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Traitement hormonal de la
ménopause (THM) et risque de
cancer du sein
Agnès Fournier, Françoise Clavel-Chapelon
7 février 2011
• Plus de 10 millions de femmes ménopausées
• Au pic d’utilisation (années 2000 à 2001),
entre 2,5 millions et 3 millions d’utilisatrices
• Diminution nette après les résultats de l’essai
américain Women’s Health Initiative (WHI)
↑ risques de maladies cardiovasculaires (dont
coronariennes) et de cancer du sein
• Restent fréquemment utilisés pour leur
efficacité sur les bouffées de chaleur
THM : fréquence d’utilisation en France
Sein : 1er cancer chez la femme en termes
d’incidence et de mortalité
Cancer du sein en 2005
D’après Belot et coll. Revue d’épidémiologie et de santé publique 2008
• Forte incidence du cancer du sein
• Fréquence importante d’utilisation des THM
 Impact potentiel non négligeable en termes de
santé publique.
La diminution marquée de l’utilisation des THM
depuis quelques années s’est accompagnée d’une
baisse de l’incidence des cancers du sein dans les
tranches d’âge >50 ans, en France et ailleurs
Importance du problème
THM ET RISQUE DE CANCERS
DU SEIN : ROLE DE LA
COMPOSANTE
PROGESTATIVE
ECE
+ AMP
ECE ou estradiol +
AMP ou noréthistérone
norgestrel, lévonorgestrel
Estradiol +
« Les » THM plutôt que « le » THM (1)
progestérone,
dydrogestérone,
médrogestone ou cyprotérone ou
AMP
nomégestrol,
promégestone,
noréthistérone,
chlormadinone,
ECE = Estrogènes Conjugués Equins
AMP = Acétate de médroxyprogestérone
On peut en outre jouer sur:
• La voie d’administration des estrogènes, voire
du progestatif (DIU)
• Les doses,
• Le nombre de jours d’utilisation du progestatif
par mois.
« Les » THM plutôt que « le » THM (2)
• En 1995, on pensait que l’ajout d’un progestatif pouvait diminuer le risque
de cancer du sein
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (1)
• 2000 : Etude de cohorte ”Breast Cancer Detection Demonstration
Project” :
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (2)
Et depuis ...
• Essais randomisés
– E-seuls: 0,78 (95% CI, 0,61-1,01)
– E+P: 1,24 (95% CI, 1,03-1,50)
• Etudes observationnelles, “current use”
– E-seuls: 1,18 (95% CI, 1,01-1,38)
– E+P: 1,70 (95% CI, 1,36-2,13)
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (3)
Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal
hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.
Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (4)
* Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-
progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet
Oncol. 2005;6(8):552-3.
THM estro-progestatifs :  risque de cancer du
sein*
 Effet classe des progestatifs ? Ou différents
progestatifs pourraient avoir un effet différent ?
Et QUID de la dose ou du schéma
d’administration ?
• Cohorte française E3N – 80 000 femmes
Résultats de E3N (1)
Risque relatif (Intervalle de confiance à 95%)
Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer
associated with different hormone replacement therapies: results from the
E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111
Résultats de E3N (2)
Estrogènes seuls
<2 ans
2-4 ans
4-6 ans
6+ ans
Estrogènes + progesterone
<2 ans
2-4 ans
4-6 ans
6+ ans
Estrogènes+ dydrogesterone
<2 ans
2-4 ans
4-6 ans
6+ ans
Estrogens + autres progestatifs
<2 ans
2-4 ans
4-6 ans
6+ ans
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1,2
1,0
1,3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
p de tendance = 0,04
p de tendance = 0,16
p de tendance = 0,01
• Cohorte européenne EPIC – 135 000
femmes ménopausées, 9 ans de suivi
– Pas de différence entre estradiol et CEE
– Pas de différence entre estrogènes oraux et
cutanés
– Pas de différence entre dérivés de la
progestérone et dérivés de la testostérone, à
schéma d’administration égal
Résultats d’EPIC (1)
Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer
risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156
• Cohorte européenne EPIC – 135 000
femmes ménopausées, 9 ans de suivi
– Différence entre schémas séquentiel et continu, à
progestatif égal: le risque est 1,5 fois plus élevé
pour les schémas continus que pour les schémas
séquentiels
– Ceci peut être dû à la dose progestative plus
qu’au schéma d’administration, puisque dans la
plupart des pays la dose quotidienne est la même
dans les deux schémas
Résultats d’EPIC (2)
Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer
risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156
• Associations estro-progestatives :  du risque de cancer
du sein.
• Même des durées courtes de certains THM sont
associées à une  du risque de cancer du sein : suggère
un effet promoteur
• Estrogène+progestérone ou dydrogestérone: absence de
sur-risque pour des durées courtes (<4 ans) ?
• Progestatifs : rôle de la molécule, du schéma
d’administration ou de la dose ??
Conclusion
THM ET RISQUE DE CANCERS
DU SEIN CARACTERISES PAR
LEUR TYPE HISTOLOGIQUE
ET LEUR STATUT EN
RECEPTEURS HORMONAUX
Fournier A, Fabre A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC,
Berrino F, Clavel-Chapelon F. Use of different
hormone replacement therapies and risk of histology-
and hormone receptor-defined invasive breast cancer.
Journal of Clinical Oncology 2008; 26:1260-1268
Type histologique : résultats
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canalaires
Risque relatif et intervalle
de confiance à 95%
• Pour certains THM estro-progestatifs, RRs
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• Mécanismes biologiques ?
– Hormonodépendance élevée des tumeurs lobulaires
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lobuloalvéolaire
Type histologique : conclusion
Récepteurs hormonaux : résultats (1)
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Risque relatif et intervalle
de confiance à 95%
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Risque de cancer du sein RE+RP-
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Risque relatif et intervalle
de confiance à 95%
Récepteurs hormonaux : résultats (3)
Risque de cancer du sein RE-RP-
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Risque relatif et intervalle
de confiance à 95%
Récepteurs hormonaux : résultats (4)
Risques relatifs associés à l’utilisation de THM
de type estrogène + autres progestatifs
Hétérogénéité signi.
Risque relatif et intervalle
de confiance à 95%
• Pour estrogène + progestérone et estrogène +
dydrogestérone : pas d’  significative des risques
• Pour les THM estrogène + autres progestatifs :
RRs cancer RE+ > RRs cancer RE- (en accord avec la littérature)
RRs cancer RE+RP- > RRs cancer RE+RP+ (non observé dans la littérature)
• Mécanismes biologiques ?
– Effet prolifératif direct des estrogènes dans les tumeurs RE+
– Augmentation de l’activité de facteurs de croissance
Récepteurs hormonaux : conclusion
THM et risque de cancer du
sein – Le risque dépend-il du
délai entre la ménopause et
l’initiation du traitement ?
• 53 000 femmes, 1726 cas de KS
• Délai entre la ménopause et l’initiation du traitement : ≤3 ans
ou >3 ans
• Résultats pour les THM estro-progestatifs uniquement
Résultats de la cohorte E3N (1)
RRs de cancer du sein associés à l'utilisation de THM
(ref = n'a jamais utilisé de THM)
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1,4
1,6
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initiée moins de 3 ans
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initiée plus de 3 ans
après la ménopause
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Traitement initié
dans les 3 années
suivant la ménopause
Traitement initié
plus de 3 ans après
la ménopause
Durée d’utilisation
RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
RR(IC95%)
≤ 2 ans 2-5 ans 5-10 ans >10 ans
p homogénéité 0.04
E+autre progestatifE+dydrogestéroneE+progestérone
RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
RR(IC95%)
Résultats de la cohorte E3N (3)
Type d’estro-progestatif, 2 premières
années de traitement
Traitement initié
plus de 3 ans après
la ménopause
Traitement initié
dans les 3 années
suivant la ménopause
• Le moment auquel est initié le THM pourrait
influencer de façon transitoire le risque de cancer du
sein:
– Les 2 premières années de traitement seraient associées à
des augmentations de risque seulement si le THM est initié
à proximité de la ménopause.
– Les durées plus longues de traitement augmenteraient le
risque de cancer du sein, quel que soit le moment où le
THM est initié.
• Les associations estrogène+progestérone utilisées
moins de 2 ans pourraient ne pas comporter de sur-
risque de cancer du sein, même si le traitement est
initié à proximité de la ménopause
• Résultats concordants avec une analyse de la
Women’s Health Initiative (Prentice AJE 2008), la
seule à avoir étudié cette question
Discussion et conclusion
Conclusion
• Encore du travail pour tenter d’identifier les
modalités de traitement les moins délétères
vis-à-vis du risque de cancer du sein, qui
pèse lourd dans la balance bénéfices-risques
• Importance de la composante progestative
• Risque existe même pour des durées courtes
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THM et risque de cancer du sein

  • 1. Traitement hormonal de la ménopause (THM) et risque de cancer du sein Agnès Fournier, Françoise Clavel-Chapelon 7 février 2011
  • 2. • Plus de 10 millions de femmes ménopausées • Au pic d’utilisation (années 2000 à 2001), entre 2,5 millions et 3 millions d’utilisatrices • Diminution nette après les résultats de l’essai américain Women’s Health Initiative (WHI) ↑ risques de maladies cardiovasculaires (dont coronariennes) et de cancer du sein • Restent fréquemment utilisés pour leur efficacité sur les bouffées de chaleur THM : fréquence d’utilisation en France
  • 3. Sein : 1er cancer chez la femme en termes d’incidence et de mortalité Cancer du sein en 2005 D’après Belot et coll. Revue d’épidémiologie et de santé publique 2008
  • 4. • Forte incidence du cancer du sein • Fréquence importante d’utilisation des THM  Impact potentiel non négligeable en termes de santé publique. La diminution marquée de l’utilisation des THM depuis quelques années s’est accompagnée d’une baisse de l’incidence des cancers du sein dans les tranches d’âge >50 ans, en France et ailleurs Importance du problème
  • 5. THM ET RISQUE DE CANCERS DU SEIN : ROLE DE LA COMPOSANTE PROGESTATIVE
  • 6. ECE + AMP ECE ou estradiol + AMP ou noréthistérone norgestrel, lévonorgestrel Estradiol + « Les » THM plutôt que « le » THM (1) progestérone, dydrogestérone, médrogestone ou cyprotérone ou AMP nomégestrol, promégestone, noréthistérone, chlormadinone, ECE = Estrogènes Conjugués Equins AMP = Acétate de médroxyprogestérone
  • 7. On peut en outre jouer sur: • La voie d’administration des estrogènes, voire du progestatif (DIU) • Les doses, • Le nombre de jours d’utilisation du progestatif par mois. « Les » THM plutôt que « le » THM (2)
  • 8. • En 1995, on pensait que l’ajout d’un progestatif pouvait diminuer le risque de cancer du sein Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (1)
  • 9. • 2000 : Etude de cohorte ”Breast Cancer Detection Demonstration Project” : Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (2)
  • 10. Et depuis ... • Essais randomisés – E-seuls: 0,78 (95% CI, 0,61-1,01) – E+P: 1,24 (95% CI, 1,03-1,50) • Etudes observationnelles, “current use” – E-seuls: 1,18 (95% CI, 1,01-1,38) – E+P: 1,70 (95% CI, 1,36-2,13) Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (3) Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.
  • 11. Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (4) * Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen- progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol. 2005;6(8):552-3. THM estro-progestatifs :  risque de cancer du sein*  Effet classe des progestatifs ? Ou différents progestatifs pourraient avoir un effet différent ? Et QUID de la dose ou du schéma d’administration ?
  • 12. • Cohorte française E3N – 80 000 femmes Résultats de E3N (1) Risque relatif (Intervalle de confiance à 95%) Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111
  • 13. Résultats de E3N (2) Estrogènes seuls <2 ans 2-4 ans 4-6 ans 6+ ans Estrogènes + progesterone <2 ans 2-4 ans 4-6 ans 6+ ans Estrogènes+ dydrogesterone <2 ans 2-4 ans 4-6 ans 6+ ans Estrogens + autres progestatifs <2 ans 2-4 ans 4-6 ans 6+ ans 1,7 1,2 1,0 1,3 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 p de tendance = 0,04 p de tendance = 0,16 p de tendance = 0,01
  • 14. • Cohorte européenne EPIC – 135 000 femmes ménopausées, 9 ans de suivi – Pas de différence entre estradiol et CEE – Pas de différence entre estrogènes oraux et cutanés – Pas de différence entre dérivés de la progestérone et dérivés de la testostérone, à schéma d’administration égal Résultats d’EPIC (1) Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156
  • 15. • Cohorte européenne EPIC – 135 000 femmes ménopausées, 9 ans de suivi – Différence entre schémas séquentiel et continu, à progestatif égal: le risque est 1,5 fois plus élevé pour les schémas continus que pour les schémas séquentiels – Ceci peut être dû à la dose progestative plus qu’au schéma d’administration, puisque dans la plupart des pays la dose quotidienne est la même dans les deux schémas Résultats d’EPIC (2) Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156
  • 16. • Associations estro-progestatives :  du risque de cancer du sein. • Même des durées courtes de certains THM sont associées à une  du risque de cancer du sein : suggère un effet promoteur • Estrogène+progestérone ou dydrogestérone: absence de sur-risque pour des durées courtes (<4 ans) ? • Progestatifs : rôle de la molécule, du schéma d’administration ou de la dose ?? Conclusion
  • 17. THM ET RISQUE DE CANCERS DU SEIN CARACTERISES PAR LEUR TYPE HISTOLOGIQUE ET LEUR STATUT EN RECEPTEURS HORMONAUX Fournier A, Fabre A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Use of different hormone replacement therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2008; 26:1260-1268
  • 18. Type histologique : résultats 1,3 1,0 1,1 1,6 lobulaires canalaires Risque relatif et intervalle de confiance à 95%
  • 19. • Pour certains THM estro-progestatifs, RRs cancer du sein lobulaire > RRs cancer du sein canalaire (en accord avec la littérature) • Mécanismes biologiques ? – Hormonodépendance élevée des tumeurs lobulaires – La progestérone induit le développement lobuloalvéolaire Type histologique : conclusion
  • 20. Récepteurs hormonaux : résultats (1) Risque de cancer du sein RE+RP+ p hétérogénéité = 0,005 Risque relatif et intervalle de confiance à 95%
  • 21. Récepteurs hormonaux : résultats (2) Risque de cancer du sein RE+RP- p hétérogénéité < 0,0001 Risque relatif et intervalle de confiance à 95%
  • 22. Récepteurs hormonaux : résultats (3) Risque de cancer du sein RE-RP- p hétérogénéité = 0,6 Risque relatif et intervalle de confiance à 95%
  • 23. Récepteurs hormonaux : résultats (4) Risques relatifs associés à l’utilisation de THM de type estrogène + autres progestatifs Hétérogénéité signi. Risque relatif et intervalle de confiance à 95%
  • 24. • Pour estrogène + progestérone et estrogène + dydrogestérone : pas d’  significative des risques • Pour les THM estrogène + autres progestatifs : RRs cancer RE+ > RRs cancer RE- (en accord avec la littérature) RRs cancer RE+RP- > RRs cancer RE+RP+ (non observé dans la littérature) • Mécanismes biologiques ? – Effet prolifératif direct des estrogènes dans les tumeurs RE+ – Augmentation de l’activité de facteurs de croissance Récepteurs hormonaux : conclusion
  • 25. THM et risque de cancer du sein – Le risque dépend-il du délai entre la ménopause et l’initiation du traitement ?
  • 26. • 53 000 femmes, 1726 cas de KS • Délai entre la ménopause et l’initiation du traitement : ≤3 ans ou >3 ans • Résultats pour les THM estro-progestatifs uniquement Résultats de la cohorte E3N (1) RRs de cancer du sein associés à l'utilisation de THM (ref = n'a jamais utilisé de THM) 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Utilisation passée Utilisation en cours, initiée moins de 3 ans après la ménopause Utilisation en cours, initiée plus de 3 ans après la ménopause RR p homogénéité 0,07
  • 27. Résultats de la cohorte E3N (2) Traitement initié dans les 3 années suivant la ménopause Traitement initié plus de 3 ans après la ménopause Durée d’utilisation RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 RR(IC95%) ≤ 2 ans 2-5 ans 5-10 ans >10 ans p homogénéité 0.04
  • 28. E+autre progestatifE+dydrogestéroneE+progestérone RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 RR(IC95%) Résultats de la cohorte E3N (3) Type d’estro-progestatif, 2 premières années de traitement Traitement initié plus de 3 ans après la ménopause Traitement initié dans les 3 années suivant la ménopause
  • 29. • Le moment auquel est initié le THM pourrait influencer de façon transitoire le risque de cancer du sein: – Les 2 premières années de traitement seraient associées à des augmentations de risque seulement si le THM est initié à proximité de la ménopause. – Les durées plus longues de traitement augmenteraient le risque de cancer du sein, quel que soit le moment où le THM est initié. • Les associations estrogène+progestérone utilisées moins de 2 ans pourraient ne pas comporter de sur- risque de cancer du sein, même si le traitement est initié à proximité de la ménopause • Résultats concordants avec une analyse de la Women’s Health Initiative (Prentice AJE 2008), la seule à avoir étudié cette question Discussion et conclusion
  • 31. • Encore du travail pour tenter d’identifier les modalités de traitement les moins délétères vis-à-vis du risque de cancer du sein, qui pèse lourd dans la balance bénéfices-risques • Importance de la composante progestative • Risque existe même pour des durées courtes de traitement si initié à proximité de la ménopause • Effet promoteur sur des tumeurs pré- existantes qui seraient apparues plus tard ou ne seraient jamais apparues ?