Le document traite de la résistance aux antivitamines K (AVK), y compris les raisons cliniques et biologiques de cette résistance, ainsi que les facteurs contribuant à celle-ci. Différentes causes de résistance sont explorées, tel que l'excès de vitamine K, des erreurs de laboratoire, et des facteurs génétiques. Enfin, le texte aborde l'importance de la gestion des doses et de l'absorption des médicaments pour éviter les complications thrombotiques.

1. RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier

2. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? RESISTANCE CLINIQUE récidives thrombotiques malgré zone d’efficacité biologique RESISTANCE BIOLOGIQUE inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées : 3 fois la dose quotidienne (?)

3. AVK Produits disponibles COUMARINIQUES COUMADINE Warfarine 5 mg Cp à 2 ou 5 mg SINTROM Acénocoumarol 4 mg Cp à 1 ou 4 mg APEGMONE Tioclomarol 4 mg Cp à 4 mg INDANE DIONES PINDIONE Phénindione 150 mg Cp à 150 mg PREVISCAN Fluindione 20 mg Cp à 20 mg

4. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? RESISTANCE CLINIQUE récidives thrombotiques malgré zone d’efficacité biologique RESISTANCE ACQUISE inefficacité biologique acquise, survient après une période d’efficacité RESISTANCE PRIMAIRE inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées

5. RESISTANCE AUX AVK RESISTANCE PRIMAIRE RESISTANCE ACQUISE Génétique ? PRIMITIVE SECONDAIRE Chercher une cause

6. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE INHIBITION DU MEDICAMENT EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME ERREURS DE LABORATOIRE

7. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE Mauvaise compliance au traitement Défaut d’ absorption du médicament Maladie digestive: modifie aussi l'absorption de vitamine K

8. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE INHIBITION DU MEDICAMENT EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME ERREURS DE LABORATOIRE

9. ANTIVITAMINES K: INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES POTENTIALISENT AVK Daktarin, phénylbutazone AINS, salicylés, Ticlid Lipavlon, Atherolip, Lipanthyl Quinine, Quinidine Negram, sulfamides Zyloric, Cordarone Antibiotiques, quinolones, Moxalactam Dolobis IMAO, hormones thyroïdiennes INHIBENT AVK Barbituriques Rifadine Griséofuline Questran Oestrogènes Antipyrine Dihydan Ulcar, Kéal Tégrétol

10. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE INHIBITION DU MEDICAMENT EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME ERREURS DE LABORATOIRE

11. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME Utilisation récente de vitamine K (IV, IM, PO) Alimentation apportant un excès de vitamine K

12. ALIMENTS RICHES EN VITAMINE K Laitue 160 Epinards 108 Huile olive ou maïs, beurre 50 Choux 34 Broccolis, choux-fleurs 33 Œufs 25 Tomates, haricots, fraises 12 à 20 Thon 10 µg Vit K / 100g Aliments

13. RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE INHIBITION DU MEDICAMENT EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME ERREURS DE LABORATOIRE

14. CAT 1 Chercher la cause 2 Mettre en doute le résultat et le patient 3 Indane dione -> Coumarinique Privilégier les AVK à demi-vie longue (?) 4 Augmenter les doses Par palier hebdomadaire > coumadine : 30 voire 40 mg

15. BIOLOGIE

16. Facteur Tissulaire (FT) VII X II - ----------> IIa Xa V -> Va XII -> XII a XI -> XI a IX VIIIa IXa VIII -> Fibrinogène Fibrine XIIIa FT- VIIa

17. Résidu glutamique VITAMINE K ( KH 2) VITAMINE K Epoxyde ( KO) CARBOXYLATION VITAMINE K EPOXYDE REDUCTASE (VKOR) PIVKA FACTEUR VIT. K DEPENDANT Résidu gamma carboxylé AVK

18. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 Un allèle muté: augmentation du risque de surdosage (Higashi et al., Jama 2002) Par rapport aux sujets ayant les 2 allèles sauvages (1/1): Doses moyennes diminuées de 13 à 22% (1/2) Doses moyennes diminuées de 18 à 40% (2/2) Doses moyennes diminuées de 21 à 49% (1/3) Doses moyennes diminuées de 18 à 73% (2/3) Doses moyennes diminuées de 71% (3/3)

19. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 Polymorphismes du gène de la G-carboxylase Polymoprphismes de VKORC

20. VKOR : Complexe enzymatique de la membrane du réticulum endoplasmique réduit la Vit K (K1>O  K1H2) Une sous-unité (unité catalytique) identifiée (VKORC1, 18 kDa), associée à une molécule chaperonne (calumenine) qui régule son activité  -carboxylase : Protéine membranaire, associée à la caluménine Convertit Glu en Gla; co-facteur: vitamine K1H2 Wallin & Hutson,2004, 10, 299

21. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE Des mutations de VKORC1 peuvent être responsables de résistance aux AVK - Rost et al. , Nature 2004 - Bodin et al., Thromb Haemost 2005

22. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE Le déficit combiné familial en protéines vitamine K-dépendantes associé à un syndrome hémorragique sévère peut être lié à des mutations de VKORC1 (Rost et al. , Nature, 427, 2004, 537–541) ou de la g-carboxylase (Brenner et al , Blood , 1998, 92, 4554-9).