La thrombose veineuse est une condition complexe influencée par des facteurs génétiques et environnementaux tels que l'âge, la grossesse, et des conflits chirurgicaux. Diverses anomalies de la coagulation et thrombophilies, acquises ou congénitales, peuvent augmenter le risque de thrombose. La gestion des patientes atteintes de thrombophilie nécessite une évaluation approfondie pour adapter les traitements prophylactiques et éviter les complications.

1. NOUVEAUX FACTEURS DE L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS LA THROMBOSE VEINEUSE. Jacqueline Conard Unité Hémostase-Thrombose Hôtel-Dieu, Paris

2. La thrombose veineuse est souvent multifactorielle. Elle est parfois multigénique. Importance des interactions gène-gène gène-environnement

3. Facteurs de risque de thrombose veineuse Age Groupe sanguin, origine géographique Chirurgie Immobilisation (plâtre, longs voyages) Cancer Antécédent de thrombose veineuse Chez la femme : Grossesse, post-partum, Hyperstimulation ovarienne sévère Traitements hormonaux : contraception , ménopause Thrombophilie congénitale ou acquise

4. Plaquettes Plasminogène Fibrinogène t-PA Facteurs VIII, IX, XI, … HYPO FIBRINOLYSE HYPER COAGULATION Inhibiteurs de coagulation Inhibiteurs de fibrinolyse AT PAI PC TAFI PS

5. Anomalies pouvant prédisposer aux thromboses Anomalies de la coagulation Anomalies de la fibrinolyse HYPERCOAGULABILITE HYPOFIBRINOLYSE - vitesse de la coagulation - spontanée, après stimul TCA court, r du TEG - déficit en plasminogène - déficit en inhibiteurs - taux élevé de PAI-1 AT, PC, PS - taux élevé de TAFI - résistance à la PC activée avec mutation FV Leiden - FII 20210A Gènes protecteurs : XIII ? - taux élevé de F VIII, IX, XI - hyperhomocystéinémie

6. Principales anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses ACQUISES - ACC de type lupus, antiphospholipides CONGENITALES - Déficits en inhibiteurs de la coagulation AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1984 - Résistance à la PC activée 1993 mutation FV Leiden 1994 - Facteur II G20210A 1996

7. Protéine C Thrombine Thrombomoduline Protéine C activée Protéine S Phospholipides Facteur VIII Facteur V

8. Résistance à la protéine C activée Décrite par Dahlbäck en février 1993 Absence d’allongement du TCA en présence de PC activée. ----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa ratio normal > 2,2 (dépend des réactifs) Juin 1994, Bertina l’associe à une mutation au niveau du gène du facteur V : Arg506Gln ou Facteur V Leiden .

9. Prothrombine G20210A Région 3’ non transcrite du gène de la prothrombine (chromosome 11) Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse (Poort, 1994) Associée à une augmentation du taux du F II (132% vs 105%) Taux du facteur II plasmatique inutilisable pour détection de l’anomalie moléculaire.

10. F XIIa F XIa F Xa AT F IXa PC-PS F VIIIa F VIIa TF F Va Thrombine TFPI

11. Autres anomalies décrites Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse : Fibrinogène : dysfibrinogénémie Fibrinolyse : Plasminogène, Histidine-riche glycoprotéine, PAI 4G/5G, TAFI, déficit en facteur XII Défaut d’inhibition de la coagulation : Héparine cofacteur II Thrombomoduline TFPI Augmentation des facteurs VIII, IX, XI …….

12. Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI et risque de MTE Leiden Thrombophilia Study Facteur VIII > 150% OR 6.2 (3.4-11.0) Koster 1995 Facteur IX > 150% 4.8 (2.3-10.1) van Hylckama 2000 Facteur XI > 120% 2.2 (1.5-3.2) Meijers 2000 VIII >150% + IX >130% 8.2 (3.6-18.4) van Hylckama Pas d ’anomalie génétique associée aux augmentations.

13. Caractères des thrombophilies héréditaires Thrombose veineuse à un jeune âge avec ou sans facteur déclenchant Pas de thrombose artérielle IM et mutation FII 20210A ? Transmission autosomale dominante Thrombose veineuse après 45 ans sans facteur déclenchant : FV Leiden. Localisation inhabituelle : cérébrale, portale, mésentérique. Pertes foetales récidivantes et/ou tardives.

14. Estimation de l’incidence annuelle des thromboses en fonction de l'âge Middledorp, 1999 Age AT PC PS FVL < 15 0.1 0.1 0.2 0 16-30 0.9-3.0 0.9-1.6 0.9-3.5 0.25 31-45 1.4-2.7 1.4-2.4 1.4-3.1 0.47 46-60 0.5-2.0 0.5-2.6 0.5-3.6 0.8-2.0 > 60 1.1-3.7 1.1-11.0 1.0-3.6 1.1-2.6

15. La fréquence est variable selon le type de thrombophilie

16. Différences de fréquence des thrombophilies Thrombophilie Témoins Patients AT type I 0.02 1.9 PC 0.2-0.4 3.7 PS ? 2.3 FV Leiden Caucasiens 4.8 18.8 Afrique-Asie 0.05 FII 20210A Caucasiens 2.7 7.1 Afrique-Asie 0.06 Seligsohn, 2001

17. Facteur V Leiden Zivelin, 1997 Africains 30.000 ans Asiatiques Caucasiens

18. Les thrombophilies combinées Le plus souvent : une seule anomalie état hétérozygote Plusieurs anomalies hétérozygotes Association la plus fréquente : F V Leiden + F II 20210A Anomalie à l’état HOMOZYGOTE F V Leiden homoz. ou F II 20210A homoz. Anomalie HOMOZYGOTE + une hétérozygote FV Leiden homoz + F II 20210A hétéroz

19. Thrombophilies familiales Cause connue et documentée déficit en inhibiteur, FVL ou FII 20210A environ 30% des patients avec thrombose Augmentation de l’homocystéine environ 10% Cause encore inconnue environ 60%

20. Le risque de thrombose varie avec la thrombophilie

21. Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

22. Anomalies biologiques Facteurs de risque Déficits en AT, PC, PS Chirurgie FV Leiden Immobilisation FII 20210A Grossesse Syndrome des APL Hyperhomocystéinémie Contraception OP THS ménopause Augmentations des S. myéloprolifératifs FVIII, IX, XI Groupe sanguin, âge Facteurs de risque de thrombose veineuse

24. Les thrombophilies sont associées à un risque différent de MTE Déficit en AT (en dehors du type II HBS) Déficit en PC ou PS Mutation FV L ou FII 20210A homozygote Anomalies combinées Mutation FV L ou FII 20210A hétérozygote Déficit en AT type II HBS

25. Quand rechercher une thrombophilie ?

26. But des examens d’examens d’hémostase Détection d’une thrombophilie Avant toute demande d’examen biologique : INTERROGATOIRE ORIENTÉ

27. TVP post-partum TVP-EP après PTH à 75a

28. Recherche de thrombophilie Thrombose veineuse TP-TCA recherche d’anticoagulant circulant AT, PC, PS Résistance à la PC activée (RPCA) Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden. Mutation FII 20210A Thrombose artérielle TP-TCA Homocystéine Mutation FII 20210A ?

29. Interprétation des résultats A la phase aiguë d’une thrombose : PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome inflammatoire. Sous AVK : Taux abaissés de PS et PC En cas d’anomalie : confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l’OP, relais par une CO progestative) certificat ou carte attestant de l’anomalie étude familiale

30. Conséquences du diagnostic de thrombophilie 1. Pour le propositus A déjà eu au moins une thrombose. Poursuite ou arrêt des AVK ? Evaluer : l'efficacité des AVK. le risque de récidive, sans le surestimer. le risque de saignement sous AVK. Prévention des récidives : conseils

31. Conséquences du diagnostic de thrombophilie 2. Pour les membres de la famille Conseils pour les longs voyages en avion, bus, voiture Traitement anticoagulant préventif Lors d’intervention, de plâtre, d’immobilisation Lors des grossesses Contraception orale Traitement hormonal substitutif

32. Inconvénients possibles du diagnostic de thrombophilie Stress Problèmes pour les assurances Choix d’une profession Importance de l’information orale du patient.

33. Faut-il rechercher une thrombophilie Avant contraception orale ? Pas à titre systématique Oui en cas d’ ATCD personnel ou familial documenté de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire avant 45 ans ou thromboses récidivantes. En cours de contraception orale ? Si cela n’a pas été fait AVANT contraception chez une femme ayant des antécédents. Si taux de PS abaissé , refaire le dosage en l’absence d’OP ou après remplacement par progestatif seul.

34. Récidive de thrombose (% par 3 mois) dans les déficits en AT, PC, PS van den Belt et al. 2000 Délai depuis Récidive après thrombose TV initiale (mois) spontanée secondaire 4-6 5.6 2.78 7-12 2.7 1.35 13-24 2.3 1.15 25-36 1.5 0.77 >36 1.0 0.48

35. Contraception des femmes ayant une thrombophilie connue CO par oestro-progestatif déconseillée. CO par progestatif possible. Pas d’augmentation connue du risque veineux : Stérilet avec progestatif Implant