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La mutation du gène MYH
explique-t-elle certaines formes
de cancer colorectal au Maroc?
Pr Nawal Kanouni
CONFLITS D’INTÉRÊT
Journées Francophones
d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2010
• Nawal Kanouni : pas de conflit d’interêt
Contexte de l’étude au Maroc
Jaouad IC et al ; J Bionsoc Sci 2009;12: 1-7
Talbi et al., 2007. Antropo, 15, 1-11. www.didac.ehu.es/antropo
Bouazzaoui et al Bulletin de l'Académie nationale de médecine -1994, vol. 178, no6, pp. 1013-1027 (40 ref.)
La consanguinité n’est pas un phénomène rare
Taux global au Maroc 15,5% (14 à 28%)
Maladie autosomique récessive 59,09 %
La mutation du gène MYH serait-elle plus fréquente
dans un pays à fort taux de consanguinité?
Carli MJ Tops, Juul Th. Wijnen, FrederikJ. Hes
Best Practice § Research Clinical Gastroenterology. Vol 23, Issue 2 April 2009; 127-146
MYH
De la Chapelle, Nat Rev Cancer, 2004
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16 exons et 15 introns
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Mutations du gène MYH
Jeremy P et al; MUTYH-associated polyposis—From defect in base excision repair to clinical genetic testing;2006
Mutations MYH
Patients d’origine Européenne
36 mutations germinales identifiées
2 mutations principales :90% Y165C, G382D
Patients d’origine Marocaine: 3 mutations germinales identifiées
2 mutations principales : Y165C, G382D
1 mutation 3 patients maghrébins 1186_1187insGG
Nielson M Franken et al. J Med Genet 2005;42(9):e54
NielCkeary Sp et al. Gastroenterol. 2009; 136(4): 1251-1260
Méthodologie
Date de début:
Juin 2007
Recrutement clinique à partir de 2 centres
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Coloscopie complète
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Conclusion 2: La mutation du gène MYH peut expliquer certaines
formes de cancer colorectal
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Clinique associée à la mutation du gène MYH
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 23, Issue 2,
April 2009, 127-146. Carli M.J. Tops, Juul Th. Wijnen, Frederik J. Hes
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15 : 312-4
Tenesa A, Campbell H, Barnetson R, Porteous M, Dunlop M, Farrington SM. Br J Cancer 2006 ; 95 : 239-42.
Webb EL, Rudd MF, Houlston RS. Am J Hum Genet 2006 ; 79 : 768-71
Rythme de surveillance en coloscopie
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si polypes adénomateux « avancés »
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Stratégie de prise en charge de l’hétérozygote
La mutation MYH au Maroc
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Conclusion
Remerciements
Département de Génétique Médicale, Institut National d’Hygiène, CHU Ibn Sina,
Rabat
Fatima Zahra Laarabi
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  • 1. La mutation du gène MYH explique-t-elle certaines formes de cancer colorectal au Maroc? Pr Nawal Kanouni
  • 2. CONFLITS D’INTÉRÊT Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2010 • Nawal Kanouni : pas de conflit d’interêt
  • 3. Contexte de l’étude au Maroc Jaouad IC et al ; J Bionsoc Sci 2009;12: 1-7 Talbi et al., 2007. Antropo, 15, 1-11. www.didac.ehu.es/antropo Bouazzaoui et al Bulletin de l'Académie nationale de médecine -1994, vol. 178, no6, pp. 1013-1027 (40 ref.) La consanguinité n’est pas un phénomène rare Taux global au Maroc 15,5% (14 à 28%) Maladie autosomique récessive 59,09 % La mutation du gène MYH serait-elle plus fréquente dans un pays à fort taux de consanguinité?
  • 4. Carli MJ Tops, Juul Th. Wijnen, FrederikJ. Hes Best Practice § Research Clinical Gastroenterology. Vol 23, Issue 2 April 2009; 127-146
  • 5. MYH De la Chapelle, Nat Rev Cancer, 2004
  • 6. Gène MYH: 1p34.3-p32 16 exons et 15 introns Code pour une protéine de 546 AA : adenyl glycosylase Gène de réparation et d’excision de bases : système BER
  • 7. Mutations du gène MYH Jeremy P et al; MUTYH-associated polyposis—From defect in base excision repair to clinical genetic testing;2006
  • 8. Mutations MYH Patients d’origine Européenne 36 mutations germinales identifiées 2 mutations principales :90% Y165C, G382D Patients d’origine Marocaine: 3 mutations germinales identifiées 2 mutations principales : Y165C, G382D 1 mutation 3 patients maghrébins 1186_1187insGG Nielson M Franken et al. J Med Genet 2005;42(9):e54 NielCkeary Sp et al. Gastroenterol. 2009; 136(4): 1251-1260
  • 9. Méthodologie Date de début: Juin 2007 Recrutement clinique à partir de 2 centres Critères d’inclusion: Cancer colorectal Coloscopie complète Service de gastroentérologie du CHU Hassan II- Fès Service de gastroentérologie de l’hôpital Cheikh Zayd-UMV-Rabat Consultation d’oncogénétique
  • 10. Institut national d’hygiène-Rabat Arbre généalogique du cas index Consentement éclairé du patient Recherche des 3 mutations récurrentes MYH Extraction du DNA sur sang total, amplification de l’exon 7 et 13 par PCR Séquençage ABI PRISM Tm 310 genetic analyzer (Applied Biosystems, Foster city, CA, USA) Y165C (494 A>G) exon 7 G382D (1145 G>A) exon 13 1186_1187 ins GG exon 13 Université de Rouen :Thierry Frebourg Séquençage de tout le gène en l’absence de mutation Nombre de patients recrutés: 60 cancers colorectaux
  • 11. 0,00% 100,00% 45,00% 4,30% 12,60% 5,60% 5,60% 70% 5,60% 25% 60 cancers colorectaux Résultats caractéristiques des patients
  • 12. Répartition des patients selon l’âge Age Moyen = 42,6 ans 45%<45 ans
  • 13. Répartition des patients selon le sexe
  • 15. Localisation des lésions 44% 16 % 24 % 4 % 12 % 51 % 18 % 5 % 0 % 26 % Polypes Cancers colorectaux
  • 17. 60 cancers colorectaux 40 malades: Recherche des 3 mutations récurrentes: Y165C (494 A>G) G382D (1145 G>A) , 1186_1187 ins GG 1 patient hétérozygote pour G382D (1145 G>A) Séquençage complet du gène 1 patient homozygote pour 1105 delC (Ala371ProfsX23 ) 20 patients consécutifs : Recherche des 4 mutations: Négative
  • 18. Polymorphisme : variation de séquence sans conséquence phénotypique c.462+35 G>A intron 6 c.1145-27 C>T intron 12
  • 19. Caractéristiques de la patiente avec mutation MYH 1105 delC JF de 34 ans Situation de la tumeur Rectum Agrégation familiale Absente Mutation homozygote Ala371ProfsX23 (c.1105 delC)
  • 20. Caractéristiques de la patiente avec mutation MYH 1105 delC Polypose lenticulaire 59 polypes caecal 20 Transverse 15 gauche et sigmoïde 10 Rectum 4 Histologie des polypes Les polypes dysplasie de bas grade, 2 caecaux dysplasie de haut grade Colectomie totale avec résection du mésorectum Stade II TNM
  • 21. La mutation MYH ne semble pas très fréquente au Maroc Malgré le petit effectif de patients (n=60) Fréquence de la mutation ( 1/60) : 1,6/100 Etude arrêtée en Décembre 2009 Conclusion 1: Maladie peu fréquente! Etude de population Fréquence bi-allélique au Maroc 1/20 000 3 mutations récurrentes Y165C, G382D et 1186_1187insGG 3500 individus à risque de développer une MAP Laarabi fz et al, Annals of human biology, 2010, sous press
  • 22. Patient de 53 ans Pas de notion de consanguinité Fratrie non symptomatique Phénotype cancer colique droit > 80 polypes adénomateux Mutation bi-allélique Y165C (494 A>G) sur l’ exon 7 Laarabi FZ , jaouadi IC, El Kerch F, Sefiani A, Balkan Journal of Medical Genetics 12 (2), 2009 Conclusion 2: La mutation du gène MYH peut expliquer certaines formes de cancer colorectal OUI à condition de respecter les critères
  • 23. Le plus souvent phénotype atténué (15 et 100 polypes) Phénotype classique possible (>100 polypes) Dégénérescence rapide des adénomes Risque élevé d’adénomes duodénaux Pas de risque significatif de cancer extradigestif Histoire familiale dans 85% des cas: Pas d’agrégation familial type « trans-générationel » Clinique associée à la mutation du gène MYH
  • 24. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 23, Issue 2, April 2009, 127-146. Carli M.J. Tops, Juul Th. Wijnen, Frederik J. Hes >100 adenomas Dominant inheritance pattern FAP related extra colonic features Number of adenoma Mode of inheritance Other features 10-100 adenomas Recessive inheritance pattern FAP related extra colonic features 1-5 adenomas Dominant inheritance pattern Lynch related extra colonic features DNA analysis MUTYH 4% DNA analysis APC Consider lynch syndrom Bethesda criteria Negative Negative MSI/IHC analysis DNA analysis MUTYH 7,5% DNA analysis APC DNA analysis MMR genes + - 2%
  • 25. Test génétique chez le conjoint du cas indexe Dépistage si conjoint hétérozygote MYH Quand dépister les descendants Mutation bi-allélique?
  • 26. Rythme de surveillance : type PAF Coloscopie annuelle avec biopsies étagées 12-15 ans Surveillance duodénale à 20-25 ans tous les 1-3 ans Stratégie de dépistage coloscopique chez l’homozygote
  • 27. Quel risque pour les porteurs hétérozygotes de la mutation MYH? Controversé suivants les études: Risque relatif de cancer colorectal 1,3 Jenkins MA, Croitoru ME, Monga N, Cleary SP, Cotterchio M, Hopper JL, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ; 15 : 312-4 Tenesa A, Campbell H, Barnetson R, Porteous M, Dunlop M, Farrington SM. Br J Cancer 2006 ; 95 : 239-42. Webb EL, Rudd MF, Houlston RS. Am J Hum Genet 2006 ; 79 : 768-71
  • 28. Rythme de surveillance en coloscopie Antécédent familial de CCR sporadique de 1er degré Coloscopie initiale Coloscopie tous les 5 ans si normale Coloscopie à 3 ans si polypes adénomateux « avancés » Taille ≥ 1 cm et/ou Architecture tubulovilleuse ou villeuse et/ou Lésions de dysplasie de haut grade ou multiples (N ≥ 3) Age du début de la surveillance : 30 ans Stratégie de prise en charge de l’hétérozygote
  • 29. La mutation MYH au Maroc Phénotype : polypose adénomateuse atténuée Faible pourcentage des cancers colorectaux Autres pistes Polymorphisme génétique SNP microRNA Piste environnementale: nutrition, gène de susceptibilité Conclusion
  • 30. Remerciements Département de Génétique Médicale, Institut National d’Hygiène, CHU Ibn Sina, Rabat Fatima Zahra Laarabi Abdelaziz Sefiani Service d’hépato-gastroentérologie, CHU Hassan II, Fes Adil Ibrahimi Unité de Génétique Médicale, CHU Hassan II, Fès. Karim Ouldim Université de Rouen : Thierry Frebourg