La mastocytose est une maladie rare caractérisée par une prolifération anormale de mastocytes et la libération de médiateurs immunitaires, affectant notamment la peau et le système hématologique. Les symptômes varient considérablement, allant des manifestations cutanées à des complications plus graves, avec un diagnostic souvent complexe impliquant la biopsie cutanée et la détection de mutations du gène c-kit. Le traitement dépend de la forme de la maladie, allant de l'évitement des facteurs déclenchants à des thérapies médicamenteuses spécifiques, avec un pronostic variable selon la sévérité et l'évolution des cas.

1. Mastocytoses Cécile Chabbert 20 octobre 2010

2. Le mastocyte Cellule ronde mononuclée Réaction immunitaire à IgE médiée (souvent) : dégranulation de médiateurs pré et néoformés Mastocytes muqueux et séreux Derme : organe le plus riche, nombre variable selon la zone : surtout scrotum et extrémités Autres tissus conjonctifs En périphérie des nerfs et vaisseaux

3. Le mastocyte (2) CD 45, CD 117 (C-kit), CD 43 et 68 SCF stem cell factor : cytokine Récepteur transmembranaire c-kit (tyrosine kinase) (proto-oncogène c-kit sur chromosome 4) Phosphorylation et prolifération des mastocytes

4. Mastocytose : introduction Maladie liée à la prolifération anormale de mastocytes et à la libération de médiateurs par dégranulation des mastocytes dans les tissus Peau Mastocytose systémique : moelle osseuse, foie, rate, tractus gastro-intestinal, ganglions.

5. Introduction (2) Maladie rare, sporadique (1300 cas / an en France) Rarement familiale (autosomique dominant dans 1/3 des cas) Enfant dans 2/3 cas, formes cutanées pures souvent Adulte : formes systémiques surtout Pic à la petite enfance et chez adulte jeune (30 ans) Régression de la maladie dans 50% des cas chez enfants à la puberté 10 à 30% de maladies systémiques avec évolution chronique Chez les plus âgés (> 60 ans), + agressif, atteinte hémato (lignée myéloide)

6. Physiopathologie Mutation du c-kit (D816V dans 70% des adultes avec mastocytose systémique) Même en l’absence de SCF Facteurs environnementaux ou génétiques?

8. Manifestations cliniques Variées Manifestations systémiques (paroxystique, facteurs déclenchants ou non) liées à la libération de médiateurs Infiltration tumorale sans forcément de symptômes généraux.

9. Manifestations générales Dégranulation mastocytaire Flush Cardio-vasculaire Réaction anaphylactoide Choc anaphylactique Prurit généralisé

10. préformés néoformés

11. Manifestations cutanées Enfant ++ Poussées congestives : plaques urticariennes fixes Signe de Darier : pathognonomique

12. Manifestations cutanées (2) Urticaire pigmentaire ou mastocytose maculeuse éruptive Le plus fréquent, surtout chez adultes Macules ou papules pigmentées, rouge brun ou beige qui confluent en plaques parfois Atteinte symétrique : tronc++, membres, visage, muqueuses Formes bulleuses parfois

13. Urticaire pigmentaire

14. Urticaire pigmentaire (UP)

15. Manifestations cutanées (3) Associée à mastocytose d’évolution agressive dan 50% des cas Signe de Darier + 50% des enfants atteints de UP guérissent à l’âge adulte Adultes : passage vers formes systémiques

16. Manifestations cutanées (4) Forme télangiectasique ou telangiectasia eruptive persistans + rare, adulte surtout, lésions télangiectasiques, discrète pigmentation, Darier –

17. Mastocytose telangiectasique

18. Manifestations cutanées (5) Forme papulo-nodulaire (1 ère enfance++) Xanthelasmatoide Multinodulaire globuleuse Mastocytome (éviter de rechercher le signe de Darier) Lésions cutanées de leucémie à mastocyte Mastocytose cutanée diffuse (rare, nourrissons)

19. Mastocytome

20. Manifesations osseuses Douleurs osseuses ou fractures pathologiques 70 à 90% des mastocytoses systémiques Ostéolyse ostéoporotique ou géodique, osteocondensation Localisées (os longs, vertèbres dorso- lombaires, côtes) ou diffuses

21. Manifestations hématologiques Infiltrat médullaire (dans 90% des mastocytoses systémiques) Anémie , hyperéosinophilie Splénomégalie, adénopathies Leucémie à mastocyte : augmentation du nombre de mastocytes leucémiques dans sang et/ou frottis médullaire. Lésions cutanées généralement absentes

22. Manifestations digestives Dans 80% des cas de mastocytoses systémiques, enfants ++ Douleurs abdo Ulcères gastro-duodénaux Œsophagite, hémorragie digestive Diarrhées, nausées, vomissements Perturbations du bilan hépatique : HPM, HTP, ascite Malabsorption

23. Autres SNC : anxiété, dépression, démence Pulmonaire : fibrose interstitielle Urinaire : Cystite interstitielle FATIGUE

24. Diagnostic Examen clinique et interrogatoire Mastocytose cutanée : difficile Biospie cutanée en peau saine, non traumatisée, lésion non urticarienne, xylocaine non adrénalinée, pot au formol Aide au diagnostic surtout quand moelle pas atteinte

25. Coloration spéciale Giemsa ou bleu de toluidine + ou – immunohistochimie CD2 ou CD25 (mastocytes anormaux) Risque de diagnostic par excès ( de 77 à 108 mastocytes /mm2) mais attention aux proliférations secondaires Nombre relatif par rapport à l’infiltrat Diagnostic anatomo-clinique

26. Critères diagnostiques

27. Diagnostic Enfant : Biopsie cutanée pas systématique NFS BH tryptase (< 20 mg/mL) + ou – BOM si anomalie Evolution presque tjrs favorable Urticaire pigmenté régresse dans ½ cas à la puberté

28. Diagnostic Adulte NFS BH Tryptase sérique Endoscopie, echo abdo, TDM, densitométrie, radio, scinti BOM (cytopénie, doute diagnostic) Myélogramme (< 5% : mastocytose souvent indolente, > 20% : leucémie à mastocyte) Frottis sanguin Acide méthyl 4 imidazole acétique urinaire (formes systémiques)

29. Diagnostic Recherche mutation c-kit (D816V ++) fortement associée à une résistance thérapeutique à imanitib Dépistage intéressant quand ce traitement est envisagé

31. Classification OMS

32. Traitement Eviction des facteurs déclenchants (cf tableau) Très différents d’un sujet à l’autre mais tjrs les même pour un patient donné

33. Facteurs déclenchants

34. Traitements Formes indolentes : ttt symptomatique Anti H1 Atarax©, Aerius© Anti H2 ranitidine© voire IPP Cromoglycate disodique Nalcron© Corticosteroides locaux ou généraux Antagonistes des récepteurs des leucotriènes (Monteluskat©)

35. Traitements Adrenaline Bisphosphonate, calcium vit D Aspirine

36. Traitements Formes agressives ou symptomatiques Imanitib (Glivec©) inhibe la tyrosine kinase mais résistance quand mutation D816V ( mastocytose avec hyperéosinophilie) IFN alpha 3 à 5 MU/j + corticoïdes souvent Cladribine Leustatine© Ttt de l’ hémopathie associée

37. Pronostic Association à maladie hématologique : pronostic conditionné par la maladie hémato Forme systémique agressive : qq années Leucémie mastocytaire : 6 -12 mois Forme systémique indolente : meilleur pronostic

38. Conclusion Maladie rare Manifestations variées, handicap Mutation c-kit : cible thérapeutique Suivi régulier nécessaire Nouvelles perspectives thérapeutiques Association AFIRMM