Séquençage du gène d’ADAMTS13 Suivi de l’activité d’ADAMTS13
  • 24. 24 Annexe 4. Étude de l'activité d'ADAMTS13, recherche d'un anticorps anti-ADAMTS13, séquençage du gène d’ADAMTS13 Devant un tableau évocateur de PTT, AVANT TOUT TRAITEMENT PAR PLASMA (PERFUSIONS OU ECHANGES), merci de prélever : 1 tube sec 5 ml (pour l’étude biochimique d’ADAMTS13) et 1 tube EDTA 5 ml (pour l’étude génétique d’ADAMTS13) Traitement des échantillons : - Centrifuger le tube sec 15 minutes, à 4°C, 4000 rpm Aliquoter le sérum dans des eppendorfs (500 µL par eppendorf); congeler à -20°C ou -80°C. - Congeler le tube EDTA (ne pas le centrifuger) à –20°C ou –80°C jusqu’à l’envoi Les échantillons sont à adresser en carboglace (par coursier AP-HP pour le centres de Paris-IDF ou par DHL pour les centres de Province) aux Professeur A. Veyradier - Docteur M. Wolf (Tél.: 01.45.37.42.95 ou 43 05) Service d'Hématologie Biologique - Hôpital Antoine Béclère - 157, rue de la Porte-de-Trivaux – 92140 CLAMART Cedex
  • 25. 25 Annexe 5. Recherche de germe producteur de Shigatoxine Si tableau de SHU: - Recherche d'Escherichia coli producteur de Shiga toxine (Stx) (STEC) et recherche de Stx dans les selles ou sur écouvillonnage rectal Les échantillons sont à envoyer au Laboratoire associé au CNR des E. coli et Shigella Docteur P. Mariani - (Tél.: 01.40.03.23.40) - Service de Microbiologie - Hôpital Robert Debré , 48 Bd Serurier, 75019 Paris - Sérodiagnostic des infections à STEC Les échantillons sont envoyer Centre National de Référence des E. coli et Shigella Docteur I. Filliol (Tél.: 01.45.68.87.39) Unité Biodiversité des bactéries pathogènes émergentes - Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux , 75015 Paris
  • 26. 26 Annexe 6. Examens en cas de syndrome hémolytique et urémique atypique Classification Investigations biologiques C3 et C4 plasmatiques Concentrations plasmatiques du CFH, CFI et CFB Anticorps anti-CFH MCP (CD46) (expression à la surface des leucocytes) 1. Anomalies de la régulation du complément Recherche de mutation de CFH, CFI, MCP, CFB, C3 et thrombomoduline Activité plasmatique d'ADAMTS 13 Si activité < 10 %, recherche d'un inhibiteur et d'IgG anti-ADAMTS 13 Si activité < 10 % en permanence, sans inhibiteur ni IgG anti-ADAMTS 13, déficit héréditaire probable. 2. Déficit en ADAMTS 13 acquis ou héréditaire Confirmation par étude du gène d'ADAMTS 13 3. Anomalie du métabolisme de la cobalamine Homocytéine, acide méthylmalonique (plasma et urine) ± recherche de mutation du gène MMACHC 4. VIH Sérologie 5. Grossesse, syndrome HELLP Tests grossesse, enzymes hépatiques. Faire les examens des catégories 1 et 2 ci-dessus 6. Divers Anticorps antinucléaires, anticoagulant lupique, anticorps antiphospholipides
  • 27. 27 ADAMTS 13 : a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats ; CFB : facteur B ; CFH : facteur H ; CFI : facteur I ; MCP : membrane cofactor protein.
  • 28. 28 Annexe 7. Exploration d’un patient ayant un SHU atypique + Anamnèse - Clinique Activité ADAMTS13 – STEC et Stx Absence d’étiologie C3, C4, CFB: Recherche des stigmates d’activation de la voie alterne Importante (C3 et CFB diminués), modérée (C3 diminué, CFB normal) ou absente (C3 et CFB normaux) Un taux normal de C3 n’élimine pas la présence d’une mutation d’un des facteurs du complément Dosage de CFH, CFI, étude de l’expression membranaire de MCP, recherche d’anticorps anti-CFH Etude des gènes de CFH, CFI, MCP, CFB, C3 et thrombomoduline + Mutation de type 1 : déficit quantitatif (taux circulant diminué) Anticorps anti-CFH Mutation de type 2 : déficit fonctionnel (taux circulant normal)
  • 29. 29 Annexe 8. Étude de la voie alterne du complément MAT idiopathique avec ou sans insuffisance rénale, sans déficit en ADAMTS13 3 tubes EDTA (au moins 20 ml) Prélèvement avant plasmathérapie Ne pas centrifuger A adresser à température ambiante Les échantillons sont à adresser au Service d'Immunologie Biologique Docteur V. Frémeaux-Bacchi (Tél.: 01.56.09.39.47 ou 41) Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 Rue Leblanc, 75015 Paris
  • 30. 30 Annexe 9. Traitement du PTT acquis PTT diagnostiqué = traitement en urgence +++ EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++ Réponse Normalisation plaquettes > 2 jours Décroissance progressive des EP puis arrêt Absente ou insuffisante vers J5 Rituximab + folates + Réanimation ± Steroïdes Plaquettes = 0 Traitement du PTT acquis Autre diagnostic ? Réponse Absence de réponse Aggravation clinique Cyclophosphamide Vincristine EP biquotidiens Splénectomie
  • 31. 31 Annexe 10. Schémas de prescription du rituximab dans le PTT acquis à la phase aiguë J30 Mois 3 Mois 6 Mois 9 Mois 12 B SuiviTraitement intensif TPE R B B B J5 ou Jx Jx Jx+14 B B B B J X+1 J X+2 J X+3 J X+4 J X+5 J X+6 J X+7 J X+8 J X+9 J X+10 J X+11 J X+12 J X+13 J X+14 J1 Inclusion B Traitement d’entretien B Dosage de l’activité ADAMTS13 Phénotypage des lymphocytes B circulants TPE Echanges plasmatiques R Rituximab J x
  • 32. 32 Annexe 11. Plasmathérapie recommandée pour les SHU atypiques Quand débuter la plasmathérapie ? • Dès que possible (dans les 24 h) • Dès que l'état du patient le permet (tension artérielle équilibrée, perturbations hydroélectrolytiques et anémie corrigées) Quelle technique et quel volume ? • EP : 1,5 volume plasmatique (60–75 ml/kg) avec PFC pour la restitution • Si les EP sont impossibles, perfusion de PFC 10–20 ml/kg (si la tension artérielle et la fonction cardiaque le permettent) Quelle fréquence le 1er mois ? • Tous les jours pendant ≥ 5 jours • 5 par semaine pendant 2 semaines • 3 par semaine pendant 2 semaines Quelles sont les situations où la plasmathérapie n'est pas nécessaire et peut être arrêtée rapidement ? • SHUa avec mutation de MCP (EP souvent faits lors des poussées, efficacité incertaine) Quelle fréquence après le premiers mois ? • Empirique : chercher la dose seuil et l'intervalle seuil pour chaque patient • Ne pas arrêter la plasmathérapie en cas de mutation du CFH EP : échange plasmatique ; CFH : facteur H ; IRT : insuffisance rénale terminale ; MCP : membrane cofactor protein ; PFC : plasma frais congelé.
  • 33. CIVD et Sepsis B. François Service de Réanimation Polyvalente CHU Dupuytren 87042 Limoges cedex La coagulation intravasculaire (CIVD) est un syndrome clinico-pathologique qui peut compliquer de très nombreuses maladies. Elle est caractérisée par une activation de la coagulation avec génération de fibrine pouvant être à l’origine de défaillances viscérales avec consommation de plaquettes et des facteurs de coagulation, eux-mêmes à l’origine de saignement. La physiopathologie de la CIVD est complexe mais reste centrée sur la génération de thrombine. Les facteurs contributifs incluent entre autre l’expression du facteur tissulaire, un fonctionnement sub-optimal des systèmes d’anticoagulation, une dysrégulation de la fibrinolyse et une augmentation de la disponibilité des phospholipides. L’infection sévère est la cause principale des CIVD aiguës. L’infection à bacille à Gram négatif est la cause la mieux documentée, mais les infections liées à d’autres variétés sont connues pour induire des CIVD. D’une façon générale, les manifestations hémorragiques sont considérées comme peu fréquentes. Dans une étude japonaise portant sur une cohorte de malades ayant une CIVD, elles sont observées dans 15,4 % des cas d’infection, alors qu’elles sont notées constamment en cas de pathologie obstétricale, et une fois sur deux en cas d’hémopathie maligne ou de défaillance hépatique. Le purpura fulminans avec ses manifestations thrombotiques et hémorragiques, peut être considéré comme le paradigme de la CIVD. L’incidence de la CIVD accompagnant les états infectieux varie selon la gravité de l’infection et les critères de définition de la CIVD et varie de 10 à 50 % dans quelques grands essais cliniques de la dernière décennie. Les anomalies de la coagulation sont d’autant plus importantes que l’infection s’accompagne d’un choc et d’une défaillance polyviscérale. La baisse des facteurs de coagulation, des plaquettes et l’allongement des tests d’hémostase ne devient patente qu’au stade de choc septique. Ainsi, un
  • 34. tableau franc de CIVD n’est observé que dans les formes sévères, mais la coagulation est activée dès qu’il y a infection. 1. Diagnostic de la CIVD Il n’existe aucun test de laboratoire qui permette d’affirmer avec certitude ou de dédouaner le diagnostic de CIVD. Aussi, il est important d’évaluer le tableau clinique dans sa globalité en prenant en compte l’examen clinique, les maladies sous jacentes et tous les résultats de laboratoire disponibles. En fait, le diagnostic de CIVD devra être suspecté sur des arguments cliniques et confortés par des examens de laboratoire. Néanmoins, la CIVD est une situation extrêmement dynamique au cours de laquelle les examens biologiques peuvent être pris en défaut. La multiplication des tests et leur répétition chez un patient souffrant d’une pathologie fréquemment associée à une CIVD peuvent conduire au diagnostic dans la majorité des cas. L’exploration des fonctions hémostatisques tels le temps de prothrombine (TP), du temps de céphaline activée (TCA) ou du taux de plaquettes, permet d’apprécier la consommation des facteurs de coagulation et de leur activation. De plus, l’augmentation de la fibrino-formation peut être indirectement jugée au travers des mesures de lyse tel le dosage des D-dimères. a. Numération plaquettaire La diminution du taux de plaquettes ou une décroissance régulière sur plusieurs prélèvements est un signe sensible (mais non spécifique) de CIVD. La thrombopénie est présente dans environ 88 % des cas de CIVD avec un taux inférieur à 50000 mm3 dans approximativement 50 %. Un taux de plaquettes bas est fortement corrélé avec les marqueurs de la thrombino-formation car l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine est la cause principale de la consommation plaquettaire. Un dosage unique du taux de plaquettes n’est pas très utile car au début de la CIVD, le taux de plaquettes peut rester dans les limites de la normale. Dans le même temps, une décroissance continue du taux de plaquettes maintenu dans les limites de la normale peut indiquer une génération active de thrombine. De même, un taux stable de plaquettes peut au contraire suggérer que la thrombino-formation est interrompue. Il faut néanmoins
  • 35. garder en mémoire qu’un taux bas de plaquettes n’est pas très spécifique d’une CIVD car de nombreuses pathologies habituellement associées à la CIVD peuvent aussi être à l’origine d’une thrombopénie en l’absence de celle-ci (exemples : leucémie). b. PDF et D-dimères En plus de l’augmentation de la thrombino-formation, l’activité fibrinolytique qui peut être mesurée en dosant les PDF est aussi augmentée en cas de CIVD. Néanmoins, la mesure des PDF n’est pas discriminante, ce qui limite leur spécificité. Des nouveaux dosages basés sur la détection de néo-antigènes ont été développés. Néanmoins, de nombreuses pathologies en dehors de la CIVD, tels les traumatismes, les chirurgies récentes ou les manifestations thrombo-emboliques, sont associées à une élévation des PDF incluant les D-dimères. De plus, comme les D-dimères sont métabolisés par le foie et excrétés par les reins, l’altération des fonctions hépatique et rénale peut influencer leur taux. Aussi, les dosages des PDF, même en incluant les D-dimères, ne doivent pas être considérés comme des tests discriminants au cours de la CIVD mais plutôt utilisés comme un indicateur reflétant le processus de CIVD lorsque l’élévation des D-dimères est concomitante d’une chute de taux de plaquettes et de l’altération des temps de coagulation. Le dosage des PDF et des D-dimères peut aussi avoir une valeur prédictive négative pour différencier les CIVD d’autres conditions associées à une chute du taux de plaquettes ou un allongement du temps de coagulation comme les maladies hépatiques. Des études ont été menées pour tenter d’établir des taux seuils pour le dosage des D-dimères afin de l’utiliser au sein d’un système de scoring. Néanmoins, aucun cut-off n’a été clairement validé à l’heure actuelle. Aussi, l’interprétation des D-dimères doit rester basée sur l’expérience clinique et le contexte. Le dosage de monomères de fibrine soluble offre en théorie des avantages au cours de la CIVD en reflétant l’action de la thrombine sur le fibrinogène. Comme la fibrine soluble est uniquement fabriquée en intravasculaire, son taux ne devrait pas être influencé par la fibrino-formation extravasculaire comme on peut le rencontrer au cours des inflammations locales ou des traumatismes. Néanmoins, la plupart des études ont montré une sensibilité de 90 à 100 % de la fibrine soluble pour le diagnostic des CIVD mais avec une très faible spécificité. Cependant, si on incorpore ce dosage
  • 36. dans le score de CIVD à la place des D-dimères comme marqueur lié à la fibrino- formation, la spécificité s’en trouve améliorée. c. Temps de coagulation Il existe un allongement du TCA et une diminution du TP d’environ 50 à 60 % des cas de CIVD. Ceci est majoritairement dû à la consommation des facteurs de coagulation mais une altération de la fonction de synthèse liée à un fonctionnement hépatique anormal, un déficit en vitamine K ou une perte par saignement massif, peuvent aussi jouer un rôle clef. Chez près de la moitié des patients souffrant de CIVD, le TP et le TCA sont normaux ou supra-normaux, ceci étant dû à la présence de facteurs de la coagulation activés circulants comme la thrombine ou le facteur X activé qui peuvent accélérer la thrombino-formation. Aussi, des temps de coagulation normaux n’excluent pas une activation du système d’hémostase et les dosages répétés sont nécessaires au cours de la CIVD. C’est le temps de prothrombine qui doit être dosé et non l’INR, ce dernier étant uniquement validé pour le monitorage des traitements anticoagulants. Le temps de thrombine peut être réalisé chez les patients souffrant de CIVD bien qu’il n’ait pas sa place dans les systèmes de scoring validés. Le dosage du fibrinogène a été largement évoqué comme un marqueur diagnostique utile de la CIVD mais en fait il s’avère assez peu rentable dans la plupart des cas. Malgré une consommation continue, les taux plasmatiques de fibrinogène peuvent rester dans les limites de la normale de manière prolongée. De nouvelles techniques permettant de tester l’hémostase dans sa globalité vont être mises au point telle la thrombo-élatographie. Même s’il a été démontré que leur résultat était anormal chez les patients septiques, leur sensibilité et spécificité diagnostique au cours de la CIVD restent peu claires. Les anticoagulants naturels (antithrombine III et protéine C) sont souvent diminués au cours de la CIVD et ces résultats semblent avoir une valeur pronostique. La disponibilité de test chromogénique plutôt que l’utilisation de technique ELISA va moyenner ces résultats qui dorénavant peuvent être disponibles plus rapidement. Néanmoins, leur disponibilité reste en général limite avec un manque de sensibilité et de spécificité pour la CIVD.
  • 37. d. Evaluation Il est maintenant recommander d’utiliser un système de scoring au cours de la CIVD, au vu des résultats du ministère japonais de la santé, qui a démontré une bonne corrélation entre l’augmentation du score et l’accroissement de la mortalité. Il est ainsi proposé un algorithme diagnostique pour calculer le score de CIVD en utilisant des tests de laboratoire simples qui sont disponibles dans la plupart des hôpitaux. La présence d’une pathologie sous jacente connue pour être associée avec une CIVD est un pré-requis à l’utilisation de cet algorithme. Ce système de scoring s’adapte à la fois aux conditions aiguës (sepsis) ou chronique (malformation vasculaire ou anévrisme). • Taux de plaquettes : >100 × 109 /l = 0, <100 × 109 /l = 1, <50 × 109 /l = 2 • D-Dimères/PDF : normal = 0, modérément augmenté = 2, fortement augmenté = 3 • Allongement du PT : <3 s = 0, >3 et <6 s = 1, >6 s = 2 • Taux de fibrinogène : >1 g/l = 0, <1 g/l = 1 Score ≥ 5 = compatible avec une CIVD active Le score ISTH de CIVD s’avère sensible au cours des états infectieux. Par comparaison à une évaluation par des experts en aveugle, le score ISTH de CIVD a montré une spécificité de 97 % et une sensibilité de 91 %. De plus, existe une forte corrélation entre un score élevé et une augmentation de la mortalité. De même, plusieurs études ont montré que la présence d’une CIVD affirmée par l’algorithme ISTH était un facteur prédictif indépendant de mortalité, en particulier chez le patient septique. Dans ces cas-là, le scoring de la CIVD s’avère meilleur que le score APACHE seul. 2. Traitement Le traitement de la CIVD repose tout d’abord sur le traitement spécifique de la pathologie sous-jacente à l’origine de la coagulopathie. En effet, la CIVD rentre généralement dans l’ordre lorsque le processus sous-jacent est contrôlé. Dans le cas du Sepsis, il en est de même, le traitement de la CIVD reposant avant tout sur la prise en charge du processus infectieux.
  • 38. a. Plasmas et plaquettes La thrombopénie ou la chute des facteurs de coagulation qui constituent pour partie la CIVD peuvent majorés le risque de saignement, en particulier chez le patient de Réanimation qui a déjà un risque hémorragique augmenté. Néanmoins, la stratégie transfusionnelle ne doit pas être définie uniquement sur des résultats biologiques. La transfusion de plaquettes et de plasmas au cours de la CIVD ne doit pas reposés sur les seuls résultats biologiques et doivent être réservés aux patients hémorragiques. Chez les patients à risque hémorragique accru ou devant subir une procédure invasive, le seuil transfusionnel est de 50000/mm3 pour le taux de plaquettes. Chez les patients sans risque hémorragique, il n’est pas recommandé de transfuser préventivement des plaquettes. En cas de chute du TP au cours de la CIVD chez les patients hémorragiques, la transfusion de plasma frais congelé peut être utile mais ne doit pas reposer uniquement sur les anomalies biologiques. Il n’existe aucune preuve que la transfusion de plasma frais congelé majore l’activation de la coagulation. Si la transfusion de plasma n’est pas possible pour des raisons volémiques, le recours à des concentrés de facteurs de coagulation est possible chez le patient en phase hémorragique avec néanmoins une supplémentation incomplète alors que la CIVD est un processus global. Si le taux de fibrinogène reste très bas (< 1g/l) en dépit de la transfusion de plasma frais congelé, l’administration de fibrinogène est possible. b. Anticoagulants La CIVD étant un processus d’activation global de la coagulation, l’utilisation d’anticoagulant semble licite. Néanmoins, hormis des études expérimentales, aucune étude n’a validé un tel concept. Même l’administration d’un inhibiteur du facteur tissulaire qui en théorie est l’anticoagulant le plus « physiologique » au cours de la CIVD n’a pas montré de résultats concluants. Au cours des CIVD accompagnées de complications thrombotiques graves (purpura fulminans, ischémie distale, nécrose cutanée…), l’utilisation d’héparine à dose thérapeutique doit être envisagée. Chez ces patients, s’il co-existe un risque hémorragique, il vaut mieux utiliser l’héparine à la
  • 39. seringue électrique du fait de sa plus grande maniabilité. La cible de TCA est 1,5 à 2 x le témoin. Chez le patient de Réanimation, souffrant de CIVD la tromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire ou héparine non fractionnée est recommandée. L’Antithrombine III a été utilisée dans de nombreuses études chez les patients septiques avec des résultats encourageants chez ceux ayant une CIVD associée sur des analyse de sous-groupe. Néanmoins, cette molécule n’a pas été à ce jour validée prospectivement. Ainsi, l’utilisation d’Antithrombine III chez les patients souffrant de CIVD et ne recevant pas d’héparine ne peut être recommandée. De même, l’utilisation de Protéine C, déficiente au cours du Sepsis surtout chez les patients souffrant de CIVD a été largement étudiée. D’ailleurs, la Protéine C activée a été validée chez les patients souffrant de Sepsis sévère avec une amélioration de la mortalité. Ce gain intéresse surtout les patients les plus graves et ceux souffrant de CIVD. Néanmoins, ceci a été démontré sur des analyses de sous-groupe. Quelques séries de cas ont montré un intérêt pour la Protéine C d’origine plasmatique au cours des méningococcémies. Cependant, la Protéine C activée n’a pas été spécifiquement validée au cours de la CIVD d’origine septique et il n’existe aucune étude comparant la Protéine C activée et la Protéine C d’origine plasmatique. Néanmoins, l’utilisation de Protéine C activée doit être envisagée chez les patients souffrant de Sepsis sévère compliqué de CIVD (24 µg/kg/mn). Chez les patients à haut risque hémorragique ou ayant une thrombopénie sévère (taux de plaquettes < 30000/mm3 ), la Protéine C activée recombinante ne devrait pas être utilisée. La thrombomoduline qui bloque la thrombinoformation par l’intermédiaire de l’inhibition du facteur tissulaire a montrés un intérêt chez certains patients souffrant de CIVD mais est encore en phase de validation, en particulier chez les patients septiques. c. Fibrinolytiques Même si les dépôts de fibrine sont un problème important au cours de la CIVD, l’inhibition du système fibrinolytique dans son ensemble est physiologiquement inapproprié. Aussi, l’utilisation d’agents fibrinolytiques n’est pas recommandée hormis au cours de circonstances particulières bien documentées.
  • 40. 1. Akca S, Haji-Michael P, De MA, Suter P, Levi M, Vincent JL. Time course of platelet counts in critically ill patients. Critical Care Medicine 2002, 30: 753–756. 2. Angstwurm MW, Dempfle CE, Spannagl M. New disseminated intravascular coagulation score: a useful tool to predict mortality in comparison with acute physiology and chronic health evaluation II and logistic organ dysfunction scores. Critical Care Medicine 2006, 34: 314–320. 3. Bakhtiari K, Meijers JC, De JE, Levi M. Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Critical Care Medicine 2004, 32: 2416–2421. 4. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJJ. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. New England Journal of Medicine 2001, 344: 699–709. 5. Bernard GR, Macias WL, Joyce DE, Williams MD, Bailey J, Vincent JL. Safety assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Critical Care 2003, 7: 155–163. 6. Bick RL, Baker WF. Diagnostic efficacy of the D-dimer assay in disseminated intravascular coagulation (DIC). Thrombosis Research 1992, 65: 785–790. 7. Cauchie P, Cauchie C, Boudjeltia KZ, Carlier E, Deschepper N, Govaerts D, Migaud-Fressart M, Woodhams B, Brohee D. Diagnosis and prognosis of overt disseminated intravascular coagulation in a general hospital – meaning of the ISTH score system, fibrin monomers, and lipoprotein-C-reactive protein complex formation. American Journal of Hematology 2006, 81: 414–419. 8. Collins PW, Macchiavello LI, Lewis SJ, Macartney NJ, Saayman AG, Luddington R, Baglin T, Findlay GP. Global tests of haemostasis in critically ill patients with severe sepsis syndrome compared to controls. British Journal of Haematology 2006, 135: 220–227. 9. Corrigan JJJ, Jordan CM. Heparin therapy in septicemia with disseminated intravascular coagulation. New England Journal of Medicine 1970, 283: 778–782. 10. Dempfle CE, Zips S, Ergul H, Heene DL. The fibrin assay comparison trial (FACT): correlation of soluble fibrin assays with D-dimer. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2001, 86: 1204–1209. 11. Dempfle CE, Wurst M, Smolinski M, Lorenz S, Osika A, Olenik D, Fiedler F, Borggrefe M. Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004, 91: 812–818. 12. Dempfle CE, Lorenz S, Smolinski M, Wurst M, West S, Houdijk WP, Quintel M, Borggrefe M. Utility of activated partial thromboplastin time waveform analysis for identification of sepsis and overt disseminated intravascular coagulation in patients admitted to a surgical intensive care unit. Critical Care Medicine 2004, 32: 520–524. 13. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, Laszik Z, Esmon CT, Heyderman RS. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. New England Journal of Medicine 2001, 345: 408–416. 14. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, Hendrycx S, Caron C, Rime A, Marey A, Lestavel P. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest 1992, 101: 816–823. 15. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Ostermann H, Strauss R, Keinecke HO, Warren BL, Opal SM. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant
  • 41. heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006, 4: 90–97. 16. Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation. British Journal of Haematology 2004, 124: 567–576. 17. Levi M, Opal SM. Coagulation abnormalities in critically ill patients. Critical Care 2006, 10: 222. 18. Levi M, Ten CH. Disseminated intravascular coagulation. New England Journal of Medicine 1999, 341: 586–592. 19. Neame PB, Kelton JG, Walker IR, Stewart IO, Nossel HL, Hirsh J. Thrombocytopenia in septicemia: the role of disseminated intravascular coagulation. Blood 1980, 56: 88–92. 20. Sivula M, Tallgren M, Pettila V. Modified score for disseminated intravascular coagulation in the critically ill. Intensive Care Medicine 2005, 31: 1209–1214. 21. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2001, 86: 1327–1330. 22. Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007, 5: 604–606. 23. Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, Chalupa P, Atherstone A, Penzes I, Kubler A, Knaub S, Keinecke HO, Heinrichs H, Schindel F, Juers M, Bone RC, Opal SM. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 286: 1869–1878.
  • 42. 1 Société de réanimation de Langue Française Recommandations formalisées d'experts Thrombopénies en réanimation Champ n°4 : Thrombopénie et sepsis Sous-champ : Spécificités pédiatriques (le purpura fulminans) Expert : Stéphane DAUGER Service de Réanimation et Surveillance Continue Pédiatriques Pôle de Pédiatrie Aiguë et Médecine Interne - Hôpital Robert Debré Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Université Paris-Diderot Paris VII 48 boulevard Sérurier 75019 PARIS Tél : 01 40 03 21 87 Fax : 01 40 03 24 78 Courriel : stephane.dauger@rdb.aphp.fr Nbre de mots : 1863 Nbre de tableaux : 0
  • 43. 2 Définition Le purpura fulminans (PF) est défini par la survenue de manière aigüe d’au moins une tâche purpurique nécrotique ou ecchymotique, ne disparaissant pas à la vitropression, mesurant au minimum 3 mm, en général rapidement extensive en nombre et en taille, dans un contexte d’altération de l’état hémodynamique et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Les trois étiologies du PF sont les déficits en protéines C et S, soit congénitaux (formes néonatales très rares) (1), soit acquis (par mécanisme auto-immun, le plus souvent après une varicelle) (2), et les PF liés à une infection bactérienne (PF d’origine infectieuse, PFI), dont nous détaillerons ici les caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques (3). Epidémiologie Les deux pics de survenue d’un PFI sont les nourrissons et les enfants de trois mois à cinq ans (4, 5), et les adolescents et les jeunes adultes de 12 à 20 ans (6), sans aucune différence de répartition selon le sexe (7). Moins de 20% des patients ont plus de 25 ans (7). Le PFI est le plus souvent dû à une infection à Neisseria meningitidis, diplocoque à Gram négatif, essentiellement des sérogroupes A, B, C, Y et W135 (4, 5, 7-9), de manière épidémique en zone sub- saharienne (essentiellement le sérogroupe A dans la « ceinture méningitique », (10)) et par bouffées épidémiques ailleurs (4, 8, 11), mais peut aussi être lié à Streptococcus pneumoniae (typiquement chez les patients aspléniques) (12), voire à d’autres germes (streptocoques β-hémolytiques du groupe A, staphylocoques). L’infection à méningocoque est la première cause de décès d’origine infectieuse chez l’enfant (13). La mortalité du PFI semble avoir diminuée durant la dernière décennie dans les pays industrialisés (de 20% (14) à 50% (4, 5)) mais demeure très variable selon l’âge de l’enfant (7) et toujours nettement plus importante que celle des méningites isolées à méningocoque (4, 6 14). Par contre, la morbidité du PFI reste élevée, essentiellement sous forme de séquelles orthopédiques, liées à la nécrose prédominant aux extrémités (15). Premiers signes cliniques et diagnostic La froideur des extrémités, la douleur des jambes et le refus de marcher (16), et les modifications de la coloration cutanée dans un contexte d’altération de l’état général fébrile sont les signes précoces des infections sévères à méningocoque (13). Aucun de ces signes n’a une spécificité
  • 44. 3 suffisante pour prédire la survenue d’un PFI (13). L’avis des parents concernant les modifications récentes de l’état clinique peut faciliter la démarche diagnostique, d’autant plus que l’enfant est jeune (17). Plusieurs auteurs recommandent une suspicion par excès de ce diagnostic chez un nourrisson ou un adolescent présentant un des signes cliniques décrits précédemment (9, 13,16). Typiquement, l’atteinte cutanée apparaît six à 12 heures après les premiers signes cliniques (6, 13). La lésion nécrotique est soit purpurique, soit « en carte de géographie » lorsqu’elle est étendue, légèrement rehaussée, indurée, délimitée par une zone érythémateuse, avec une tendance à confluer avec les lésions voisines (3). Parfois la présentation cutanée du PF est un aspect maculaire ou maculopapulaire qui blanchit à la vitropression (6, 18). L’existence d’une seule lésion purpurique chez un enfant fébrile nécessite l’administration parentérale immédiate d’une première dose d’antibiotiques même en préhospitalier (6, 19, 20) avant toute poursuite de la démarche diagnostique, et le transfert médicalisé le plus rapide possible vers une structure apte à débuter une réanimation intensive (19). Dès l’apparition du premier signe cutané, les lésions vont augmenter très rapidement, en nombre et en taille (6). Elles doivent être surveillées tout au long de la prise en charge, au mieux en les entourant par un marquage cutané direct. Physiopathologie Neisseria meningitidis est capable de se fixer à un épithélium non cilié grâce à de nombreux facteurs d’adhésion (21, 22). Cinq à 15% de la population générale est d’ailleurs colonisée dans le nasopharynx (9). Neisseria meningitidis peut traverser l’épithélium et passer dans la circulation sanguine (21). La libération d’endotoxine (9, 23) semble être le mécanisme déclencheur central du PFI en induisant la réaction inflammatoire (3, 22): la gravité du tableau de PFI est corrélée au taux d’endotoxine circulante (22, 24). Les cytokines pro- mais aussi anti-inflammatoires sont significativement plus augmentées chez les patients atteints d’un PFI qui vont décéder que chez ceux présentant une infection simple à méningocoque (25 , 26). Une prédisposition génétique pourrait participer à une synthèse accrue de ces médiateurs de l’inflammation dans le cadre du PFI (27 , 28). Le PFI est marqué par une CIVD très prononcée (3, 29). La thrombopénie semble extrêmement fréquente dès l’admission (30) mais ne serait pas forcément un marqueur pronostic fiable à l’entrée pour certains auteurs (31) en raison d’une baisse rapide dans les heures suivant l’admission. Pour d’autres, un taux inférieur à 100 000/l d’emblée pourrait augmenter fortement le risque de décès
  • 45. 4 (4). Quoi qu’il en soit, plus de deux-tiers des enfants présentant un PFI auraient une thrombopénie inférieure à 30 000/l à un moment de leur séjour (32). Il semblerait que les systèmes procoagulants soient fortement activés alors que les systèmes anticoagulants et fibrinolytiques sont insuffisants (22, 29, 32). Après la formation de thrombine sous l’effet de médiateurs de l’inflammation libérés par l’endotoxine, le complexe thrombine-thrombomoduline active la protéine C, qui, avec son co- facteur vitamino-K dépendant la protéine S, limite l’activation des facteurs V et VII et diminue la synthèse de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) (33). Une réaction anticoagulante est donc normalement mise en route pour contrebalancer l’état d’hypercoagulabilité. Dans le PFI, l’abaissement du taux de protéine C circulante (associé à celui de la protéine S et de l’antithrombine III) semblerait plus marqué que dans le autres états de choc septique de l’enfant (23), à l’origine du défaut de réponse anticoagulante. Ce mécanisme serait essentiellement le fait d’une dysfonction endothéliale (29). La protéine C jouant aussi un rôle anti-inflammatoire important en modulant la synthèse de TNFα, son taux circulant très bas participerait à l’intensité de l’état pro-inflammatoire (34). Ainsi, l’effondrement du taux de protéine C circulante est corrélé à la gravité de l’atteinte nécrotique cutanée et au pronostic général du PFI (35, 36). L’existence d’une mutation du facteur V Leyden pourrait aggraver le tableau d’un PFI sans accroitre sa mortalité (37). Le système thrombolytique semble lui aussi déficient. Durant un PFI, l’activateur du plasminogène tissulaire (PA) et son inhibiteur (PAI) sont relargués en grande quantité dans la circulation, mais le taux de PAI est très élevé (24, 38-40), et directement corrélé au pronostic (38). Un polymorphisme du promoteur du gène du PAI ne semble pas être un facteur prédisposant à la survenue d’une infection à méningocoque mais pourrait augmenter significativement le risque d’un PF lors d’une telle infection (39), voire être un facteur de risque de décès (40). Cet ensemble de modifications conduit à la formation de microthrombi dans de multiples organes (29, 39) responsables entre autres des lésions cutanées de nécrose (3). Ces lésions sont aggravées par une augmentation de la perméabilité vasculaire à l’origine d’une importante fuite capillaire, et des troubles majeurs de la vasomotricité de la microcirculation (22). C’est dans ces zones de nécrose cutanée que le méningocoque peut continuer à proliférer après plusieurs injections d’antibiotiques, rendant possible une identification tardive par biopsie (41).
  • 46. 5 Enfin, le PFI serait caractérisé par une tendance à la dysfonction myocardique plus marquée que dans les autres états de choc septique de l’enfant (22). Les médiateurs pro-inflammatoires pourraient avoir un rôle dépresseur myocardique direct (42). Certains patients présenteraient même une véritable ischémie myocardique, documentable par le taux circulant de troponine-1, et corrélée à l’abaissement des facteurs de la coagulation (43). Traitements La prise en charge générale du PFI ne présente aucune particularité eu égard aux recommandations internationales récentes concernant le choc septique de l’enfant (44, 45). Les objectifs du traitement comme dans toutes situations de sepsis sont la neutralisation de l’endotoxine, la modulation de la réponse inflammatoire, le traitement ou la correction des troubles de l’hémostase (essentiellement la CIVD) et la prise en charge agressive de l’état de choc (9). L’utilisation dans une étude randomisée en double aveugle d’une version recombinante de la protéine bactéricide augmentant la perméabilité (rBPI21), fragment de synthèse d’une des protéines contenues dans les polynucléaires neutrophiles et ayant in-vitro une forte activité anti-toxinique, chez des enfants atteints de PFI n’a pas démontré de diminution de la mortalité mais a permis une réduction du nombre et de la sévérité des complications fonctionnelles (46). L’administration dans une étude multicentrique internationale randomisée contre placebo d’un anticorps monoclonal d’origine humaine dirigé contre l’endotoxine (HA-1A) n’a pas mis en évidence de réduction de la mortalité (47). L’utilisation de corticoïdes à dose anti-inflammatoire n’a jamais démontré d’amélioration de la survie dans un contexte de PFI (22). Par contre, sur les bases de la constatation d’une très grande fréquence de l’insuffisance surrénalienne dans le cadre du PFI de l’enfant (48) et de son impact sur le pronostic (49), l’adjonction d’une opothérapie substitutive reste recommandée à ce jour chez les patients nécessitant un soutien vasopresseur (32, 44). Le traitement de la CIVD demeure celui de la cause et donc du choc septique (50, 51). Il n’existe pas de recommandations formelles pédiatriques quant au seuil plaquettaire motivant la réalisation de transfusions plaquettaires dans le PFI ; un seuil de moins de 50 000/l avec saignements extériorisés ou procédures invasives récentes ou à risque pourrait être extrapolé des recommandations adultes (50, 51).
  • 47. 6 Tenant compte des particularités physiopathologiques du PFI (3), de nombreuses études ont proposé un traitement par perfusion de protéine C, sous sa forme activée (PCA) ou non (34). Des études pilotes où l’apport de protéine C était associée à une prise en charge standard du PFI (52) ou à l’administration systématique d’héparine et à une épuration extrarénale (53), ont démontré l’augmentation des taux circulants de protéine C et la correction partielle et temporaire de la CIVD biologique (diminution des D-dimères, augmentation du fibrinogène et des plaquettes) (30), appelant à des études de plus haut niveau de preuve. L’infusion de PCA a démontré une réduction de mortalité en comparaison de celle prédite par le score pronostic de Glasgow spécifique de la ménigococcémie (54) mais l’étude ouverte RESOLVE (perfusion de drotrecogine alpha) a été interrompue lors de la seconde analyse intermédiaire en raison du nombre significatif d’hémorragies sévères (55). La PCA n’est donc pas recommandée chez l’enfant atteint de PFI même si après analyse rétrospective de sous-groupes parmi plusieurs études de méthodologie très variable, certains auteurs appellent à la constitution d’une nouvelle étude pédiatrique contre placebo (56). Le rôle des thérapeutiques thrombolytiques n’a jamais été validé dans une étude de haut niveau de preuves (3). Une étude rétrospective de l’activateur recombinant du plasminogène (rt-PA) dans le PFI et plus généralement dans les formes sévères de méningococcémie, a montré un taux important de complications hémorragiques (57). En conclusion, la prise en charge d’un PFI de l’enfant demeure à ce jour celle de tout choc septique et la mortalité semblerait nettement améliorée par une reconnaissance et un traitement très précoces (44). La gestion de la CIVD se fait selon les recommandations internationales, sans aucune spécificité (50, 51). Les thérapeutiques adjuvantes des désordres de l’hémostase, et en particulier l’utilisation de la protéine C, ne pourraient être envisagées que dans une approche individuelle des formes les plus sévères, en intégrant l’important risque hémorragique.
  • 48. 7 Références : 1. Tcheng WY, Dovat S, Gurel Z, Donkin J, Wong WY. Severe congenital protein C deficiency: description of a new mutation and prophylactic protein C therapy and in vivo pharmacokinetics. J Pediatr Hematol Oncol. 2008 Feb;30(2):166-71. 2. Levin M, Eley BS, Louis J, Cohen H, Young L, Heyderman RS. Postinfectious purpura fulminans caused by an autoantibody directed against protein S. J Pediatr. 1995 Sep;127(3):355-63. 3. Smith OP, White B. Infectious purpura fulminans: caution needed in the use of protein c. Br J Haematol. 1999 Jul;106(1):253-4. 4. Smith I, Bjornevik AT, Augland IM, Berstad A, Wentzel-Larsen T, Halstensen A. Variations in case fatality and fatality risk factors of meningococcal disease in Western Norway, 1985-2002. Epidemiol Infect. 2006 Feb;134(1):103-10. 5. Tuan PL, Li WC, Huang YC, Chiu CH, Lin TY. Invasive pediatric Neisseria meningitidis infections. J Microbiol Immunol Infect. 2009 Oct;42(5):427-32. 6. Yung AP, McDonald MI. Early clinical clues to meningococcaemia. Med J Aust. 2003 Feb 3;178(3):134-7. 7. Perrocheau A, Taha MK, Levy-Bruhl D. Epidemiology of invasive meningococcal disease in France in 2003. Euro Surveill. 2005 Dec;10(12):238-41. 8. Smith I, Caugant DA, Hoiby EA, Wentzel-Larsen T, Halstensen A. High case-fatality rates of meningococcal disease in Western Norway caused by serogroup C strains belonging to both sequence type (ST)-32 and ST-11 complexes, 1985-2002. Epidemiol Infect. 2006 Dec;134(6):1195-202. 9. Milonovich LM. Meningococcemia: epidemiology, pathophysiology, and management. J Pediatr Health Care. 2007 Mar-Apr;21(2):75-80. 10. Mercier JC, Bingen E, Schlegel N, Elion J, Casanova JL, Mira JP, et al. [Meningococcal purpura fulminans: untoward result of genetic polymorphism?]. Arch Pediatr. 2001 Aug;8(8):843-52. 11. Rouaud P, Perrocheau A, Taha MK, Sesboue C, Forgues AM, Parent du Chatelet I, et al. Prolonged outbreak of B meningococcal disease in the Seine-Maritime department, France, January 2003 to June 2005. Euro Surveill. 2006 Jul;11(7):178-81. 12. Ward KM, Celebi JT, Gmyrek R, Grossman ME. Acute infectious purpura fulminans associated with asplenism or hyposplenism. J Am Acad Dermatol. 2002 Oct;47(4):493-6.
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