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Anti-VEGF : Molécules et mécanismes Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service du Pr. Sahel & CIC
Introduction DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR Parmi les causes principales de malvoyance Points communs Hyper-perméabilité vasculaire Œdème rétinien et DSR Prolifération néovasculaire Traitements souvent décevants, voire impossibles Photocoagulation laser IVT Triamcinolone Photothérapie dynamique Efficacité (parfois) partielle Contre-indications Effets secondaires
Chronologie 1982   1991   1992  1993  1994  1995  1996  1997  1998   1999   2000   2001  2002  2003   2004   20 05   2006  2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study
TAP : données à 5 ans
Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Pathologie Oph DMLA, diabète... Cancer Effets bénéfiques Remodelage cardiaque Cicatrisation Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
Processus complexe Vasodilatation des vx préexistants Augmentation de perméabilité vasculaire Dégradation de la matrice extracellulaire Activation et prolifération de cellules endothéliales Migration et constitution de colonnes Différentiation des cellules Maturation et remodelage Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Historique 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80  1983: Facteur de perméabilité vasculaire Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985  1989: Facteur angiogénique (VEGF) Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858  1994: VEGF et pathologies oculaires Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87  1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Judah Folkman, M.D. (24 février 1933 – 15 janvier 2008) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF Famille de facteurs de croissance A, B, C, D, E, Placental GF Principal régulateur de l’angiogenèse :  A Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés) 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines Liaison aux récepteurs du VEGF Présent dans toutes les isoformes Liaison à l’héparine Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa Clivable par la plasmine -> VEGF 110 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Récepteurs au VEGF 2 récepteurs  VEGFR-1 (Flt-1) Rôle encore débatu VEGFR-2 (KDR/Flk-1) Principal médiateur de l’effet angiogénique Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires Augmentation de perméabilité vasculaire Effet pro-inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Propriétés Inducteur de perméabilité vasculaire Altération des cellules endothéliales Formation de fenêtres Dissolution des jonctions étanches Effets pro-inflammatoires Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE Stimulateur de l’angiogenèse… Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Rôle dans la physiologie oculaire VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) Fortes concentrations de VEGF dans l’EP Rôles : Développement embryologique de la vascularisation normale Maintien d’un flux sanguin suffisant Trophique pour la choriocapillaire Maintien de la fenestration Essentiel pour son développement Marneros AG & al .  Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9  Neuroprotecteur Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF en pathologie VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique Inhibition par les anti-VEGF Du développement de NV sous-rétiniens De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents VEGF présent dans les membranes néovasculaires DMLA Rétinopathie diabétique Niveau corrélé à la gravité de la RD Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Anti - VEGF…
Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Cibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Pegaptanib (Macugen®) Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa Agit comme un anticorps Non immunogène Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol Augmenter la demi-vie Haute affinité pour le VEGF 165 Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine L’empêche de se fixer sur ses récepteurs Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164  et inhibition non sélective Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164  et inhibition non sélective Sans effet sur vascularisation physiologique Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 Contrairement au blocage non sélectif Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Passage systémique ? Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : Demi-vie plasmatique : 10 jours Concentration plasmatique max : 80 ng/ml Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Administration toutes les 6 semaines 0,3 mg / 90 µl Seringue préremplie / Aiguille préfixée Conservation 2 – 8 °C FDA : Déc. 2004 ATU : Déc. 2005 AMM : février 2006 Remb. Mai 2006 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Etude « VISION » Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VISION | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VISION | résultats
Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Ranibizumab (Lucentis®) Fragment d’anticorps monoclonal humanisé « Dérive » du bevacizumab (Avastin®) 3 fois plus petit (48 kDa) Affinité x 100 Pénétration de toutes les couches rétiniennes Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Passage systémique après IVT Etudes préclinique (singe) Demi-vie dans le vitré : 3 jours Niveau plasmatique max : 150 ng/ml Demi-vie 3,5 jours Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 1 heure après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients Moyenne : 1.01 ng/ml 28 jours après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients IVT 0.5 mg mensuelle Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF Haughney PC & al. ARVO 2005 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Administration toutes les 4 semaines 10 mg / ml Flacon 3 mg / 0.3 ml Dose=0.5 mg/0.05ml Conservation 2 – 8 °C FDA : Juin 2006 ATU 4 déc. 2006 AMM janvier 2007 Remb. : 2 mai 2007 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens  mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection  simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens  à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant  l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant  l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine
MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
MARINA & ANCHOR | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
MARINA & ANCHOR … au prix d’injections répétées : 24 injections en 2 ans, systématiques Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
Rythme d’administration ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PIER | but Période initiale de traitement mensuel (3 mois) Injections trimestrielles (systématiques) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des  patients NVC Visibles minoritaires  ou occultes NVC à prédominance  visible (N=184)  Placebo (n=63) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PIER | design Mois Ranibizumab  Placebo  0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers  résultats PDT à la discrétion du médecin si :  Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PIER | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | but OCT permet-il de diminuer le nombre d’injections ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | design 40 patients non contrôlée 3 injections initiales OCT/mois, angiographie/3mois Réinjection si : Augmentation épaisseur maculaire de 100µ Persistance de fluide Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres Apparition d’hémorragie Progression de neovaisseaux visibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | retraitements Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria
PrONTO | résultats Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | nombre de traitements 7   (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | nombre de traitements 20  (50%) 7   (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
PrONTO | nombre de traitements 20  (50%) 1 patient 7   (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Tolérance | ophtalmologique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
Tolérance | systémique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Bevacizumab (Avastin®) Ac monoclonal recombinant humanisé Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
AMM européenne (12 jan. 2005) : Traitement de première ligne cancer colorectal métastatique 5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Avastin en IVT Mai 2005: premières injections aux USA Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
... Et dès février 2006 aux XV-XX... Salle blanche Sous hotte Flux laminaire Seringues préremplies 1.25 mg / 0.1 ml Dose « empirique » Poids molaire 0.05 ml = 1.25 mg Conservation 15 jours (4°) Bakri SJ & al.  Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Tolérance Absence de toxicité rétinienne Cultures cellulaires Retina 2006;26(5):512-8  Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 Histologique Retina 2006;26:257-61 Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82  Electrophysiologique Animal Retina 2006;26:882-8 Homme Retina 2006;26:270-4 Profil de tolérance clinique Recueil des effets secondaires sur internet Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9  Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Avastin IVT 70 centres USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche 7.113 injections / 5.228 patients EI liés à l’injection : 11 érosions cornéennes (0,15%) 3 décollements de rétine (0,04%) 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) 1 endophthalmie (0,01%) EI liés au médicament : 15 HTA (0,21%) 10 cas d’inflammation (0,15%) 10 cas de BAV brutale (0,15%) 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) 1 HTO (0,01%) 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) 1 OACR (0,01%) 1 décès (0,01%) Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Efficacité vs mauvaise pénétration ? Etude chez primate, 25µg Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) Développement du ranibizumab Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Efficacité vs mauvaise pénétration ? Meilleure perméabilité de la rétine âgée DSR ? sang ? Dose injectée 50x plus élevée Absence de MLI /fovea humaine Absence de couche plexiforme interne Imperméable au molécules >76kD Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269  Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Effets indésirables systémiques Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques Perfusion répétées d’Avastin : En association à chimiothérapie 5 à 15 mg/kg par perfusion Hypertension artérielle Hémorragies Protéinurie Accidents thrombo-emboliques Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%  Veineux (TVP, EP…) Avastin IV en monothérapie : Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) 5 mg/kg HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Avastin vs. Lucentis ? Aucune étude comparative directe à ce jour Résultats des études pilotes souvent meilleurs / études randomisée... Affinité VEGF : Avastin < Lucentis Demi vie :  Avastin > Lucentis (?) Dose Avastin arbitraire Pas d’étude pharmacocinétique Diffusion intra-rétinienne ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165  est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54  Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165  est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54  Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Efficacités comparées Directe Ranibizumab  vs.  PDT  (visibles) ANCHOR PDT + ranibizumab  vs.  PDT FOCUS PDT + ranibizumab  vs.  Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC VEGF-Trap vs.  Ranibizumab Indirecte PDT  vs.  Ranibizumab VIO & MARINA Ranibizumab  vs.  Pegaptanib ANCHOR+MARINA &  VISION Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
L’avenir
Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
VEGF Trap et DMLA exsudative Prospective, randomisée (phase I) 19 patients traités VEGF Trap (IV), 0,1/1/3 mg/kg Placebo Nguyen QD & al. Ophthalmology. 2006 Sep;113(9):1522.e1-e14.
VEGF-Trap : CLEAR-IT AMD 2 Etude randomisée, phase II Multicentrique 159 patients : 0.5mg tous les mois 2.0mg tous les mois 0.5mg tous les 3 mois 2.0mg tous les 3 mois 4.0mg tous les 3 mois Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
CLEAR-IT AMD 2 | analyse intermédiaire Tous les groupes Selon la dose OCT AV OCT AV
VEGF Trap Phase III Démontrer l’efficacité en comparaison au ranibizumab 0.5 mg tous les mois 2 mg tous les mois 2 mg tous les 2 mois VS Ranibizumab 0.5 mg tous les mois  Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Inhibition du VEGF Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Inhibition du VEGF : siRNA Bevasiranib (ex-Cand-5) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
siRNA ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires) Induisent dégradation des ARN Administration Electroporation Transfection nanoparticules Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Bevasiranib Ph III pivot en relai de ranibizumab
Inhibition du VEGF : siRNA AGN211745 (ex-Sirna027 Ph II en cours Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Inhibiteurs Tyrosine Kinase Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Traitement en collyre ?
Collyre ? 801 kinase inhibitor (TargeGen) Tyrosine kinase, inhibe Récepteur au VEGF Récepteur du PDGF Diminution Diffusions Angiogénèse Inflammation Etudes animales après adm. topique : Concentration efficace dans la choroide et la rétine Diminue la perméabilité vasculaire Diminue de 47% la NV après laser Phase I terminée : tolérance bonne Phase II en cours de recrutement Ph II Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Autres anti-angiogéniques
Autres collyres en développement ATG3 (mecamylamine) (CoMentis) Antagoniste non sélectif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine Diminue la synthèse du VEGF Antiangiogénique chez l’animal OT-551 (Othera) Nombreux modes d’action Antioxidant, Antiangiogenique, Anti-inflammatoire OC-10X (Ocucure)  Inhibiteur sélectif tubulin, liposoluble Ph II Ph II Pré-clinique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) ? Sécrété par EP Neuroprotecteur & neurotrophique Anti-angiogénique Régulation croissance vasculaire normale Diminue l’hyperperméabilité Régression des NV Effet paradoxal Antiangiogénique à faible dose Pro-angiogénique à forte dose Transfert gêne (adPEDF) Ph. I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Inhibition du Platelet-Derivated Growth Factor B (PGDF-B) ? PGDF-B : facteur de stabilité et maturation vasculaire Inhibition VEGF-A et PDGF-B > inhibition VEGF-A seul E 10030 : aptamer anti-PDGF-B Phase I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Tubulin blockage ? Zybrestat (OXiGene) Action sur les vaisseaux existants Empêche le développement et entraine la régression des NV. Phase II (NV myopie forte) Etudes dans la DMLA à venir Intra-oculaire Topique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies Efficacité Engouement important Incertitudes nombreuses Rythme et durée d’administration Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels Locaux Neuroprotection et homéostasie rétiniennes Systémiques Rôles physiologiques du VEGF Problème de la répétition et nombre d’injections Formes retard ? Autres formes d’administrations ? Cout Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Comparaison de l’efficacité des traitements CATT Study (US) GEFAL Place des autres approches anti-VEGF ? Intérêt des traitements combinés ? Plusieurs anti-VEGF ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al.  PNAS 2007;104(3):967-972  .
Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al.  PNAS 2007;104(3):967-972  .
Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al.  PNAS 2007;104(3):967-972  .
Autres voies thérapeutiques Lutter contre l’inflammation ? Phase II randomisée : Infliximab (Remicade®) Anti-TNF α Diminue expérimentalement NV Exprimé dans membranes NV / DMLA Sirolimus (MacuSight) Immunosuppresseur (inh. mTOR) Délivrance intra-vitréenne Daclizumab Ac monoclonal anti-IL-2R  α Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
Autres voies thérapeutiques Inhiber la cascade du complément C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation Rôle du polymorphisme du CFH POT-4 Inhibiteur du C3 Phase I en cours Dispositif intravitréen (EOS insert) Autres ARC1905 : aptamer inhibant C5 Jerini : antagoniste du récepteur au C5a Eculizimab : anticorps anti-C5 Thérapie génique ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
 

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Anti-VEGF : molecules et mecanismes

  • 1. Anti-VEGF : Molécules et mécanismes Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service du Pr. Sahel & CIC
  • 2. Introduction DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR Parmi les causes principales de malvoyance Points communs Hyper-perméabilité vasculaire Œdème rétinien et DSR Prolifération néovasculaire Traitements souvent décevants, voire impossibles Photocoagulation laser IVT Triamcinolone Photothérapie dynamique Efficacité (parfois) partielle Contre-indications Effets secondaires
  • 3. Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study
  • 4. TAP : données à 5 ans
  • 5. Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 6. Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Pathologie Oph DMLA, diabète... Cancer Effets bénéfiques Remodelage cardiaque Cicatrisation Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 7. Processus complexe Vasodilatation des vx préexistants Augmentation de perméabilité vasculaire Dégradation de la matrice extracellulaire Activation et prolifération de cellules endothéliales Migration et constitution de colonnes Différentiation des cellules Maturation et remodelage Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 8. VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 9. VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 10. VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 11. Historique 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 1983: Facteur de perméabilité vasculaire Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 1989: Facteur angiogénique (VEGF) Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858 1994: VEGF et pathologies oculaires Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 12. Judah Folkman, M.D. (24 février 1933 – 15 janvier 2008) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 13. VEGF Famille de facteurs de croissance A, B, C, D, E, Placental GF Principal régulateur de l’angiogenèse : A Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés) 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines Liaison aux récepteurs du VEGF Présent dans toutes les isoformes Liaison à l’héparine Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa Clivable par la plasmine -> VEGF 110 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 14. Récepteurs au VEGF 2 récepteurs VEGFR-1 (Flt-1) Rôle encore débatu VEGFR-2 (KDR/Flk-1) Principal médiateur de l’effet angiogénique Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires Augmentation de perméabilité vasculaire Effet pro-inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 15. Propriétés Inducteur de perméabilité vasculaire Altération des cellules endothéliales Formation de fenêtres Dissolution des jonctions étanches Effets pro-inflammatoires Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE Stimulateur de l’angiogenèse… Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 16. Rôle dans la physiologie oculaire VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) Fortes concentrations de VEGF dans l’EP Rôles : Développement embryologique de la vascularisation normale Maintien d’un flux sanguin suffisant Trophique pour la choriocapillaire Maintien de la fenestration Essentiel pour son développement Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9 Neuroprotecteur Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 17. VEGF en pathologie VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique Inhibition par les anti-VEGF Du développement de NV sous-rétiniens De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents VEGF présent dans les membranes néovasculaires DMLA Rétinopathie diabétique Niveau corrélé à la gravité de la RD Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 18. VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 20. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 21. Cibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 22. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 23. Pegaptanib (Macugen®) Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa Agit comme un anticorps Non immunogène Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol Augmenter la demi-vie Haute affinité pour le VEGF 165 Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine L’empêche de se fixer sur ses récepteurs Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 24. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 25. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 26. Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 27. Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Sans effet sur vascularisation physiologique Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 Contrairement au blocage non sélectif Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 28. Passage systémique ? Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : Demi-vie plasmatique : 10 jours Concentration plasmatique max : 80 ng/ml Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 29. Administration toutes les 6 semaines 0,3 mg / 90 µl Seringue préremplie / Aiguille préfixée Conservation 2 – 8 °C FDA : Déc. 2004 ATU : Déc. 2005 AMM : février 2006 Remb. Mai 2006 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 30. Etude « VISION » Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 31. VISION | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 33. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 34. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 35. Ranibizumab (Lucentis®) Fragment d’anticorps monoclonal humanisé « Dérive » du bevacizumab (Avastin®) 3 fois plus petit (48 kDa) Affinité x 100 Pénétration de toutes les couches rétiniennes Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 36. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 37. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 38. Passage systémique après IVT Etudes préclinique (singe) Demi-vie dans le vitré : 3 jours Niveau plasmatique max : 150 ng/ml Demi-vie 3,5 jours Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 1 heure après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients Moyenne : 1.01 ng/ml 28 jours après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients IVT 0.5 mg mensuelle Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF Haughney PC & al. ARVO 2005 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 39. Administration toutes les 4 semaines 10 mg / ml Flacon 3 mg / 0.3 ml Dose=0.5 mg/0.05ml Conservation 2 – 8 °C FDA : Juin 2006 ATU 4 déc. 2006 AMM janvier 2007 Remb. : 2 mai 2007 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 40. MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine
  • 41. MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 42. MARINA & ANCHOR | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 43. MARINA & ANCHOR … au prix d’injections répétées : 24 injections en 2 ans, systématiques Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 44. Rythme d’administration ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 45. PIER | but Période initiale de traitement mensuel (3 mois) Injections trimestrielles (systématiques) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 46. PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 47. PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 48. PIER | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 49. PrONTO | but OCT permet-il de diminuer le nombre d’injections ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 50. PrONTO | design 40 patients non contrôlée 3 injections initiales OCT/mois, angiographie/3mois Réinjection si : Augmentation épaisseur maculaire de 100µ Persistance de fluide Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres Apparition d’hémorragie Progression de neovaisseaux visibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 51. PrONTO | retraitements Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria
  • 52. PrONTO | résultats Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 53. PrONTO | nombre de traitements 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 54. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 55. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 56. Tolérance | ophtalmologique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
  • 57. Tolérance | systémique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
  • 58. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 59. Bevacizumab (Avastin®) Ac monoclonal recombinant humanisé Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 60. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 61. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 62. AMM européenne (12 jan. 2005) : Traitement de première ligne cancer colorectal métastatique 5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 63. Avastin en IVT Mai 2005: premières injections aux USA Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 64. ... Et dès février 2006 aux XV-XX... Salle blanche Sous hotte Flux laminaire Seringues préremplies 1.25 mg / 0.1 ml Dose « empirique » Poids molaire 0.05 ml = 1.25 mg Conservation 15 jours (4°) Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 65. Tolérance Absence de toxicité rétinienne Cultures cellulaires Retina 2006;26(5):512-8 Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 Histologique Retina 2006;26:257-61 Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 Electrophysiologique Animal Retina 2006;26:882-8 Homme Retina 2006;26:270-4 Profil de tolérance clinique Recueil des effets secondaires sur internet Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 66. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 67. Avastin IVT 70 centres USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche 7.113 injections / 5.228 patients EI liés à l’injection : 11 érosions cornéennes (0,15%) 3 décollements de rétine (0,04%) 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) 1 endophthalmie (0,01%) EI liés au médicament : 15 HTA (0,21%) 10 cas d’inflammation (0,15%) 10 cas de BAV brutale (0,15%) 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) 1 HTO (0,01%) 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) 1 OACR (0,01%) 1 décès (0,01%) Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 68. Efficacité vs mauvaise pénétration ? Etude chez primate, 25µg Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) Développement du ranibizumab Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 69. Efficacité vs mauvaise pénétration ? Meilleure perméabilité de la rétine âgée DSR ? sang ? Dose injectée 50x plus élevée Absence de MLI /fovea humaine Absence de couche plexiforme interne Imperméable au molécules >76kD Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 70. Effets indésirables systémiques Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques Perfusion répétées d’Avastin : En association à chimiothérapie 5 à 15 mg/kg par perfusion Hypertension artérielle Hémorragies Protéinurie Accidents thrombo-emboliques Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% Veineux (TVP, EP…) Avastin IV en monothérapie : Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) 5 mg/kg HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 71. Avastin vs. Lucentis ? Aucune étude comparative directe à ce jour Résultats des études pilotes souvent meilleurs / études randomisée... Affinité VEGF : Avastin < Lucentis Demi vie : Avastin > Lucentis (?) Dose Avastin arbitraire Pas d’étude pharmacocinétique Diffusion intra-rétinienne ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 72. Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 73. Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 74. Efficacités comparées Directe Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC VEGF-Trap vs. Ranibizumab Indirecte PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 76. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 77. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 78. VEGF Trap et DMLA exsudative Prospective, randomisée (phase I) 19 patients traités VEGF Trap (IV), 0,1/1/3 mg/kg Placebo Nguyen QD & al. Ophthalmology. 2006 Sep;113(9):1522.e1-e14.
  • 79. VEGF-Trap : CLEAR-IT AMD 2 Etude randomisée, phase II Multicentrique 159 patients : 0.5mg tous les mois 2.0mg tous les mois 0.5mg tous les 3 mois 2.0mg tous les 3 mois 4.0mg tous les 3 mois Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 80. CLEAR-IT AMD 2 | analyse intermédiaire Tous les groupes Selon la dose OCT AV OCT AV
  • 81. VEGF Trap Phase III Démontrer l’efficacité en comparaison au ranibizumab 0.5 mg tous les mois 2 mg tous les mois 2 mg tous les 2 mois VS Ranibizumab 0.5 mg tous les mois Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 82. Inhibition du VEGF Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 83. Inhibition du VEGF : siRNA Bevasiranib (ex-Cand-5) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 84. siRNA ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires) Induisent dégradation des ARN Administration Electroporation Transfection nanoparticules Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 85. Bevasiranib Ph III pivot en relai de ranibizumab
  • 86. Inhibition du VEGF : siRNA AGN211745 (ex-Sirna027 Ph II en cours Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 87. Inhibiteurs Tyrosine Kinase Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 89. Collyre ? 801 kinase inhibitor (TargeGen) Tyrosine kinase, inhibe Récepteur au VEGF Récepteur du PDGF Diminution Diffusions Angiogénèse Inflammation Etudes animales après adm. topique : Concentration efficace dans la choroide et la rétine Diminue la perméabilité vasculaire Diminue de 47% la NV après laser Phase I terminée : tolérance bonne Phase II en cours de recrutement Ph II Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 91. Autres collyres en développement ATG3 (mecamylamine) (CoMentis) Antagoniste non sélectif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine Diminue la synthèse du VEGF Antiangiogénique chez l’animal OT-551 (Othera) Nombreux modes d’action Antioxidant, Antiangiogenique, Anti-inflammatoire OC-10X (Ocucure) Inhibiteur sélectif tubulin, liposoluble Ph II Ph II Pré-clinique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 92. Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) ? Sécrété par EP Neuroprotecteur & neurotrophique Anti-angiogénique Régulation croissance vasculaire normale Diminue l’hyperperméabilité Régression des NV Effet paradoxal Antiangiogénique à faible dose Pro-angiogénique à forte dose Transfert gêne (adPEDF) Ph. I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 93. Inhibition du Platelet-Derivated Growth Factor B (PGDF-B) ? PGDF-B : facteur de stabilité et maturation vasculaire Inhibition VEGF-A et PDGF-B > inhibition VEGF-A seul E 10030 : aptamer anti-PDGF-B Phase I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 94. Tubulin blockage ? Zybrestat (OXiGene) Action sur les vaisseaux existants Empêche le développement et entraine la régression des NV. Phase II (NV myopie forte) Etudes dans la DMLA à venir Intra-oculaire Topique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 95. Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies Efficacité Engouement important Incertitudes nombreuses Rythme et durée d’administration Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels Locaux Neuroprotection et homéostasie rétiniennes Systémiques Rôles physiologiques du VEGF Problème de la répétition et nombre d’injections Formes retard ? Autres formes d’administrations ? Cout Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 96. Comparaison de l’efficacité des traitements CATT Study (US) GEFAL Place des autres approches anti-VEGF ? Intérêt des traitements combinés ? Plusieurs anti-VEGF ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 97. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 98. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 99. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 100. Autres voies thérapeutiques Lutter contre l’inflammation ? Phase II randomisée : Infliximab (Remicade®) Anti-TNF α Diminue expérimentalement NV Exprimé dans membranes NV / DMLA Sirolimus (MacuSight) Immunosuppresseur (inh. mTOR) Délivrance intra-vitréenne Daclizumab Ac monoclonal anti-IL-2R α Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 101. Autres voies thérapeutiques Inhiber la cascade du complément C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation Rôle du polymorphisme du CFH POT-4 Inhibiteur du C3 Phase I en cours Dispositif intravitréen (EOS insert) Autres ARC1905 : aptamer inhibant C5 Jerini : antagoniste du récepteur au C5a Eculizimab : anticorps anti-C5 Thérapie génique ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 102.