SlideShare une entreprise Scribd logo
1  sur  6
VIH - Thérapeutique, clinique
Revue


ARV et hormones chez les trans’


Nicolas Hacher
Service d’endocrinologie
Clinique Internationale du parc Monceau (Paris)


Alors que, comme rapporté dans notre numéro spécial consacré à la Conférence internationale de
Toronto, la reconnaissance des problèmes posés par le VIH chez les transsexuels commence à
progresser, la question des interactions entre traitements hormonaux et antirétroviraux demeure
encore trop mal connue.
Le transsexualisme se caractérise par le sentiment prégnant et irréversible d’appartenance au sexe opposé,
avec souffrance et demande de soins, pouvant aller jusqu’à la réassignation chirurgicale. Il n’existe pas de
consensus absolu dans la prise en charge, mais on dispose de recommandations, notamment les
« Standards Of Care For Gender Identuty Disorders » de la Harry Benjamin International Gender Dysphoria
Association (version 6, février 2001).
Les interactions entre les ARV et les pilules œstro-progestatives, qui sont des substrats du cytochrome P450
CYP3A4, sont actuellement bien connues, avec les risques de sur-dosage ou de sous-dosage des taux
hormonaux, selon les inhibitions ou les inductions enzymatiques. En revanche, il y a peu de données sur ces
interactions avec les divers traitements hormonaux prescrits aux patients transsexuels et HIV positifs, que ce
soit les œstrogènes, les anti-androgènes et les androgènes. Pourtant, la question mérite d’être posée, dans la
mesure où cette population présente souvent une polypathologie avec interférences médicamenteuses
multidirectionnelles. Il faut ajouter au risque de modification des taux hormonaux et à leurs conséquences
cliniques, les perturbations métaboliques glucidolipidiques qui s’additionnent à ceux des antiviraux, le risque
thromboembolique, et la toxicité hépatique. Sans compter que tous ces risques sont majorés par une
automédication fréquente, faisant appel à des produits et doses inadaptés.


Traitements hormonaux
Avant l’intervention de réassignation chirurgicale, l’objectif des traitements hormonaux est d’entamer la
transformation par la mise en conformité de l’habitus avec le sexe psychologique. Après une possible
intervention, outre la poursuite de cette transformation, ces hormones sont nécessaires à la préservation du
capital osseux et à la prévention cardiovasculaire.
- Transsexualisme homme>femme
Les anti-androgènes prescrits dans le cadre d’un transsexualisme homme>femme sont de 4 types : non-
stéroïdiens, stéorïdiens, inhibiteurs de la 5 alpha réductase, et agonistes GnRH (castration chimique).
Le produit le plus utilisé en France est l’acétate de cyprotérone (CPA), à la dose de 50mg/j. Il a trois
propriétés : anti-androgène, anti-gonadotrope, et progestatif de synthèse. Il entraîne une inhibition de la
liaison de la 5 alpha DHT à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles. C’est un dérivé de la 17
hydroxyprogestérone.
Alternative à la cyprotérone, la spironolactone 100 à 200 mg/j est un anti-minéralo corticoïdes ayant des effets
anti-androgènes. Seules la cyprotérone et la spironolactone sont utilisées en France dans le traitement du
transsexualisme homme>femme, en pré-opératoire. On notera en outre que, parmi les non stéroïdiens,
l’anandron, le flutamide et le casodex sont utilisés, dans certaines conditions, dans le cancer de la prostate,
que le finastéride est prescrit dans l’hypertrophie prostatique, et enfin que les agonistes LHRH ou GnRH sont
indiqués dans certaines pubertés précoces, le cancer de la prostate ainsi que les protocoles de PMA.
        Parmi les œstrogènes, l’ethinyl-estradiol (EE) est surtout utilisé dans de nombreux pays étrangers à
des doses allant de 50 à 100mcg/j par voie orale. La tendance actuelle est à la prescription de l’œstradiol
17beta, que ce soit par voie orale 1 à 2mg/j, par patch hebdomadaire ou bi-hebdomadaire, et par gel délivrant
0,5 à 0,75 mg/pression, 1 à 3 pressions par jour.
        Après réassignation chirurgicale, les œstrogènes sont maintenus, et la cyprotérone peut être
remplacée par la progestérone naturelle, réalisant ainsi l’équivalent du THS.
- Transsexualisme femme>homme
Dans le cadre d’un transsexualisme femme>homme, les produits utilisés sont : Androtardyl® (ampoule IM à
250mg toutes les 2 ou 3 ou 4 semaines) ; Nebido® (undecanoate de testostérone 1 000mg/4 mL, ampoule
IM tous les 3 mois) ; Androgel® (50 mg sachet gel, une dose percutanée par jour) ; Andractim®
(dihydrotestostérone, une mesure percutanée par jour) ; Pantestone® (capsule à 40 mg de testostérone
undécanoate, 2 à 4 capsules /jour).
Dans certains cas, en pré-opératoire, un progestatif de synthèse y est ajouté pour l’aménorrhée. Seule la
testostérone est poursuivie en post-opératoire.


Interaction avec les antirétroviraux : induction-inhibition du cytochrome P450
Les effets, précédemment décrits pour les modifications des taux d’EE de la pilule contraceptive, ne sont pas
extrapolables comme tels pour les produits utilisés pour les transsexuels, pour lesquels il y a peu de données
concernant l’interaction entre hormones et ARV (œstrogènes naturels, cyprotérone, testostérone). En tout état
de cause, ces traitements peuvent subir les mêmes fluctuations hormonales que l’EE. L’initiation du
traitement doit être prudente, surtout s’il s’agit d’ARV inhibiteurs du cytochrome P450, en faisant appel à des
doses faibles d’œstrogènes naturels par voie percutanée et de CPA pour les transsexuels homme>femme, et
de testostérone pour les transsexuels femme>homme. En pratique, il est indispensable de faire un monitoring
par des dosages de l’œstradiol plasmatique, en ayant pour objectif un taux égal ou supérieur à 60pg/mL (taux
minimum pour limiter la perte osseuse et assurer la protection cardiovasculaire), tout en permettant une
féminisation adéquate. Le CPA à 50mg/j ne pose pas de problème à ce dosage, pas plus que la testostérone
aux doses habituelles, quel qu’en soit le mode d’administration.
        La complexité de ce type d’interactions est proportionnelle au nombre des molécules en cause,
notamment celles ayant ces effets d’induction ou inhibition du cytochrome P450 : IPP, rifampicine et
rifabutine, ketoconazole, anticomitiaux, méthadone, griseofuline, glitazone, hypericum perforatum, statines.
Pour celles-ci, des précautions particulières doivent être prises, notamment la lovastatine et la simvastatine,
qu’il ne faut pas associer aux inhibiteurs de protéase, en particulier le ritonavir, sous peine d’une
augmentation de 3 000% de leurs taux circulants, et de 343% pour l’atorvastatine, avec risque de
rhabdomyolyse. Notons le cas particulier d’un aspect positif de l’effet inhibiteur enzymatique du ritonavir qui
sert de potentialisateur (boosting) de l’inhibiteur de protéase qui lui est associé, pour lutter contre la
résistance virale.


Anomalies glucidiques
La prise en compte des effets métaboliques est importante à court et long terme : pancréatites aiguës,
accidents thromboemboliques et coronaropathies. Parmi ces troubles, on évoquera en premier lieu les
anomalies glucidiques.
Prés de 50% des patients traités avec une antiprotéase (IP) présentent un spectre de troubles glucidiques
allant de l’hyperinsulinisme – insulinorésistance, au diabète insulinorequérant, avec ou sans syndrome
métabolique. On sait que les IP, en particulier l’indinavir, ont une action directe inhibitrice sur les transporteurs
du glucose GLUT4, associée à un effet sur le tissu adipeux. Gooren et al. (1) ont étudié les effets de l’EE
chez l’homme et de la testostérone chez la femme, par le test du clamp hyperinsulinique – euglycémique,
avant et 4 mois après hormonothérapie. L’étude a porté sur 13 transsexuels femme>homme traités par esters
de testostérone (250 mg/2 semaines), et sur 18 transsexuels homme>femme traités soit par EE seul (0,1mg/j
per os) soit par association avec CPA (100mg/j, per os). Il en ressortait une insulino-résistance induite par ces
traitements. Celle-ci va se surajouter aux effets des IP. Dans cette étude les hommes biologiques traités par
EE avaient une diminution de l’insulino-sensibilité malgré la réduction du taux de testostérone. Dans la
mesure où les injections de testostérone entraînaient une insulino-résistance chez les femmes, on aurait pu
s’attendre à une augmentation de l’insulino-sensibilité lorsque les taux de testostérone étaient nettement
diminués. On peut émettre deux hypothèses pour expliquer ce paradoxe apparent : on peut d’abord invoquer
le fait que les effets de réduction des taux de testostérone sur l’insulino-sensibilité étaient moindres que les
effets des taux élevés des œstrogènes. Ou bien, deuxième hypothèse, on peut supposer qu’il existe une
différence des effets de la testostérone suivant le sexe, et que celle-ci induit une insulino-résistance
uniquement chez les femmes. Tout cela montre à quel point il est difficile d’extrapoler à la population
transsexuelle les connaissances pharmacologiques des traitements hormonaux iso-sexuels. Il y a bien là une
singularité dans les traitements « croisés ». Il n’en reste pas moins que, contrairement à l’EE, l’œstradiol
17béta a des effets inverses, aux doses physiologiques : diminution de la glycémie à jeun, réduction de
l’HbA1c, et réduction de survenue du diabète, quelque soit le mode d’administration, per os ou percutané. Le
CPA par contre, dérivé de la 17hydroxyprogestérone, est un facteur d’insulino-résistance, mais celle-ci peut
être compensée par les œstrogènes naturels qui lui sont associés.
        Ces troubles du métabolisme glucidique doivent être pris en charge selon les recommandations
actuelles de la diabétologie, avec objectif d’HbA1C < à 6,5%, et traitement des autres facteurs de risques
cardiovasculaires. Ils impliquent une escalade thérapeutique comportant toujours des conseils hygiéno-
diététiques, associés si besoin aux antidiabétiques oraux, et à l’insulinothérapie. Parmi les antidiabétiques
oraux et leur éventuelle association, il convient      de souligner l’intérêt supplémentaire des glitazones
(rosiglitazone, et pioglitazone) dans les lipoatrophies liées au VIH, par le biais d’une augmentation de la
lipogenèse sous cutanée aux détriments de la graisse viscérale.


Anomalies lipidiques
Elles sont dominées par les hypertriglycéridémies (35% des cas) et les hypercholestérolémies (25% des cas).
C’est surtout le ritonavir qui possède les effets les plus marqués (augmentation de la production hépatiques
des VLDL et diminutions de leur clearance par la LPL) sur les triglycérides. Là aussi, il y a cumul éventuel
avec les traitements hormonaux « croisés » des transsexuels. Aux hyperlipidémies mixtes des ARV, avec
hypertriglycéridémies prédominantes, se surajoutent les effets éventuels des hormonothérapies « croisées »
spécifiques des transsexuels, dont les effets sont d’autant plus marqués qu’il s’agit d’EE per os, à la dose de
50 à 100mcg/j comme en témoigne l’étude de Gooren et al. de 2003 (2). Ce travail a porté sur 20
transsexuels homme>femme et 17 transsexuels femme>homme traités respectivement par CPA 100mg + EE
100mcg pour les premiers, et testostérone 250mg IM/2semaines pour les seconds. L’association CPA 100mg
+ EE 100mcg, si elle a permis une augmentation de l’HDL et une diminution du LDL, ce qui est bénéfique, a
néanmoins augmenté les triglycérides, la pression artérielle, la graisse viscérale et sous-cutanée, et diminué
la taille des particules LDL, ainsi que l’insulino-sensibilité : tout cela étant défavorable sur le plan
cardiovasculaire. La testostérone, quant à elle, a diminué le HDL en même temps que la taille des particules
LDL, et augmenté les triglycérides et l’activité de la lipase hépatique. Il y a eu par ailleurs une répartition
androïde de la graisse au bénéfice du tissu adipeux viscéral. La TA, le cholestérol total et le LDL, l’activité
lipoprotéine lipase ainsi que l’insulino-sensibilité étaient pratiquement non modifiés. Ces résultats doivent
inciter à faire appel, chaque fois que c’est possible, aux œstrogènes naturels, par voie percutanée, aux
mêmes doses que celles utilisées dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, surtout chez les
patients sous IP. Ainsi qu’il a été indiqué plus haut, le dosage le l’œstradiol plasmatique est nécessaire avec
pour objectif un taux allant de 60 à 70pg/mL. Les œstrogènes naturels entraînent une diminution du CT, du
LDL et de la Lp(a), ainsi que l’augmentation du HDL. Par contre, cette augmentation du HDL est plus
importante par la voie orale que par la voie percutanée. Enfin, il existe une légère augmentation des
triglycérides lors de la voie orale, mais pas par la voie percutanée.


Thromboses veineuses et accidents thromboemboliques
Les accidents thromboemboliques mettent en jeu le pronostic vital, et leur prévention est d’importance
capitale. Leur incidence chez les transsexuels homme>femme traités par EE oral est significativement plus
importante qu’avec l’estradiol 17béta percutané, associé ou non au CPA. L’étude de Gooren et al (2003) (3) a
montré que cette différence était due à l’effet spécifique de l’EE sur les facteurs d’hémostase. Le CPA seul,
l’association estradiol percutané + CPA, ou estradiol oral + CPA, avaient peu d’effet sur les facteurs de
l’hémostase, alors que l’EE entraînait une importante augmentation de la résistance à la protéine C activée
(p< 0,001), une légère augmentation de la protéine C (p=0,012) et une diminution significative de la protéine
S libre et totale de 30%. Cette différence entre les effets de l’EE oral et de l’estradiol 17béta oral est la preuve
qu’il s’agit d’une différence moléculaire plutôt que la conséquence d’un premier passage hépatique. Cela
explique pourquoi les transsexuels homme>femme traités par EE oral sont à plus haut risque d’accidents
thromboemboliques que ceux traités par estradiol percutané.
La testostérone prescrite aux transsexuels femme>homme montre au contraire un effet anti-thrombotique.


Conclusion
La prise en charge des divers troubles métaboliques en rapport avec les traitements antirétroviraux et
l’infection à VIH a été largement développée dans des publications antérieures et ne sera pas détaillée ici.
La spécificité de la prise en charge de ces patients traités par ARV, réside dans l’hormonothérapie « croisée »
qui les caractérise, qui peut faire l’objet d’interactions multidirectionnelles et d’effets secondaires. La prudence
s’impose avec les IP inhibiteurs du cytochrome 450 (efavirenz-indinavir) avec les risques d’augmentation des
taux hormonaux. Il est clair que la préférence doit aller à l’estradiol 17béta par voie percutanée, et que l’EE ne
doit plus être employé pour cette population à risque cardiovasculaire. Pour les diabétiques, les glitazones
méritent des études évaluant leur intérêt éventuel dans les lipoatrophies. Les hypertriglycéridémies
insuffisamment contrôlées par les fibrates pourraient bénéficier de l’adjonction de l’acide nicotinique
(Niaspan®) actif à la fois pour réduire les VLDL et le LDL, et augmenter le HDL. Par ailleurs, de nombreux
protocoles avec remplacements des IP par des inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques (INTI)
ou non (INNTI), semblent prometteurs. L’objectif pour ces patients, outre la féminisation ou la masculinisation,
est le maintien de l’efficacité antivirale, ainsi que la prévention à court terme des accidents
thromboemboliques, et, à long terme, des risques cardiovasculaires. – Nicolas Hacher

1 –Kees H et al.
 « Induction of insulin resistance by androgens and estrogens »
Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 1994, 79(1), 265-71
2 -- Jolanda MH et al.
‘Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects’
Clinical Endocrinology, 2003, ;58(5), 562-71
3 –Toorians AF, et al
« Venous thrombosis and changes of hemostatic variables during cross-sex hormone treatment in transsexual people »
Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 2003, 88(12), 5723-9



 Elbers JM et al.
 “Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects”
 Clinical Endocrinology, 2003, 58, 562-571
 Polderman KH et al.
 “Induction of insulin resistance by androgens and estrogens”
 Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 1994, 79(1)
 Winston A et al.
 “The management of HIV-1 protease inhibitor pharmacokinetic interactions”
 Jounal of antimicrobial chemotherapy, 2005, 56, 1-5
 Levy A et al.
 “Endocrine intervention for transsexuals”
 Clinical endocrinology, 2003, 59, 409-418
 Moore E et al.
  “Endocrine Treatment of transsexual people: a review of treatment regimens, outcomes, and adverse effects”
 Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2003, 88(8), 3467-3473
 Chu JH et al.
 “Hormonal contraceptive use and the effectiveness of highly active antiretroviral therapy”
 American Journal of Epidemiology, 2005, 161(9)

Contenu connexe

Tendances

Hirsutisme pr 14 12 10
Hirsutisme pr 14 12 10Hirsutisme pr 14 12 10
Hirsutisme pr 14 12 10
raymondteyrouz
 
Diable dans le détail 2
Diable dans le détail 2Diable dans le détail 2
Diable dans le détail 2
kbtrauma
 
Thrombophilie
ThrombophilieThrombophilie
Thrombophilie
sguif
 

Tendances (11)

Poster 60 hematologie
Poster 60 hematologiePoster 60 hematologie
Poster 60 hematologie
 
Evolution de l'usage des THM après 2002
Evolution de l'usage des THM après 2002Evolution de l'usage des THM après 2002
Evolution de l'usage des THM après 2002
 
Hirsutisme pr 14 12 10
Hirsutisme pr 14 12 10Hirsutisme pr 14 12 10
Hirsutisme pr 14 12 10
 
Hypothyroidie et_grossesse
 Hypothyroidie et_grossesse Hypothyroidie et_grossesse
Hypothyroidie et_grossesse
 
Infertilite
InfertiliteInfertilite
Infertilite
 
Diable dans le détail 2
Diable dans le détail 2Diable dans le détail 2
Diable dans le détail 2
 
12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes
12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes
12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes
 
Hypophysite de la grossesse
Hypophysite de la grossesseHypophysite de la grossesse
Hypophysite de la grossesse
 
Monique leban
Monique lebanMonique leban
Monique leban
 
La JMH dans la région Nord-Pas de Calais
La JMH dans la région Nord-Pas de CalaisLa JMH dans la région Nord-Pas de Calais
La JMH dans la région Nord-Pas de Calais
 
Thrombophilie
ThrombophilieThrombophilie
Thrombophilie
 

En vedette (8)

justBexclusive
justBexclusivejustBexclusive
justBexclusive
 
xornada alma coidados sanitarios menores
xornada alma coidados sanitarios menoresxornada alma coidados sanitarios menores
xornada alma coidados sanitarios menores
 
Daño cerebral y calidad de vida (Gonzalo Mira)
Daño cerebral y calidad de vida (Gonzalo Mira)Daño cerebral y calidad de vida (Gonzalo Mira)
Daño cerebral y calidad de vida (Gonzalo Mira)
 
Horario de actividades
Horario de actividadesHorario de actividades
Horario de actividades
 
Business And Tax Laws
Business And Tax LawsBusiness And Tax Laws
Business And Tax Laws
 
Pérdidas de carga friccionales
Pérdidas de carga friccionalesPérdidas de carga friccionales
Pérdidas de carga friccionales
 
Baremo pruebas físicas_eso
Baremo pruebas físicas_esoBaremo pruebas físicas_eso
Baremo pruebas físicas_eso
 
GC-MS
GC-MSGC-MS
GC-MS
 

Similaire à Antirétroviraux et traitements hormonaux chez les personnes trans

Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
raymondteyrouz
 
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter imp-
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter   imp-Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter   imp-
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter imp-
esf3
 
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
vtesimplified
 
Recherche en médecine générale surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
Recherche en médecine générale   surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...Recherche en médecine générale   surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
Recherche en médecine générale surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
Réseau Pro Santé
 
Hypofertilité Billings19 oct 07
Hypofertilité Billings19 oct 07Hypofertilité Billings19 oct 07
Hypofertilité Billings19 oct 07
Didier Cosserat
 
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire frProphylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
vtesimplified
 
Thérapeutiques médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
Thérapeutiques   médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...Thérapeutiques   médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
Thérapeutiques médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
Réseau Pro Santé
 

Similaire à Antirétroviraux et traitements hormonaux chez les personnes trans (20)

Hperandrogénie ovarienne 2023 Ould kablia.pptx
Hperandrogénie ovarienne 2023 Ould kablia.pptxHperandrogénie ovarienne 2023 Ould kablia.pptx
Hperandrogénie ovarienne 2023 Ould kablia.pptx
 
Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
Contraception Et Stérilisation Tubaire Pp 09 02 10
 
Conference 19 Nov
Conference 19 NovConference 19 Nov
Conference 19 Nov
 
Aspects fondamentaux 2 steroides sexuels et reponse immunitaire
Aspects fondamentaux  2 steroides sexuels et reponse immunitaireAspects fondamentaux  2 steroides sexuels et reponse immunitaire
Aspects fondamentaux 2 steroides sexuels et reponse immunitaire
 
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter imp-
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter   imp-Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter   imp-
Ripart neveu contraception et pathologie neurologiqueter imp-
 
Sexualite fertilite grossesse_sept2010
Sexualite fertilite grossesse_sept2010Sexualite fertilite grossesse_sept2010
Sexualite fertilite grossesse_sept2010
 
Embolie final
Embolie finalEmbolie final
Embolie final
 
Statines en France: éléments de preuves pour favoriser le bon usage
Statines en France: éléments de preuves pour favoriser le bon usageStatines en France: éléments de preuves pour favoriser le bon usage
Statines en France: éléments de preuves pour favoriser le bon usage
 
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
Traitement et-prophylaxie-secondaire-de-la-tev-chez-les-patients-en-oncologie...
 
Risque de cancer du sein après l'arrêt d'un THM
Risque de cancer du sein après l'arrêt d'un THMRisque de cancer du sein après l'arrêt d'un THM
Risque de cancer du sein après l'arrêt d'un THM
 
Recherche en médecine générale surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
Recherche en médecine générale   surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...Recherche en médecine générale   surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
Recherche en médecine générale surmédicalisation, surdiagnostics, surtraite...
 
THM et risque de cancer du sein : rôle de la composante progestative
THM et risque de cancer du sein : rôle de la composante progestativeTHM et risque de cancer du sein : rôle de la composante progestative
THM et risque de cancer du sein : rôle de la composante progestative
 
Hypofertilité Billings19 oct 07
Hypofertilité Billings19 oct 07Hypofertilité Billings19 oct 07
Hypofertilité Billings19 oct 07
 
Séance 3
Séance 3Séance 3
Séance 3
 
bnp tropo
bnp tropo bnp tropo
bnp tropo
 
Contraception
ContraceptionContraception
Contraception
 
THM et risque de cancer du sein
THM et risque de cancer du seinTHM et risque de cancer du sein
THM et risque de cancer du sein
 
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire frProphylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
Prophylaxie de la tev chez les patients en oncologie ambulatoire fr
 
Hépastat : Etude des caractéristiques de la population d’hépatiques traités ...
Hépastat : Etude des  caractéristiques de la population d’hépatiques traités ...Hépastat : Etude des  caractéristiques de la population d’hépatiques traités ...
Hépastat : Etude des caractéristiques de la population d’hépatiques traités ...
 
Thérapeutiques médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
Thérapeutiques   médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...Thérapeutiques   médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
Thérapeutiques médicaments posant problèmes en médecine générale – février ...
 

Plus de Santé des trans

Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
Santé des trans
 

Plus de Santé des trans (20)

Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
Lettre de Daniel Defert proposant la création de AIDES (29 septembre 1984)
 
TRT-5 - Rapport consultation communautaire PrEP (final)
TRT-5 - Rapport consultation communautaire PrEP (final)TRT-5 - Rapport consultation communautaire PrEP (final)
TRT-5 - Rapport consultation communautaire PrEP (final)
 
Transgender Identity And HIV : Resilience In The Face Of Stigma
Transgender Identity And HIV : Resilience In The Face Of StigmaTransgender Identity And HIV : Resilience In The Face Of Stigma
Transgender Identity And HIV : Resilience In The Face Of Stigma
 
Transgender Epidemiology
Transgender EpidemiologyTransgender Epidemiology
Transgender Epidemiology
 
Transgender Female Youth And Sex Work HIV Risk And A Comparison Of Life Facto...
Transgender Female Youth And Sex Work HIV Risk And A Comparison Of Life Facto...Transgender Female Youth And Sex Work HIV Risk And A Comparison Of Life Facto...
Transgender Female Youth And Sex Work HIV Risk And A Comparison Of Life Facto...
 
Transgender Clients : We Need Effective Care Too!
Transgender Clients : We Need Effective Care Too!Transgender Clients : We Need Effective Care Too!
Transgender Clients : We Need Effective Care Too!
 
What are the HIV prevention needs of male-to-female transgender persons ?
What are the HIV prevention needs of male-to-female transgender persons ?What are the HIV prevention needs of male-to-female transgender persons ?
What are the HIV prevention needs of male-to-female transgender persons ?
 
Transgender Health : Findings From Two Needs Assessment Studies In Philadelphia
Transgender Health : Findings From Two Needs Assessment Studies In PhiladelphiaTransgender Health : Findings From Two Needs Assessment Studies In Philadelphia
Transgender Health : Findings From Two Needs Assessment Studies In Philadelphia
 
Transgender Persons And HIV Prevention
Transgender Persons And HIV PreventionTransgender Persons And HIV Prevention
Transgender Persons And HIV Prevention
 
HIV Prevention And Health Service Needs Of The Transgender Community In San F...
HIV Prevention And Health Service Needs Of The Transgender Community In San F...HIV Prevention And Health Service Needs Of The Transgender Community In San F...
HIV Prevention And Health Service Needs Of The Transgender Community In San F...
 
Access To Health Care For Transgendered Persons In Greater Boston
Access To Health Care For Transgendered Persons In Greater BostonAccess To Health Care For Transgendered Persons In Greater Boston
Access To Health Care For Transgendered Persons In Greater Boston
 
An Overview Of U.S. Trans Health Priorities
An Overview Of U.S. Trans Health PrioritiesAn Overview Of U.S. Trans Health Priorities
An Overview Of U.S. Trans Health Priorities
 
Providing Culturally Sensitive Care For Transgender Patients
Providing Culturally Sensitive Care For Transgender PatientsProviding Culturally Sensitive Care For Transgender Patients
Providing Culturally Sensitive Care For Transgender Patients
 
Transgender Primary Medical Care Suggested Guidelines For Clinicians in Bri...
Transgender Primary Medical Care   Suggested Guidelines For Clinicians in Bri...Transgender Primary Medical Care   Suggested Guidelines For Clinicians in Bri...
Transgender Primary Medical Care Suggested Guidelines For Clinicians in Bri...
 
Trans : les oublié-e-s de la Conférence de Toronto
Trans : les oublié-e-s de la Conférence de TorontoTrans : les oublié-e-s de la Conférence de Toronto
Trans : les oublié-e-s de la Conférence de Toronto
 
Rencontre du CRIPS / Act Up-Paris "Personnes trans : quels enjeux de santé ?"...
Rencontre du CRIPS / Act Up-Paris "Personnes trans : quels enjeux de santé ?"...Rencontre du CRIPS / Act Up-Paris "Personnes trans : quels enjeux de santé ?"...
Rencontre du CRIPS / Act Up-Paris "Personnes trans : quels enjeux de santé ?"...
 
Estimating HIV prevalence and risk behaviors of transgender persons in the Un...
Estimating HIV prevalence and risk behaviors of transgender persons in the Un...Estimating HIV prevalence and risk behaviors of transgender persons in the Un...
Estimating HIV prevalence and risk behaviors of transgender persons in the Un...
 
Enhancing transgender health care
Enhancing transgender health careEnhancing transgender health care
Enhancing transgender health care
 
Primed - The Back Pocket Guide For Transmen And The Men Who Dig Them
Primed - The Back Pocket Guide For Transmen And The Men Who Dig ThemPrimed - The Back Pocket Guide For Transmen And The Men Who Dig Them
Primed - The Back Pocket Guide For Transmen And The Men Who Dig Them
 
Aids And Transgender Persons
Aids And Transgender PersonsAids And Transgender Persons
Aids And Transgender Persons
 

Dernier (6)

Biochimie metabolique METUOR DABIRE_pdf.pdf
Biochimie metabolique METUOR DABIRE_pdf.pdfBiochimie metabolique METUOR DABIRE_pdf.pdf
Biochimie metabolique METUOR DABIRE_pdf.pdf
 
ETUDE RETROSPECTIVE DE GOITRE MULTIHETERONODULAIRE TOXIQUE CHEZ L’ADULTE, A P...
ETUDE RETROSPECTIVE DE GOITRE MULTIHETERONODULAIRE TOXIQUE CHEZ L’ADULTE, A P...ETUDE RETROSPECTIVE DE GOITRE MULTIHETERONODULAIRE TOXIQUE CHEZ L’ADULTE, A P...
ETUDE RETROSPECTIVE DE GOITRE MULTIHETERONODULAIRE TOXIQUE CHEZ L’ADULTE, A P...
 
Artificial intelligence and medicine by SILINI.pptx
Artificial intelligence and medicine by SILINI.pptxArtificial intelligence and medicine by SILINI.pptx
Artificial intelligence and medicine by SILINI.pptx
 
Cours sur les Dysmorphies cranio faciales .pdf
Cours sur les Dysmorphies cranio faciales .pdfCours sur les Dysmorphies cranio faciales .pdf
Cours sur les Dysmorphies cranio faciales .pdf
 
La radiothérapie.pptx les différents principes et techniques en radiothérapie
La radiothérapie.pptx les différents principes et techniques en radiothérapieLa radiothérapie.pptx les différents principes et techniques en radiothérapie
La radiothérapie.pptx les différents principes et techniques en radiothérapie
 
LES TECHNIQUES ET METHODES EN BIOLOGIE MÉDICALE.pdf
LES TECHNIQUES ET METHODES  EN BIOLOGIE MÉDICALE.pdfLES TECHNIQUES ET METHODES  EN BIOLOGIE MÉDICALE.pdf
LES TECHNIQUES ET METHODES EN BIOLOGIE MÉDICALE.pdf
 

Antirétroviraux et traitements hormonaux chez les personnes trans

  • 1. VIH - Thérapeutique, clinique Revue ARV et hormones chez les trans’ Nicolas Hacher Service d’endocrinologie Clinique Internationale du parc Monceau (Paris) Alors que, comme rapporté dans notre numéro spécial consacré à la Conférence internationale de Toronto, la reconnaissance des problèmes posés par le VIH chez les transsexuels commence à progresser, la question des interactions entre traitements hormonaux et antirétroviraux demeure encore trop mal connue. Le transsexualisme se caractérise par le sentiment prégnant et irréversible d’appartenance au sexe opposé, avec souffrance et demande de soins, pouvant aller jusqu’à la réassignation chirurgicale. Il n’existe pas de consensus absolu dans la prise en charge, mais on dispose de recommandations, notamment les « Standards Of Care For Gender Identuty Disorders » de la Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association (version 6, février 2001). Les interactions entre les ARV et les pilules œstro-progestatives, qui sont des substrats du cytochrome P450 CYP3A4, sont actuellement bien connues, avec les risques de sur-dosage ou de sous-dosage des taux hormonaux, selon les inhibitions ou les inductions enzymatiques. En revanche, il y a peu de données sur ces interactions avec les divers traitements hormonaux prescrits aux patients transsexuels et HIV positifs, que ce soit les œstrogènes, les anti-androgènes et les androgènes. Pourtant, la question mérite d’être posée, dans la mesure où cette population présente souvent une polypathologie avec interférences médicamenteuses multidirectionnelles. Il faut ajouter au risque de modification des taux hormonaux et à leurs conséquences cliniques, les perturbations métaboliques glucidolipidiques qui s’additionnent à ceux des antiviraux, le risque thromboembolique, et la toxicité hépatique. Sans compter que tous ces risques sont majorés par une automédication fréquente, faisant appel à des produits et doses inadaptés. Traitements hormonaux Avant l’intervention de réassignation chirurgicale, l’objectif des traitements hormonaux est d’entamer la transformation par la mise en conformité de l’habitus avec le sexe psychologique. Après une possible intervention, outre la poursuite de cette transformation, ces hormones sont nécessaires à la préservation du capital osseux et à la prévention cardiovasculaire.
  • 2. - Transsexualisme homme>femme Les anti-androgènes prescrits dans le cadre d’un transsexualisme homme>femme sont de 4 types : non- stéroïdiens, stéorïdiens, inhibiteurs de la 5 alpha réductase, et agonistes GnRH (castration chimique). Le produit le plus utilisé en France est l’acétate de cyprotérone (CPA), à la dose de 50mg/j. Il a trois propriétés : anti-androgène, anti-gonadotrope, et progestatif de synthèse. Il entraîne une inhibition de la liaison de la 5 alpha DHT à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles. C’est un dérivé de la 17 hydroxyprogestérone. Alternative à la cyprotérone, la spironolactone 100 à 200 mg/j est un anti-minéralo corticoïdes ayant des effets anti-androgènes. Seules la cyprotérone et la spironolactone sont utilisées en France dans le traitement du transsexualisme homme>femme, en pré-opératoire. On notera en outre que, parmi les non stéroïdiens, l’anandron, le flutamide et le casodex sont utilisés, dans certaines conditions, dans le cancer de la prostate, que le finastéride est prescrit dans l’hypertrophie prostatique, et enfin que les agonistes LHRH ou GnRH sont indiqués dans certaines pubertés précoces, le cancer de la prostate ainsi que les protocoles de PMA. Parmi les œstrogènes, l’ethinyl-estradiol (EE) est surtout utilisé dans de nombreux pays étrangers à des doses allant de 50 à 100mcg/j par voie orale. La tendance actuelle est à la prescription de l’œstradiol 17beta, que ce soit par voie orale 1 à 2mg/j, par patch hebdomadaire ou bi-hebdomadaire, et par gel délivrant 0,5 à 0,75 mg/pression, 1 à 3 pressions par jour. Après réassignation chirurgicale, les œstrogènes sont maintenus, et la cyprotérone peut être remplacée par la progestérone naturelle, réalisant ainsi l’équivalent du THS. - Transsexualisme femme>homme Dans le cadre d’un transsexualisme femme>homme, les produits utilisés sont : Androtardyl® (ampoule IM à 250mg toutes les 2 ou 3 ou 4 semaines) ; Nebido® (undecanoate de testostérone 1 000mg/4 mL, ampoule IM tous les 3 mois) ; Androgel® (50 mg sachet gel, une dose percutanée par jour) ; Andractim® (dihydrotestostérone, une mesure percutanée par jour) ; Pantestone® (capsule à 40 mg de testostérone undécanoate, 2 à 4 capsules /jour). Dans certains cas, en pré-opératoire, un progestatif de synthèse y est ajouté pour l’aménorrhée. Seule la testostérone est poursuivie en post-opératoire. Interaction avec les antirétroviraux : induction-inhibition du cytochrome P450 Les effets, précédemment décrits pour les modifications des taux d’EE de la pilule contraceptive, ne sont pas extrapolables comme tels pour les produits utilisés pour les transsexuels, pour lesquels il y a peu de données concernant l’interaction entre hormones et ARV (œstrogènes naturels, cyprotérone, testostérone). En tout état de cause, ces traitements peuvent subir les mêmes fluctuations hormonales que l’EE. L’initiation du traitement doit être prudente, surtout s’il s’agit d’ARV inhibiteurs du cytochrome P450, en faisant appel à des
  • 3. doses faibles d’œstrogènes naturels par voie percutanée et de CPA pour les transsexuels homme>femme, et de testostérone pour les transsexuels femme>homme. En pratique, il est indispensable de faire un monitoring par des dosages de l’œstradiol plasmatique, en ayant pour objectif un taux égal ou supérieur à 60pg/mL (taux minimum pour limiter la perte osseuse et assurer la protection cardiovasculaire), tout en permettant une féminisation adéquate. Le CPA à 50mg/j ne pose pas de problème à ce dosage, pas plus que la testostérone aux doses habituelles, quel qu’en soit le mode d’administration. La complexité de ce type d’interactions est proportionnelle au nombre des molécules en cause, notamment celles ayant ces effets d’induction ou inhibition du cytochrome P450 : IPP, rifampicine et rifabutine, ketoconazole, anticomitiaux, méthadone, griseofuline, glitazone, hypericum perforatum, statines. Pour celles-ci, des précautions particulières doivent être prises, notamment la lovastatine et la simvastatine, qu’il ne faut pas associer aux inhibiteurs de protéase, en particulier le ritonavir, sous peine d’une augmentation de 3 000% de leurs taux circulants, et de 343% pour l’atorvastatine, avec risque de rhabdomyolyse. Notons le cas particulier d’un aspect positif de l’effet inhibiteur enzymatique du ritonavir qui sert de potentialisateur (boosting) de l’inhibiteur de protéase qui lui est associé, pour lutter contre la résistance virale. Anomalies glucidiques La prise en compte des effets métaboliques est importante à court et long terme : pancréatites aiguës, accidents thromboemboliques et coronaropathies. Parmi ces troubles, on évoquera en premier lieu les anomalies glucidiques. Prés de 50% des patients traités avec une antiprotéase (IP) présentent un spectre de troubles glucidiques allant de l’hyperinsulinisme – insulinorésistance, au diabète insulinorequérant, avec ou sans syndrome métabolique. On sait que les IP, en particulier l’indinavir, ont une action directe inhibitrice sur les transporteurs du glucose GLUT4, associée à un effet sur le tissu adipeux. Gooren et al. (1) ont étudié les effets de l’EE chez l’homme et de la testostérone chez la femme, par le test du clamp hyperinsulinique – euglycémique, avant et 4 mois après hormonothérapie. L’étude a porté sur 13 transsexuels femme>homme traités par esters de testostérone (250 mg/2 semaines), et sur 18 transsexuels homme>femme traités soit par EE seul (0,1mg/j per os) soit par association avec CPA (100mg/j, per os). Il en ressortait une insulino-résistance induite par ces traitements. Celle-ci va se surajouter aux effets des IP. Dans cette étude les hommes biologiques traités par EE avaient une diminution de l’insulino-sensibilité malgré la réduction du taux de testostérone. Dans la mesure où les injections de testostérone entraînaient une insulino-résistance chez les femmes, on aurait pu s’attendre à une augmentation de l’insulino-sensibilité lorsque les taux de testostérone étaient nettement diminués. On peut émettre deux hypothèses pour expliquer ce paradoxe apparent : on peut d’abord invoquer le fait que les effets de réduction des taux de testostérone sur l’insulino-sensibilité étaient moindres que les
  • 4. effets des taux élevés des œstrogènes. Ou bien, deuxième hypothèse, on peut supposer qu’il existe une différence des effets de la testostérone suivant le sexe, et que celle-ci induit une insulino-résistance uniquement chez les femmes. Tout cela montre à quel point il est difficile d’extrapoler à la population transsexuelle les connaissances pharmacologiques des traitements hormonaux iso-sexuels. Il y a bien là une singularité dans les traitements « croisés ». Il n’en reste pas moins que, contrairement à l’EE, l’œstradiol 17béta a des effets inverses, aux doses physiologiques : diminution de la glycémie à jeun, réduction de l’HbA1c, et réduction de survenue du diabète, quelque soit le mode d’administration, per os ou percutané. Le CPA par contre, dérivé de la 17hydroxyprogestérone, est un facteur d’insulino-résistance, mais celle-ci peut être compensée par les œstrogènes naturels qui lui sont associés. Ces troubles du métabolisme glucidique doivent être pris en charge selon les recommandations actuelles de la diabétologie, avec objectif d’HbA1C < à 6,5%, et traitement des autres facteurs de risques cardiovasculaires. Ils impliquent une escalade thérapeutique comportant toujours des conseils hygiéno- diététiques, associés si besoin aux antidiabétiques oraux, et à l’insulinothérapie. Parmi les antidiabétiques oraux et leur éventuelle association, il convient de souligner l’intérêt supplémentaire des glitazones (rosiglitazone, et pioglitazone) dans les lipoatrophies liées au VIH, par le biais d’une augmentation de la lipogenèse sous cutanée aux détriments de la graisse viscérale. Anomalies lipidiques Elles sont dominées par les hypertriglycéridémies (35% des cas) et les hypercholestérolémies (25% des cas). C’est surtout le ritonavir qui possède les effets les plus marqués (augmentation de la production hépatiques des VLDL et diminutions de leur clearance par la LPL) sur les triglycérides. Là aussi, il y a cumul éventuel avec les traitements hormonaux « croisés » des transsexuels. Aux hyperlipidémies mixtes des ARV, avec hypertriglycéridémies prédominantes, se surajoutent les effets éventuels des hormonothérapies « croisées » spécifiques des transsexuels, dont les effets sont d’autant plus marqués qu’il s’agit d’EE per os, à la dose de 50 à 100mcg/j comme en témoigne l’étude de Gooren et al. de 2003 (2). Ce travail a porté sur 20 transsexuels homme>femme et 17 transsexuels femme>homme traités respectivement par CPA 100mg + EE 100mcg pour les premiers, et testostérone 250mg IM/2semaines pour les seconds. L’association CPA 100mg + EE 100mcg, si elle a permis une augmentation de l’HDL et une diminution du LDL, ce qui est bénéfique, a néanmoins augmenté les triglycérides, la pression artérielle, la graisse viscérale et sous-cutanée, et diminué la taille des particules LDL, ainsi que l’insulino-sensibilité : tout cela étant défavorable sur le plan cardiovasculaire. La testostérone, quant à elle, a diminué le HDL en même temps que la taille des particules LDL, et augmenté les triglycérides et l’activité de la lipase hépatique. Il y a eu par ailleurs une répartition androïde de la graisse au bénéfice du tissu adipeux viscéral. La TA, le cholestérol total et le LDL, l’activité lipoprotéine lipase ainsi que l’insulino-sensibilité étaient pratiquement non modifiés. Ces résultats doivent
  • 5. inciter à faire appel, chaque fois que c’est possible, aux œstrogènes naturels, par voie percutanée, aux mêmes doses que celles utilisées dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, surtout chez les patients sous IP. Ainsi qu’il a été indiqué plus haut, le dosage le l’œstradiol plasmatique est nécessaire avec pour objectif un taux allant de 60 à 70pg/mL. Les œstrogènes naturels entraînent une diminution du CT, du LDL et de la Lp(a), ainsi que l’augmentation du HDL. Par contre, cette augmentation du HDL est plus importante par la voie orale que par la voie percutanée. Enfin, il existe une légère augmentation des triglycérides lors de la voie orale, mais pas par la voie percutanée. Thromboses veineuses et accidents thromboemboliques Les accidents thromboemboliques mettent en jeu le pronostic vital, et leur prévention est d’importance capitale. Leur incidence chez les transsexuels homme>femme traités par EE oral est significativement plus importante qu’avec l’estradiol 17béta percutané, associé ou non au CPA. L’étude de Gooren et al (2003) (3) a montré que cette différence était due à l’effet spécifique de l’EE sur les facteurs d’hémostase. Le CPA seul, l’association estradiol percutané + CPA, ou estradiol oral + CPA, avaient peu d’effet sur les facteurs de l’hémostase, alors que l’EE entraînait une importante augmentation de la résistance à la protéine C activée (p< 0,001), une légère augmentation de la protéine C (p=0,012) et une diminution significative de la protéine S libre et totale de 30%. Cette différence entre les effets de l’EE oral et de l’estradiol 17béta oral est la preuve qu’il s’agit d’une différence moléculaire plutôt que la conséquence d’un premier passage hépatique. Cela explique pourquoi les transsexuels homme>femme traités par EE oral sont à plus haut risque d’accidents thromboemboliques que ceux traités par estradiol percutané. La testostérone prescrite aux transsexuels femme>homme montre au contraire un effet anti-thrombotique. Conclusion La prise en charge des divers troubles métaboliques en rapport avec les traitements antirétroviraux et l’infection à VIH a été largement développée dans des publications antérieures et ne sera pas détaillée ici. La spécificité de la prise en charge de ces patients traités par ARV, réside dans l’hormonothérapie « croisée » qui les caractérise, qui peut faire l’objet d’interactions multidirectionnelles et d’effets secondaires. La prudence s’impose avec les IP inhibiteurs du cytochrome 450 (efavirenz-indinavir) avec les risques d’augmentation des taux hormonaux. Il est clair que la préférence doit aller à l’estradiol 17béta par voie percutanée, et que l’EE ne doit plus être employé pour cette population à risque cardiovasculaire. Pour les diabétiques, les glitazones méritent des études évaluant leur intérêt éventuel dans les lipoatrophies. Les hypertriglycéridémies insuffisamment contrôlées par les fibrates pourraient bénéficier de l’adjonction de l’acide nicotinique (Niaspan®) actif à la fois pour réduire les VLDL et le LDL, et augmenter le HDL. Par ailleurs, de nombreux protocoles avec remplacements des IP par des inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques (INTI)
  • 6. ou non (INNTI), semblent prometteurs. L’objectif pour ces patients, outre la féminisation ou la masculinisation, est le maintien de l’efficacité antivirale, ainsi que la prévention à court terme des accidents thromboemboliques, et, à long terme, des risques cardiovasculaires. – Nicolas Hacher 1 –Kees H et al. « Induction of insulin resistance by androgens and estrogens » Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 1994, 79(1), 265-71 2 -- Jolanda MH et al. ‘Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects’ Clinical Endocrinology, 2003, ;58(5), 562-71 3 –Toorians AF, et al « Venous thrombosis and changes of hemostatic variables during cross-sex hormone treatment in transsexual people » Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 2003, 88(12), 5723-9 Elbers JM et al. “Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects” Clinical Endocrinology, 2003, 58, 562-571 Polderman KH et al. “Induction of insulin resistance by androgens and estrogens” Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 1994, 79(1) Winston A et al. “The management of HIV-1 protease inhibitor pharmacokinetic interactions” Jounal of antimicrobial chemotherapy, 2005, 56, 1-5 Levy A et al. “Endocrine intervention for transsexuals” Clinical endocrinology, 2003, 59, 409-418 Moore E et al. “Endocrine Treatment of transsexual people: a review of treatment regimens, outcomes, and adverse effects” Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2003, 88(8), 3467-3473 Chu JH et al. “Hormonal contraceptive use and the effectiveness of highly active antiretroviral therapy” American Journal of Epidemiology, 2005, 161(9)