Le document traite des anti-VEGF et de leur efficacité dans le traitement des maculopathies liées à l'âge, en soulignant leur rôle dans l'angiogenèse et en fournissant des résultats d'études cliniques sur différents traitements. Il met en évidence les récepteurs VEGF, leur physiologie, et des antidotes comme le pegaptanib et le ranibizumab, ainsi que leurs effets secondaires et leur administration. Des résultats de traitements combinés et la possibilité de réduire les injections à l'aide d'outils comme l OCT sont également discutés.

1. Anti-VEGF : leur efficacité, leur usage Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts CIC & Service d’Ophtalmologie (Pr. Sahel) D.U. Angiographie et Pathologie Rétinienne : Séminaire 4 | Maculopathies liées à l’age

2. Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study

3. TAP : données à 5 ans

4. VEGF et physiologie VEGF : principal stimulus de l’angiogénèse

5. Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Pathologie Oph DMLA, diabète... Cancer Effets bénéfiques Remodelage cardiaque Cicatrisation

6. Historique 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 1983: Facteur de perméabilité vasculaire Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 1989: Facteur angiogénique (VEGF) Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858 1994: VEGF et pathologies oculaires Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA

7. VEGF Famille de facteurs de croissance A, B, C, D, E, Placental GF Principal régulateur de l’angiogenèse : A Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés) 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines Liaison aux récepteurs du VEGF Présent dans toutes les isoformes Liaison à l’héparine Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa Clivable par la plasmine -> VEGF 110

8. 3 récepteurs au VEGF VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (KDR/Flk-1) Principal médiateur de l’effet angiogénique Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires Augmentation de perméabilité vasculaire Effet pro-inflammatoire VEGFR-3 (Flt-4)

9. Propriétés Inducteur de perméabilité vasculaire Altération des cellules endothéliales Formation de fenêtres Dissolution des jonctions étanches Effets pro-inflammatoires Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE Stimulateur de l’angiogenèse…

10. Rôle dans la physiologie oculaire VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) Fortes concentrations de VEGF dans l’EP Rôles : Développement embryologique de la vascularisation normale Maintien d’un flux sanguin suffisant Trophique pour la choriocapillaire Maintien de la fenestration Essentiel pour son développement Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9 Neuroprotecteur Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.

11. VEGF en pathologie VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique Inhibition par les anti-VEGF Du développement de NV sous-rétiniens De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents VEGF présent dans les membranes néovasculaires DMLA Rétinopathie diabétique Niveau corrélé à la gravité de la RD

12. ANTI - VEGF…

13. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13

14. Cibles

16. Pegaptanib (Macugen®) Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa Agit comme un anticorps Non immunogène Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol Augmenter la demi-vie Haute affinité pour le VEGF 165 Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine L’empêche de se fixer sur ses récepteurs

17. Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

18. Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Sans effet sur vascularisation physiologique Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 Contrairement au blocage non sélectif Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52

19. Passage systémique ? Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : Demi-vie plasmatique : 10 jours Concentration plasmatique max : 80 ng/ml Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.

20. VISION | design

21. VISION | résultats

22. VISION | résultats

23. VISION | résultats

24. VISION | analyse secondaire A 2 ans : Pas de progression de zones d’AEP Pas d’atteinte du nerf optique Altaweel, ARVO 2007, #3369

25. VISION | sous-groupes Groupe 1 Petite taille (< 2 SP) Absence d’atrophie/fibrose BAV modérée (AV > 54 lettres ETDRS) Absence de traitement antérieur Groupe 2 NVO récents Absence d’exsudation Gonzales CR. Retina, 2005;25:815-27 Gains AV > 3 lignes : 12-20% (VISION : 6%) BAV sévère : 3 % (VISION : 10%)

26. VISION | Tolérance

27. Administration toutes les 6 semaines 0,3 mg / 90 µl Seringue préremplie / Aiguille préfixée Conservation 2 – 8 °C FDA : Déc. 2004 ATU : Déc. 2005 AMM : février 2006 Remb. Mai 2006

28. Traitements combinés ?

29. Traitement combiné VERITAS PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg) Vs. PDT + Macugen

30. Traitement combiné VERITAS PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg) Vs. PDT + Macugen

31. Traitement combiné LEVEL Traitement d’entretien ? 211 patients pegaptanib sodium /6 semaines, 1an, En relai d’un “traitement efficace”

33. Ranibizumab (Lucentis®) Fragment d’anticorps monoclonal humanisé « Dérive » du bevacizumab (Avastin®) 3 fois plus petit (48 kDa) Affinité x 100 Pénétration de toutes les couches rétiniennes Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A

34. Passage systémique après IVT Etudes préclinique (singe) Demi-vie dans le vitré : 3 jours Niveau plasmatique max : 150 ng/ml Demi-vie 3,5 jours Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 1 heure après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients Moyenne : 1.01 ng/ml 28 jours après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients IVT 0.5 mg mensuelle Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF Haughney PC & al. ARVO 2005

35. MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

36. MARINA & ANCHOR | design Résultats à 2 ans Mois Ranibizumab Groupe contr ôle 0 1 12 24 Résultats à 1 an 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Résultats à 1 an 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Groupe contr ôle Mois Ranibizumab Lucentis ® 0,5 mg Placebo PDT PDT par Vertéporfine 1 injection tous les 3 mois en cas de présence ou persistance de diffusion néovasculaire en angiographie 13 - 23 Dernière visite Lucentis ® 0,5 mg Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44 Injection simulée Injection simulée

37. MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

38. MARINA & ANCHOR | résultats Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

39. MARINA & ANCHOR … au prix d’injections répétées : 24 injections en 2 ans, systématiques Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

40. Administration toutes les 4 semaines 10 mg / ml Flacon 3 mg / 0.3 ml Dose=0.5 mg/0.05ml Conservation 2 – 8 °C FDA : Juin 2006 ATU 4 déc. 2006 AMM janvier 2007 Remb. : 2 mai 2007

41. Rythme d’administration ?

42. PIER | but Période initiale de traitement mensuel (3 mois) Injections trimestrielles (systématiques)

43. PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63)

44. PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active

45. PIER | résultats Regillo CD & al. AJO 2008;145:239-48

46. PrONTO | but OCT permet-il de diminuer le nombre d’injections ? Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

47. PrONTO | design 40 patients non contrôlée 3 injections initiales OCT/mois, angiographie/3mois Réinjection si : Augmentation épaisseur maculaire de 100µ Persistance de fluide Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres Apparition d’hémorragie Progression de neovaisseaux visibles Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

48. PrONTO | retraitements Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83 — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria

49. PrONTO | résultats Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

50. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

51. Intérêt des OCT “Spectral-Domain”? Meilleure résolution Rapidité Nombre coupes

52. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80

53. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

54. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

55. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

56. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +4 sem.

57. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

58. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +10 sem.

59. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

60. « Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +6 sem.

61. Existe-t-il des facteurs pronostiques ? Tous les types de lésions répondent Quelle que soit l’AV initiale D’autant plus qu’elle est basse (“plafond” ?) Quelle que soit la taille D’autant plus qu’elles sont petites Quel que soit l’âge D’autant plus que les patients sont jeunes Quelle que soit l’ancienneté Boyer & al. Ophthalmology 2007;114(2):246-52 Kaiser & al. AJO 2007;144(6):850-7

62. Tolérance | ophtalmologique 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

63. Tolérance | systémique 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

64. Lucentis | SAILOR Analyse intermédiaire Lucentis 0,3 / 0,5 mg Risque AVC x4 1,2% vs 0,3% (p=0,02) Antécédents d’AVC

65. Lucentis | SAILOR Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008 phase 3b, suivi 1 an Cohorte 1 (2.378 patients/4.300 patients) DMLA exsudative rétrofovéolaire, tous types Lucentis 0.3 mg ou 0.5 mg Tendance à augmentation du risque (P=0,21) 1.2% (0,5 mg) vs. 0.7% (0.3 mg) Patients avec ATCD AVC : 9.6% (0,5 mg) vs 2.7% (0,3 mg)

66. Blue Mountains Eye Study 3954 patients > 49 ans 2335 à 5 ans 1952 à 10 ans < 75 ans et maculopathie liée à l’âge : Mortalité par infarctus x 2 à 10 ans < 75 ans et DMLA compliquée : Mortalité par infarctus x 5 à 10 ans Mortalité par AVC x 10 à 10 ans Tan JS & al. Br J Ophthalmol 2008 Feb 29

67. Facteurs de risque communs ? Athérosclérose, inflammation, stress oxidatif interviennent dans la pathogénie de la DMLA et des pathologies vasculaires Inflammation : facteur de risque de DMLA et de mortalité « cardio-vasculaire » Polymorphisme CFH et DMLA Activation C augmente le risque d’AVC

68. FOCUS Antoszyk AN & al. AJO 2008; 145(5):862-74

69. PROTECT | but PDT (tous les 3 mois) + Lucentis initial PDT si besoin par la suite Sans possibilité de recours à nouvelle injection M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 0

70. PROTECT | résultats 1 seule PDT supplémentaire Amélioration fonctionnelle initiale ...perdue au bout de quelques mois  Stratégie inférieure à Lucentis seul

71. SUMMIT clinical trial program DENALI Lucentis en monothérapie Vs. Lucentis + PDT Fluence standart ou diminuée MONT-BLANC Lucentis en monothérapie Vs. Lucentis + PDT

73. Bevacizumab (Avastin®) Ac monoclonal recombinant humanisé Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599

74. Avastin en IVT Mai 2005: premières injections aux USA Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients

75. ... Et dès février 2006 aux XV-XX... Salle blanche Sous hotte Flux laminaire Seringues préremplies 1.25 mg / 0.1 ml Dose « empirique » Poids molaire 0.05 ml = 1.25 mg Conservation 15 jours (4°) Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22

76. Tolérance Absence de toxicité rétinienne Cultures cellulaires Retina 2006;26(5):512-8 Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 Histologique Retina 2006;26:257-61 Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 Electrophysiologique Animal Retina 2006;26:882-8 Homme Retina 2006;26:270-4 Profil de tolérance clinique Recueil des effets secondaires sur internet Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9

77. Tolérance

78. Avastin IVT 70 centres USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche 7.113 injections / 5.228 patients EI liés à l’injection : 11 érosions cornéennes (0,15%) 3 décollements de rétine (0,04%) 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) 1 endophthalmie (0,01%) EI liés au médicament : 15 HTA (0,21%) 10 cas d’inflammation (0,15%) 10 cas de BAV brutale (0,15%) 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) 1 HTO (0,01%) 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) 1 OACR (0,01%) 1 décès (0,01%) Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9

79. Efficacité vs mauvaise pénétration ? Etude chez primate, 25µg Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) Développement du ranibizumab Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?

80. Efficacité vs mauvaise pénétration ? Meilleure perméabilité de la rétine âgée DSR ? sang ? Dose injectée 50x plus élevée Absence de MLI /fovea humaine Absence de couche plexiforme interne Imperméable au molécules >76kD Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269

81. Effets indésirables systémiques Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmenterait le risque d’effets systémiques Perfusion répétées d’Avastin : En association à chimiothérapie 5 à 15 mg/kg par perfusion Hypertension artérielle Hémorragies Protéinurie Accidents thrombo-emboliques Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% Veineux (TVP, EP…) Avastin IV en monothérapie : Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) 5 mg/kg HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70

82. Avastin Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(12):2179-82

83. Avastin et œil adelphe Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(5):855-9 Avery RL & al. Ophthalmology 2006;113(10):1695-705

84. Avastin vs. Lucentis ? Aucune étude comparative directe à ce jour Résultats des études pilotes souvent meilleurs / études randomisée... Affinité VEGF : Avastin < Lucentis Demi vie : Avastin > Lucentis Dose Avastin arbitraire Pas d’étude pharmacocinétique (Diffusion intra-rétinienne)

85. Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

86. Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

87. Efficacités comparées Directe Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC VEGF-Trap vs. Ranibizumab Indirecte PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION

88. Conclusion Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies Efficacité Engouement important Incertitudes nombreuses Rythme et durée d’administration Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels Locaux Neuroprotection et homéostasie rétiniennes Systémiques Rôles physiologiques du VEGF Problème de la répétition et nombre d’injections Formes retard ? Autres formes d’administrations ?

89. Conclusion Comparaison de l’efficacité des traitements CATT Study (US) Modalités d’administration GEFAL (Fr) MAAM (Avastin Versus Macugen) Place des autres approches anti-VEGF ? Traitements combinés ? Plusieurs anti-VEGF / anti-angiogéniques ?

90. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

91. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

92. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

93. Autres voies thérapeutiques Lutter contre l’inflammation ? Phase II randomisée : Infliximab (Remicade®) Anti-TNF α Diminue expérimentalement NV Exprimé dans membranes NV / DMLA Sirolimus (MacuSight) Immunosuppresseur (inh. mTOR) Délivrance intra-vitréenne Daclizumab Ac monoclonal anti-IL-2R α

94. Autres voies thérapeutiques Inhiber la cascade du complément C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation Rôle du polymorphisme du CFH POT-4 Inhibiteur du C3 Phase I en cours Dispositif intravitréen (EOS insert) Autres ARC1905 : aptamer inhibant C5 Jerini : antagoniste du récepteur au C5a Eculizimab : anticorps anti-C5 Thérapie génique ?

95. cicoph.org/wiki