La mutation du gène MYH serait-elle plus fréquente dans un pays à fort taux de consanguinité?

1. La mutation du gène MYH
explique-t-elle certaines formes
de cancer colorectal au Maroc?
Pr Nawal Kanouni

2. CONFLITS D’INTÉRÊT
Journées Francophones
d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2010
• Nawal Kanouni : pas de conflit d’interêt

3. Contexte de l’étude au Maroc
Jaouad IC et al ; J Bionsoc Sci 2009;12: 1-7
Talbi et al., 2007. Antropo, 15, 1-11. www.didac.ehu.es/antropo
Bouazzaoui et al Bulletin de l'Académie nationale de médecine -1994, vol. 178, no6, pp. 1013-1027 (40 ref.)
La consanguinité n’est pas un phénomène rare
Taux global au Maroc 15,5% (14 à 28%)
Maladie autosomique récessive 59,09 %
La mutation du gène MYH serait-elle plus fréquente
dans un pays à fort taux de consanguinité?

4. Carli MJ Tops, Juul Th. Wijnen, FrederikJ. Hes
Best Practice § Research Clinical Gastroenterology. Vol 23, Issue 2 April 2009; 127-146

5. MYH
De la Chapelle, Nat Rev Cancer, 2004

6. Gène MYH: 1p34.3-p32
16 exons et 15 introns
Code pour une protéine de 546 AA : adenyl glycosylase
Gène de réparation et d’excision de bases : système BER

7. Mutations du gène MYH
Jeremy P et al; MUTYH-associated polyposis—From defect in base excision repair to clinical genetic testing;2006

8. Mutations MYH
Patients d’origine Européenne
36 mutations germinales identifiées
2 mutations principales :90% Y165C, G382D
Patients d’origine Marocaine: 3 mutations germinales identifiées
2 mutations principales : Y165C, G382D
1 mutation 3 patients maghrébins 1186_1187insGG
Nielson M Franken et al. J Med Genet 2005;42(9):e54
NielCkeary Sp et al. Gastroenterol. 2009; 136(4): 1251-1260

9. Méthodologie
Date de début:
Juin 2007
Recrutement clinique à partir de 2 centres
Critères d’inclusion: Cancer colorectal
Coloscopie complète
Service de gastroentérologie du CHU Hassan II- Fès
Service de gastroentérologie de l’hôpital Cheikh Zayd-UMV-Rabat
Consultation d’oncogénétique

10. Institut national d’hygiène-Rabat
Arbre généalogique du cas index
Consentement éclairé du patient
Recherche des 3 mutations récurrentes MYH
Extraction du DNA sur sang total, amplification de l’exon 7 et 13 par PCR
Séquençage ABI PRISM Tm 310 genetic analyzer (Applied Biosystems, Foster city, CA, USA)
Y165C (494 A>G) exon 7
G382D (1145 G>A) exon 13
1186_1187 ins GG exon 13
Université de Rouen :Thierry Frebourg
Séquençage de tout le gène en l’absence de mutation
Nombre de patients recrutés: 60 cancers colorectaux

11. 0,00%
100,00% 45,00%
4,30% 12,60% 5,60% 5,60%
70%
5,60% 25%
60 cancers colorectaux
Résultats caractéristiques des patients

12. Répartition des patients selon l’âge
Age Moyen = 42,6 ans
45%<45 ans

13. Répartition des patients selon le sexe

14. Consanguinité

15. Localisation des lésions
44%
16 %
24 %
4 %
12 %
51 %
18 %
5 %
0 %
26 %
Polypes Cancers colorectaux

16. Résultats génétiques

17. 60 cancers colorectaux
40 malades: Recherche des 3 mutations récurrentes:
Y165C (494 A>G) G382D (1145 G>A) , 1186_1187 ins GG
1 patient hétérozygote pour G382D (1145 G>A)
Séquençage complet du gène
1 patient homozygote pour 1105 delC (Ala371ProfsX23 )
20 patients consécutifs : Recherche des 4 mutations:
Négative

18. Polymorphisme :
variation de séquence sans conséquence phénotypique
c.462+35 G>A intron 6
c.1145-27 C>T intron 12

19. Caractéristiques de la patiente avec mutation MYH 1105 delC
JF de 34 ans
Situation de la tumeur Rectum
Agrégation familiale Absente
Mutation homozygote Ala371ProfsX23 (c.1105 delC)

20. Caractéristiques de la patiente avec mutation MYH 1105 delC
Polypose lenticulaire 59 polypes
caecal 20
Transverse 15
gauche et sigmoïde 10
Rectum 4
Histologie des polypes
Les polypes dysplasie de bas grade,
2 caecaux dysplasie de haut grade
Colectomie totale avec résection du mésorectum
Stade II TNM

21. La mutation MYH ne semble pas très fréquente au Maroc
Malgré le petit effectif de patients (n=60)
Fréquence de la mutation ( 1/60) : 1,6/100
Etude arrêtée en Décembre 2009
Conclusion 1: Maladie peu fréquente!
Etude de population
Fréquence bi-allélique au Maroc 1/20 000
3 mutations récurrentes Y165C, G382D et 1186_1187insGG
3500 individus à risque de développer une MAP
Laarabi fz et al, Annals of human biology, 2010, sous press

22. Patient de 53 ans
Pas de notion de consanguinité
Fratrie non symptomatique
Phénotype
cancer colique droit
> 80 polypes adénomateux
Mutation bi-allélique Y165C (494 A>G) sur l’ exon 7
Laarabi FZ , jaouadi IC, El Kerch F, Sefiani A, Balkan Journal of Medical Genetics 12 (2), 2009
Conclusion 2: La mutation du gène MYH peut expliquer certaines
formes de cancer colorectal
OUI à condition de respecter les critères

23. Le plus souvent phénotype atténué (15 et 100 polypes)
Phénotype classique possible (>100 polypes)
Dégénérescence rapide des adénomes
Risque élevé d’adénomes duodénaux
Pas de risque significatif de cancer extradigestif
Histoire familiale dans 85% des cas:
Pas d’agrégation familial type « trans-générationel »
Clinique associée à la mutation du gène MYH

24. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 23, Issue 2,
April 2009, 127-146. Carli M.J. Tops, Juul Th. Wijnen, Frederik J. Hes
>100 adenomas
Dominant inheritance pattern
FAP related extra colonic
features
Number of adenoma
Mode of inheritance
Other features
10-100 adenomas
Recessive inheritance pattern
FAP related extra colonic
features
1-5 adenomas
Dominant inheritance pattern
Lynch related extra colonic
features
DNA analysis MUTYH
4%
DNA analysis APC Consider lynch syndrom
Bethesda criteria
Negative Negative MSI/IHC analysis
DNA analysis MUTYH
7,5%
DNA analysis APC DNA analysis MMR genes
+
-
2%

25. Test génétique chez le conjoint du cas indexe
Dépistage si conjoint hétérozygote MYH
Quand dépister les descendants
Mutation bi-allélique?

26. Rythme de surveillance : type PAF
Coloscopie annuelle avec biopsies étagées 12-15 ans
Surveillance duodénale à 20-25 ans tous les 1-3 ans
Stratégie de dépistage coloscopique
chez l’homozygote

27. Quel risque pour les porteurs hétérozygotes de la
mutation MYH?
Controversé suivants les études:
Risque relatif de cancer colorectal 1,3
Jenkins MA, Croitoru ME, Monga N, Cleary SP, Cotterchio M, Hopper JL, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ;
15 : 312-4
Tenesa A, Campbell H, Barnetson R, Porteous M, Dunlop M, Farrington SM. Br J Cancer 2006 ; 95 : 239-42.
Webb EL, Rudd MF, Houlston RS. Am J Hum Genet 2006 ; 79 : 768-71

28. Rythme de surveillance en coloscopie
Antécédent familial de CCR sporadique de 1er
degré
Coloscopie initiale
Coloscopie tous les 5 ans
si normale
Coloscopie à 3 ans
si polypes adénomateux « avancés »
Taille ≥ 1 cm et/ou
Architecture tubulovilleuse ou villeuse et/ou
Lésions de dysplasie de haut grade
ou multiples (N ≥ 3)
Age du début de la surveillance : 30 ans
Stratégie de prise en charge de l’hétérozygote

29. La mutation MYH au Maroc
Phénotype : polypose adénomateuse atténuée
Faible pourcentage des cancers colorectaux
Autres pistes
Polymorphisme génétique SNP microRNA
Piste environnementale: nutrition, gène de susceptibilité
Conclusion

30. Remerciements
Département de Génétique Médicale, Institut National d’Hygiène, CHU Ibn Sina,
Rabat
Fatima Zahra Laarabi
Abdelaziz Sefiani
Service d’hépato-gastroentérologie, CHU Hassan II, Fes
Adil Ibrahimi
Unité de Génétique Médicale, CHU Hassan II, Fès.
Karim Ouldim
Université de Rouen :
Thierry Frebourg