Présentation de Pascal Guenel Inserm UMR-S 754, Université Paris-Sud11, Villejuif

1. Facteurs de risque
des cancers de la thyroïde
Pascal Guénel
Inserm UMRS1018
CESP - Villejuif
Épidémiologie environnementale des cancers
07/06/13 1

2. 2
 Cancers de la thyroïde
 Cancers papillaires (70-80%)
 Cancers vésiculaires (15-20%)
 Cancers médullaires
 Cancers non différenciés

3. 3
INCIDENCE DES CANCERS DE LA THYROÏDE
 Incidence plus élevée chez la femme que chez l’homme
 Rôle des facteurs hormonaux / reproductifs
 Incidence dans le monde
 Femmes : 3,4 /100 000 par an
 Hommes : 1,2 /100 000 par an (Ferlay 2004)
 Fortes variations géographiques :
 Mélanésiennes de Nouvelle-Calédonie > 70,0 /100 000 (Truong et al. EJCP 2007)
 Augmentation de l’incidence au cours du temps
 Evolution des pratiques médicales
 Influence de facteurs environnementaux / liés au mode de vie ??

6. CANCERS DE LA THYROÏDE
FACTEURS DE RISQUE ÉTUDIÉS
 Facteur de risque établis
 Exposition aux radiations ionisantes
 Facteurs de risque suspectés
 Antécédents familiaux, facteurs génétiques
 Consommations d’alcool et de tabac
 Alimentation : iode – goitrogènes
 Taille, indice de masse corporelle
 Facteurs hormonaux et reproductifs :
 Âge aux premières règles, parité élevée, ménopause
 Contraception orale / traitements hormonaux de la ménopause
 Expositions chimiques environnementales / professionnelles
6

7. RECHERCHE DES FACTEURS DE RISQUE :
PRINCIPAUX TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
• Etudes de cohorte
• Population non malade au temps T0, suivie au cours du temps
• On compare l’incidence de la maladie chez les exposés à l’incidence chez
les non exposés  RR
• Nécessite de grandes populations suivies longtemps pour disposer d’un
nombre suffisant de cas de cancer
• Etudes cas-témoins
• Sélection des cas au début de l’étude (registres du cancer, services
hospitaliers) + sélection de témoins comparables sur l’âge, le sexe,…
• On compare la fréquence du facteur de risque chez les cas à la fréquence
chez les témoins  OR (= RR)
• Informations sur les facteurs de risque recueillies rétrospectivement

8. ÉTUDE CATHY
 Étude cas-témoins en population
 Calvados, Marne, Ardennes
 Cas
 Cancers papillaires et vésiculaires de la thyroïde, diagnostic histologique
 Registre des cancers
 621 cas ( 25 ans) incidents entre 2002 et 2007
 Témoins
 706 témoins tirés au sort en population par un institut de sondage (CSA)
 25 ans à la date de référence
 Appariement par fréquence aux cas sur l’âge, le sexe et le département
 Questionnaire standardisé, entretiens face-à-face
 Informations socio-démographiques
 Antécédents médicaux
 Antécédents familiaux
 Historiques résidentiel et professionnel détaillés
 Historique hormonal et reproductif chez les femmes
 Caractéristiques anthropométriques (historique)
 Banque d’ADN
8

9. 9
 Hemminki et al. 1999, EJC
 Registre des cancers familiaux + Registre national suédois des cancers
 550 000 cas de cancer
 Risque de cancer de la thyroïde x 9.1 (5.7 -13) chez un enfant dont la mère est
atteinte d’un cancer de la thyroïde
 Cancer de la thyroïde = l’un des cancers dont le risque familial le plus élevé
 Czene et al. 2002, IJC
 Modélisation de la part des facteurs de risque génétiques et environnementaux
 Analyse pour les 15 cancers les plus fréquents
 Cancer de la thyroïde = seul cancer pour lequel la part génétique > 50%
RISQUE FAMILIAL DE CANCER THYROÏDIEN

10.  Peu de gènes de susceptibilité connus
 Etudes d’association entre cancer thyroïdien et polymorphismes
génétiques (Single Nucleotide Polymorphism SNP)
 Approche « gènes candidats » (24 gènes étudiés)
 Approche « génome entier » (Gudmundsson et al 2009, Nat Gen)
2 locus identifiés
o Chromosome 9q22.33 (rs965513) : OR=1.75 p=1.7x10-27
Gène FOXE1 – variant associé avec TSH bas - T4 bas – T3 élevé
o Chromosome 14q13.3 (rs944289) : OR=1.37 p=2.0x10-9
Gène NKX2 – variant associé à T4SH bas
10
GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ ASSOCIÉS AU
RISQUE DE CANCER THYROÏDIEN
(NON MÉDULLAIRE)

11. – Fumeurs actuels
0,6 (0,6-0,7)
– Ex-fumeurs
0,9 (0,8-1,1)
– Diminution
significative de l’OR
avec la durée du
tabagisme et le
nombre de
cigarettes/jour
TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDE
ANALYSE POOLÉE (MACK ET AL. 2003)

12. 12
 Tabac chez les femmes
Études de
cohorte
Études cas-
témoins
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Odds ratio
Etude CATHY,
Nagano, 2007
Guignard, 2007
Mack, 2003
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2009
483C/505T
362C/362T
293C/354T
2247C/3699T
508 cas
276 cas
242 cas
169 cas
0.8
0.4
1.0
0.6
1.4
0.3
0.5
0.8
[0.6-1.2]
[0.2-0.7]
[0.6-1.5]
[0.6-0.7]
[1.0-1.9]
[0.2-0.8]
[0.4-0.8]
[0.4-1.4]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
• Au total : effet « protecteur » du tabac globalement consistant entre études
• Mécanismes possibles
 Diminution du taux de TSH par le tabac (Fisher 1997)
 Propriétés anti-oestrogéniques du tabac
Méta-analyse
TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDE
ETUDES PUBLIÉES DEPUIS 2003

13. FACTEURS DE RISQUE ALIMENTAIRES
APPORT IODÉ - CRUCIFÈRES
• Hypothèses de départ basées sur des corrélations écologiques
• Incidence des CT élevée dans des zones de forte consommation
d’aliments riches en iode (poissons, fruits de mer) :
Hawaï, Islande, Polynésie…
• Incidence élevée des cancers vésiculaires dans des zones de
déficit iodé (Pettersson, 1991)
 Interprétation difficile
 Réalisation d’études épidémiologiques basées sur des
questionnaires alimentaires individuels

14. LÉGUMES CRUCIFÈRES ET NON CRUCIFÈRES
Méta-analyse
Méta-analyse
A noter : consommation élevée de légumes crucifères + déficit iodé
OR = 1.86 (1.01, 3.43) chez les femmes de Nouvelle-Calédonie
(Truong et al. 2010)

15. POISSONS, FRUITS DE MER
Méta-analyse
Méta-analyse
Méta-analyse

16. FACTEURS ALIMENTAIRES
DISCUSSION
• Évaluation des apports alimentaires difficile et peu
précise (questionnaires alimentaires)
• Résultats globalement inconsistants pour :
• Apport iodé, consommation de poissons et fruits de mer
• Prise de suppléments iodés
• Consommation de légumes crucifères (augmentation possible
du risque peut-être favorisée par déficit iodé ?)
Au total : liens avec cancer thyroïdien non établis

17.  Taille chez les femmes
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Clavel-Chapelon, 2009
Sung, 2009
Engeland, 2006
483C/505T
131C/655T
195C/315T
293C/354T
2056C/3358T
508 cas
294 cas
242 cas
317 cas
1550 cas
1456 cas
1.6
2.5
2.1
1.4
1.2
1.6
1.5
1.1
1.2
2.1
1.4
[1.1-2.3]
[0.9-6.7]
[1.1-4.1]
[0.8-2.5]
[1.0-1.4]
[1.2-2.2]
[1.1-2.1]
[0.8-1.6]
[0.9-1.7]
[1.8-2.4]
[1.2-1.6]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Meinhold, 2010
Sung, 2009
Engeland, 2006
138C/201T
42C/210T
24C/44T
39C/58T
417C/965T
58 cas
40 cas
43 cas
479 cas
1.6
2.4
3.6
2.2
1.5
1.9
0.6
2.1
1.3
[1.1-2.3]
[1.0-5.8]
[0.9-14]
[0.4-11.2]
[1.1-2.1]
[0.9-4.1]
[0.2-1.6]
[1.8-2.4]
[1.1-1.6]
Etudes Effectifs OR (ou RR)
 Taille chez les hommes
FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUES
TAILLE

18. INDICE DE MASSE CORPORELLE
18
 Femmes
0 1 2 3 4
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Clavel-Chapelon, 2009
Engeland, 2006
483C/505T
131C/655T
195C/315T
293C/354T
2056C/3358T
508 cas
294 cas
242 cas
317 cas
1456 cas
1.6
1.4
2.3
1.9
1.2
1.4
1.5
1.7
1.6
1.2
[1.1-2.3]
[0.8-2.2]
[1.1-4.7]
[1.0-3.4]
[1.0-1.4]
[1.0-1.9]
[1.1-2.1]
[1.0-2.9]
[1.1-2.2]
[1.0-1.4]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
0 2 4 6 8 10
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Meinhold, 2010
Engeland, 2006
138C/201T
42C/210T
24C/44T
39C/58T
417C/965T
58 cas
40 cas
479 cas
1.6
3.2
7.4
1.0
1.0
0.6
2.1
1.1
[1.1-2.3]
[1.0-9.8]
[1.3-42.3]
[0.3-3.8]
[0.8-1.4]
[0.3-1.2]
[0.6-7.7]
[0.7-1.7]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
 Hommes

19. FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUES
DISCUSSION
• Associations faibles mais consistantes avec :
• La taille
• L’Indice de masse corporelle
• Interprétation
• Biais de détection ?
• Mécanismes évoqués
• Augmentation des taux sériques de TSH
• Production d’oestrogènes tissu adipeux
• Production d’IGF
• Le surpoids pourrait jouer un rôle dans l’augmentation de
l’incidence des cancers thyroïdiens au cours du temps

20. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
• Rôle des facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme
• Variables étudiées :
• Âge à la puberté, âge à la ménopause, régularité des régles
• Parité, âge à la première grossesse
• Durée totale des cycles menstruels

21. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
21
 Âge aux premières règles (années)
0 1 2 3 4
Odds ratio
Etude CATHY,
Truong, 2005
Sakoda, 2002
Mémon, 2002
Rossing, 2000
Mack, 1999
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
293C/354T
544C/558T
238C/238T
410C/574T
292C/292T
2247C/3699T
312 cas
233 cas
242 cas
169 cas
196 cas
>16 vs <11
>16 vs <11
>16 vs 12
>17 vs <10
16-19 vs <12-13
>15 vs <10
>16 vs <13
>14 vs <13
>15 vs <14
>15 vs <11
>13 vs <12
>16 vs 13-14
1.5
1.2
1.5
1.5
1.7
1.2
1.2
0.9
1.2
1.5
1.1
0.8
[1.0-2.2]
[0.7-1.9]
[1.0-2.3]
[0.7-3.5]
[1.0-3.0]
[0.7-2.0]
[1.0-1.4]
[0.8-1.2]
[0.9-1.7]
[0.7-2.9]
[0.8-1.5]
[0.4-1.5]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

22. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
22
 Âge à la ménopause (années)
0 1 2 3 4 5
Odds ratio
Etude CATHY,
Brindel, 2008
Truong, 2005
Memon, 2002
Sakoda, 2002
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
483C/505T
201C/324T
293C/354T
238C/238T
544C/558T
2247C/3699T
312 cas
>54 vs <44
>46 vs <41
>51 vs <48
>50 vs <45
>54 vs <45
>52 vs <45
>54 vs 50-54
0.4
0.3
0.8
0.8
0.6
0.8
1.3
[0.2-0.9]
[0.1-1.5]
[0.4-1.6]
[0.1-5.0]
[0.2-1.9]
[0.5-1.2]
[0.8-2.0]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

23. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
23
 Parité
0 2 4 6
Odds ratio
Etude CATHY,
Brindel, 2008
Truong, 2005
Sakoda, 2002
Mémon, 2002
Rossing, 2000
Mack, 1999
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
201C/324T
293C/354T
544C/558T
238C/238T
410C/574T
292C/292T
2247C/3699T
312 cas
233 cas
242 cas
169 cas
196 cas
> 5 vs 0
> 7 vs 0
> 7 vs 0
> 2 vs 0
> 10 vs 0
> 3 vs 0
> 2 vs 0
> 3 vs 0
> 2 vs 0
> 2 vs 0
> 2 vs 0
> 4 vs 0
> 2 vs 0
2.4
1.7
2.2
1.4
2.0
1.1
1.2
1.2
0.8
0.8
0.9
1.1
1.5
[0.9-6.7]
[0.7-4.4]
[1.1-4.3]
[0.8-2.4]
[0.7-5.8]
[0.5-2.3]
[0.7-2.0]
[0.7-2.0]
[0.6-1.0]
[0.6-1.1]
[0.6-1.3]
[0.8-1.5]
[0.9-2.3]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

24. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
24
 Contraception orale
0.4 0.8 1.2 1.6
Etude CATHY,
Truong, 2005
Mémon, 2002
Sakoda, 2002
La Vecchia, 1999
Mack, 1999
Rossing, 1998
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
293C/354T
238C/238T
544C/558T
2132C/3301T
292C/292T
410C/574T
312 cas
233 cas
242 cas
144 cas
196 cas
0.7
1.1
0.96
0.73
1.2
1.0
0.6
0.9
1.06
1.28
1.1
1.07
[0.5-1.0]
[0.8-1.7]
[0.7-1.4]
[0.52-0.97]
[1.0-1.4]
[0.6-1.6]
[0.4-0.9]
[0.7-1.1]
[0.75-1.50]
[0.91-1.82]
[0.6-1.6]
[0.69-1.67]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

25. CONTRACEPTION ORALE :
FOCUS SUR L’ÉTUDE CATHY
Ca/Co
(430/505)
ORa
[95%CI]
Oral contraceptives
Never 123/119 1 reference
Ever 303/384 0.6 [0.4-0.9]
Duration of OC use
Never 123/119 1 reference
< 5 years 65/70 0.7 [0.5-1.2]
6-10 years 65/72 0.7 [0.4-1.2]
10-19 years 94/148 0.5 [0.3-0.8]
>20 years 68/84 0.6 [0.4-1.0]
p for trend
a
Odds ratios adjusted for age and residence area
b
Odds ratios adjusted for age, residence area, education level, marital
status, body mass index, smoking status, alcohol drinking and number
Papillary thyroid cancer
O,O1

26. DURÉE CUMULÉE DES CYCLES MENSTRUELS
ETUDE CATHY
• Durée des cycles menstruels (années) calculée à partir de:
Date de début des règles, date de ménopause, durée totale des
grossesses, durée des périodes d’allaitement

27. ETUDE CATHY: RÉSULTATS COMPARÉS AVEC
LE CANCER DU SEIN
27
CATHY:
Cancer de la thyroïde
Cancer du sein
Âge aux premières règles
+ - -
Âge à la ménopause
- +
Parité élevée
+ - -
Durée totale des cycles menstruels
(années) - - ++
Contraception orale
- - +
Traitement hormonal de la ménopause
- ++
Allaitement
- -
+ : association positive
- : association négative

28. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
DISCUSSION
• Jusqu’à présent, les études épidémiologiques n’ont pas permis
de mettre en évidence de quelle façon les facteurs de risque
hormonaux/reproductifs influencent le risque de CT
• études hétérogènes de qualité méthodologique variable
• Puissance statistique insuffisante
• Etude CATHY
• Associations inverses entre le risque de cancer de la thyroïde et
• L’utilisation d’une contraception orale
• La durée cumulée des cycles menstruels
• Associations en miroir de ce qui est observé pour le cancer du sein

29. FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ET
PROFESSIONNELS
• Composés environnementaux suspectés
• Polluants organochlorés persistants : PCB, dioxines et
furanes, pesticides organochlorés
• Phtalates; bisphenol A, alkylphenols
• Thiocyanates
• Nitrates
• Aluminium, Cadmium, Plomb
• Augmentation du risque de CT observé avec
• Industrie de la pâte à papier
• Réparation automobile
• Electriciens – électroniciens
• Très peu d’études, résultats à confirmer

30. SYNTHÈSE DES RÉSULTATS
30
 En plus des radiations ionisantes, les études épidémiologiques ont permis :
1. De confirmer le rôle important des antécédents familiaux
2. D’évoquer un rôle possible de la consommation de crucifères
3. De montrer que la taille et l’IMC sont des facteurs de risque indépendants
• Participation possible du surpoids à l’augmentation d’incidence du cancer
de la thyroïde
4. De proposer des pistes nouvelles sur les facteurs hormonaux
• Associations inverses avec le nombre de cycles menstruels et avec la
prise d’une contraception orale
5. N’ont pas étudié de façon approfondie les facteurs environnementaux
• Perturbateurs endocriniens : données insuffisantes
• Rôle des nitrates (alimentation, eau de boisson) évoqué
• Associations suggérées avec certaines professions à confirmer

31. PERSPECTIVES DE RECHERCHE
 Approfondir les connaissances sur le rôle des œstrogènes dans les
cancers de la thyroïde
 Étude des expositions environnementales basées sur des
biomarqueurs d’exposition (PCB, nitrates…)
 Recherche de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique
 Étude des interactions gène-environnement
 Analyses poolées –Consortiums internationaux
31

32. PARTICIPANTS
• Inserm U1018 – CESP – Epidémiologie environnementale des cancers :
• Thérèse Truong
• Christophe Leux
• Pascal Guénel
• MRC – Cambridge
• Sylvia Richardson
• Centre de Ressources Biologiques des Saints-Pères – Inserm U775
• Claire Mulot
• Pierre Laurent-Puig
• Registre général des tumeurs du Calvados
• Anne-Valérie Guizard
• Registre des cancers de la thyroïde de Marne-Ardennes
• Claire Schvartz
• Financeurs: Fondation de France, INCa, EDF, InVS, Inserm
07/06/13 32