Il est désormais établi que l’ajout d’un progestatif à la composante estrogénique d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) constitue un facteur de risque central vis-à-vis du risque de cancer du sein. Si les THM estro-progestatifs ont été officiellement classés comme cancérogènes pour le sein, doit-on considérer qu’ils induisent tous une augmentation comparable du risque, ou que différents THM estro-progestatifs (différentes molécules ou doses, par exemple) comportent des risques différents de cancer du sein ? Pour répondre à cette question, nous nous sommes basés sur les résultats d’études épidémiologiques évaluant l’impact de différents THM estro-progestatifs sur le risque de cancer du sein.

1. Décembre 2013
Traitement hormonal de la
ménopause et risque de cancer du
sein: rôle de la composante
progestative
Françoise Clavel-Chapelon
Inserm U1018, Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, Villejuif, France

2. INTRODUCTION

3. • Années 2000 (avant WHI) ≈ 3 millions d’utilisatrices
• Baisse de 70%
– Dans les cohortes E3N et Gazel : baisse de 70% de
l’utilisation d’un THM chez les femmes nouvellement
ménopausées (Fournier et al. Menopause 2011)
– Données de l’assurance maladie : 15 millions de boîtes de
THM remboursées en 2001, 4 millions en 2011
 ≈ 1 million de femmes utilisatrices de THM, le
traitement le plus efficace pour les troubles du
climatère
 La recherche doit rester active pour identifier les
meilleures modalités d’utilisation des THM !
Une question qui reste d’actualité

4. ECE
+ MPA
ECE ou estradiol +
MPA / NETA /
norgestrel, levonorgestrel
Une grande variété de THM
Estradiol +
progestérone /
dydrogestérone /
medrogestone / cyproterone
nomegestrol / MPA /
promegestone / NETA
chlormadinone /

5. • Molécule,
• Voie d’administration,
• Dose,
• Nombre de jours d’utilisation par mois
(« schéma »)
Des traitements « sur-mesure »

6. Avec un risque de base annuel de cancer du
sein parmi les femmes de 55-59 ans en
France de 300 pour 100 000,
Un RR de 1.4 signifie que parmi 100 000
utilisatrices de THM du même âge, nous
observerons
300 x 1.4 = 420 cancers du sein,
C’est-à-dire, 420-300 = 120 cancers du sein
supplémentaires
Le risque relatif (RR)

7. LA COMPOSANTE PROGESTATIVE: UN
ROLE CENTRAL VIS-À-VIS DU RISQUE
DE CANCER DU SEIN ?

8. • En 1995, on pensait que l’ajout d’un progestatif pourrait diminuer le
risque de cancer du sein
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (1)

9. • 1997 : méta-analyse d’Oxford. Pas de différence marquée entre E et
E+P, mais seules 12% des femmes exposées à E+P.
• 2000 : Cohorte Breast Cancer Detection Demonstration Project :
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (2)

10. Depuis ...
• Essais randomisés
– E-seuls: 0,78 (IC 95%, 0,61-1,01)
– E+P: 1,24 (IC 95%, 1,03-1,50)
• Etudes observationnelles, traitements en
cours
– E-seuls: 1,18 (IC 95%, 1,01-1,38)
– E+P: 1,70 (IC 95%, 1,36-2,13)
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (3)
Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal
hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.

11.  En 2005, les THM estroprogestatifs ont
été classés comme cancérogènes pour le
sein*
– Effet classe ?
– Différentes molécules, doses, schémas
pourraient comporter des risques
différents ?
La composante progestative : un facteur central
* Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-
progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet
Oncol. 2005;6(8):552-3.

12. MOLECULE PROGESTATIVE ET RISQUE
DE CANCER DU SEIN

13. • Cohorte européenne EPIC : RR 1,09 (0,81-1,48) pour
dérivés de la progestérone vs. dérivés de la
testostérone dans THM séquentiel (Bakken et al.,
International Journal of Cancer 2011)
Résultats d’études épidémiologiques (1)
Risque relatif (IC 95%)

14. • Million Women Study (UK, 2003)
Résultats d’études épidémiologiques (2)
Risque relatif (IC 95%)
Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362(9382):419-27.

15. • Cohorte E3N (France, 2008) – 80 000 femmes
Résultats d’études épidémiologiques (3)
Relative risk (95% Confidence Interval)
Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer
associated with different hormone replacement therapies: results from the
E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111

16. MODALITES D’ADMINISTRATION DU
PROGESTATIF ET RISQUE DE CANCER
DU SEIN

17. • Des résultats difficiles à interpréter
car schéma d’administration, molécule
et dose ne sont pas indépendants
• Des résultats hétérogènes selon les
études*
Résultats épidémiologiques
sur le schéma d’administration
* Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal
hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.

18. Des résultats différents selon les pays (1)
USA
RR cont = RR seq (6 études)
RR cont > RR seq (3 études)
Allemagne et Pays
scandinaves
RR cont > RR seq (9 études)
RR cont = RR seq (1 étude)
MPA
- Séquentiel : 5-10 mg/jour
- Continu : 2.5-5 mg/jour
NETA
- Séquentiel : 1 mg/jour
- Continu : 1 mg/jour

19. Des résultats différents selon les pays (2)
Flesch-Janys D et al. Risk of different histological types of postmenopausal breast
cancer by type and regimen of menopausal hormone therapy. Int J Cancer 123,
933–941 (2008).
• Dérivés de la testostérone : la dose mensuelle cumulée diffère
entre THM continus ou séquentiels
• Dérivés de la progestérone : la dose mensuelle cumulée est
proche entre THM continus ou séquentiels

20. CONCLUSION

21. • Les modalités d’utilisation de la molécule
progestative semblent influencer le risque
de cancer du sein (molécule, dose mensuelle
cumulée, …)
• Nouvelles études nécessaires, en mesure de
séparer les effets de différents paramètres
liés à la composante progestative du THM :
molécule, dose, schéma d’administration,
voie d’administration.
Conclusion (1)

22. Conclusion (2)
Moins de 5 ans Plus de 5 ans
• Ne pas oublier l’endomètre
E + progestérone
ou dydrogestérone
RR 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0
E + autre
progestatif
SEIN
E + progestérone
E + dydrogestérone
E + autre
progestatif
RR 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0
ENDOMETRE
Dans E3N, pour 1000 femmes suivies 10 ans:
- Cancer du sein invasif : 34 cas
- Cancer de l’endomètre : 4 cas