Le document aborde la relation entre l'hypertension artérielle (HTA) et la rétinopathie diabétique, en mettant en évidence l'importance d'un contrôle strict de la pression artérielle chez les diabétiques pour prévenir la progression de cette condition. Il explore également le rôle potentiel du système rénine-angiotensine dans la pathogenèse de la rétinopathie diabétique et les effets des traitements antihypertenseurs. Actuellement, le traitement de la rétinopathie repose principalement sur le contrôle glycémique et de la pression artérielle, avec l'absence de traitement médical spécifique.

1. HTA et diabète Bénédicte Dupas Jeudi 12 Juin 2008

2. Différentes HTA pour différents diabètes Diabète type 1 Diabète type 2 Prévalence 30% 50 à 70% Apparition Après plusieurs années d’évolution Présente au diagnostic Etiologie Secondaire à une néphropathie Tabac Dyslipidémie Surpoids

3. HTA et Rétinopathie diabétique

4. Facteurs de risque de rétinopathie diabétique La durée du diabète et l e mauvais contrôle glycémique sont des facteurs de risque importants 1,2 Le mauvais contrôle de la pression artérielle est aussi un facteur de risque important : Chez les diabétiques de type 1 1 La pression artérielle systolique initiale était associée à une progression vers la RD proliferante (p<0.001) La pression artérielle diastolique initiale était associée à une progression vers la RD et la progression vers une RD proliférante Chez les diabétiques de type 2, une PA systolique élevée était associée à un risque accru de RD (p=0.002) 3 Klein R, et al. Ophthalmology 1998; 105 : 1801–1815 . Manaviat MR, et al. BMC Ophthalmology 2004; 4 : 9. Varma R, et al . Ophthalmology 2007; [Epub ahead of print].

5. 1148 patients étude interventionnelle Tt conventionnel : 157/87 . Intensif : 144/82 UKPDS 1977-1997 : contrôle tensionnel et RD réduction du risque de progression de la RD - 34 % à 7,5 ans réduction du besoin de laser - 35 % à 7,5 ans pas de différence selon l'hypotenseur IEC ou ß - réduction du risque de perte d'AV de 3 lignes - 47 % par réduction de l’incidence de l’œdème maculaire

6. Etude randomisée en double insu, ayant inclus 11140 patients Suivi moyen: 4,3 ans Lancet 2007 HbA1c: 7,5% Pas d’effet significatif sur la RD …. Mais critères d’appréciation très grossiers recueillis à l’interrogatoire (nécessité de laser, baisse visuelle..) Attendre pour conclure les résultat d’AdRem / photographies du FO Perindopril = IEC Indapamide = diurétique

7. Prévention et traitements de la rétinopathie diabétique Contrôle strict de l’hypertension artérielle 1 Contrôle strict de la glycémie 1,2,3 Photocoagulation au Laser 4 Actuellement pas de traitement général spécifique de la RD UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317 : 708–71 UKPDS. Lancet 1998; 342 : 837–853. DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993; 329 (14): 977 – 86. Comer GM, Ciulla TA. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15 : 508–518.

8. ABCD TRIAL . Schrier et al. Kidney International 2002 ; 61: 1086-97. Equilibre strict de la PA chez des diabétiques normotendus (<140/90mmHg) Randomisation pour un contrôle intensif (diminution de 10 mmHg) vs modéré (80 to 89 mmHg) de la PA diastolique Dans le groupe intensif, traitement avec enalapril (IEC) ou nisoldipine (Inhibiteur Ca++) Dans le groupe modéré, placebo suivi : 5.3 ans

9. ABCD Trial results Groupe intensif : 128/75 mmHg vs 137/81mmHg Moindre progression de la RD dans le groupe intensif 13 vs 21%, p=0.046 à 2 ans 34 vs 46%, p=0.019 à 5 ans (mais augmentation de la PP…) Pas de différence entre nisoldipine and enalapril Incidence de la RD à 5 ans: 39 vs 42% Progression vers la RDP: 0% vs 3.9%

10. Le système Rénine-Angiotensine (SRA) est -il impliqué dans la pathogénie de la RD? Angiotensinogène Ang 1 Ang 2 rénine ECA

11. Sarlos S, et al. Inv Ophth Vis Sci 2005; 46 :1069–1077. ECA Récepteurs AT 1 Rénine active Angiotensine II Tous les éléments du SRA sont présents dans la rétine du rat Blood vessels Blood vessels Ganglion cell layer Ganglion cell layer P21 P90 Ren-2 SD Ganglion cell layer

12. Le SRA rétinien est activé au cours du diabète Mice Ebrahimian TG, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 65-70 Funatsu et al. Brit J Ophthalmol 2002; 86, 311–315 Human

13. Le bloquage du SRA diminue la production de VEGF rétinien au cours du diabète Nagisa Y, et al. Diabetologia 2001; 43 : 883 – 888. Ebrahimian TG, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 : 65 – 70. 31

14. Effet du blocage du SRA Le candesartan (antagoniste de l‘Angiotensine 2) diminue la neovascularisation pré rétinienne induite par l‘hypoxie chez le souriceau nouvau-né Nakamura H, et al. Eur J Pharmacol 2005; 512 : 239 – 246. 32

15. L’inhibition du SRA a-t-elle un effet bénéfique spécifique indépendamment de la réduction de la pression artérielle?

16. Patients ayant un diabète de type 1 , considérés comme normotendus (<155-90 mmHg) , sans albuminurie ou microalbuminurie, suivis 2 ans Traitement avec lisinopril 10mg (IEC) vs placebo Critère d’évaluation principal : microalbuminurie Critère d’évaluation secondaire : rétinopathie Lisinopril a réduit Le risque de progression de la RD de 50 % (p=0,02) La progression vers une RD proliferante de 20 % (p=0,03) Biais : chiffres pressionnels plus faibles dans le groupe traité par lisinopril….. Chatuverdi N et al. Lancet 1998, 351: 28-31 EUCLID STUDY

17. ETUDE DIRECT DI abetic RE tinopathy C andesartan T rial Le blocage du SRA par le candesartan diminue-t-il l’incidence et la progression de la rétinopathie diabétique chez les diabétiques de Type 1 et 2 ? Co financement par les Laboratoires Takeda et AstraZeneca

18. Trois études randomisées, en double insu, en groupes parallèles 4850 patients, suivis au moins pendant 3 ans (P. Massin coordinatrice France) Design Placebo Run-in Candesartan (Cilexetil ®) 16-32 mg Placebo

19. Patients diabétiques de type 1 sans RD 1300 pat. Incidence de la RD Patients diabétiques de type 1 avec RD 1850 pat. Progression de la RD Patients diabétiques de type 2 avec RD 1700 pat. Progression de la RD Ensemble des patients des 3 études 4850 pat. Incidence de la microalbuminurie Populations et objectifs

20. CRITERES D’INCLUSION Patients diabétiques de type 1, normoalbuminuriques et PA normale (PA  130/85 mm Hg) Patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et PA normale ou PA  160/90 mm Hg sous traitement Patients sans rétinopathie ou ayant une RD non proliférante minime à modérée (stades 10 à 47 selon l’échelle de l’ ETDRS) CRITERES D’EVALUATION Critère principal : incidence de la retinopathie dans la cohorte de prévention primaire et progression de la RD dans la cohorte de prévention secondaire Critères secondaires : modification du taux d’excretion d’ albuminurie et de microalbuminurie dans les 3 études Résultats en Septembre 2008 JRAAS 2002; 3:255-61

21. Conclusion Le traitement de la RD repose actuellement sur l’équilibration de la glycémie et de la pression artérielle, et sur le laser Un contrôle strict et précoce de la pression artérielle chez les patients diabétiques est ESSENTIEL pour prévenir la RD et ses complications A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement médical spécifique de la RD Il existe un faisceau d’arguments suggérant l’implication du SRA dans la pathogénie de la RD, et l’intérêt de son inhibition spécifique : ETUDE DIRECT

22. HTA et œdème maculaire diabétique

23. Rôle aggravant de l’HTA sur l’OMD Données épidémiologiques descriptives : Patz A, Fine SL. Diabetic macular edema. Int Ophthalmol Clin 1976 ;16:105-113. HTA diastolique : facteur de risque de survenue de l’OM à 10 ans chez les diabétiques de type 2 (Klein et al, Wisconsin Epidemiology Diabetic Rétinopathy Study. Rapport XV. Arch Ophthalmol 1994 ) HTA systolique : facteur de risque de survenue de l’OM chez les diabétiques de type 2 (Aroca et al. J Diabetes Complications 2004 )

24. Traitement de l’ HTA Prévention primaire de l’œdème maculaire (étude interventionnellle UKPDS) Prévention secondaire de l’œdème maculaire ?

25. Etude de l’évolution spontanée de l’œdème maculaire diabétique sur le nycthémère et à moyen terme Etude d’observation prospective 23 patients diabétiques 4 type 1 19 type 2 présentant un œdème maculaire diffus (épaisseur rétinienne maculaire > 250 µm en OCT 3) Critère principal d’évaluation : variations de l’épaisseur maculaire rétinienne centrale mesurée par OCT Corrélation des variations d’épaisseur maculaire aux variations tensionnelles et glycémiques

26. Evolution spontanée de l’OMD sur 24H => Diminution de l’épaisseur maculaire centrale au cours de la journée

27. Evolution spontanée de l’OMD sur 3 mois My des variations max de l’épaisseur maculaire: 88 ± 71,4 µm (21-356) 14 patients ont présenté au moins une fois un écart de plus de 10% par rapport à la valeur médiane de leur épaisseur maculaire ∆ ep mac 356 µm

28. Corrélation entre l’épaisseur maculaire et la Pression Artérielle systolique Corrélation entre les variations d’épaisseur maculaire et les variations de PAS ( P = 0,045 ) Les patients ayant présenté les plus grandes variations de PAS sont ceux ayant présenté les plus grandes variations d’épaisseur maculaire Corrélation entre les valeurs de l’épaisseur maculaire et les valeurs de la PAS au même moment ( P = 0,02 )

29. Corrélation entre l’épaisseur maculaire et la Pression Pulsée Corrélation entre l’épaisseur maculaire des 24H et la Pression Pulsée des 24H (Spearmann r = 0.48, p = 0,02 ) L’épaisseur maculaire mesurée à 9H, 12H, 15H, 18H est corrélée positivement à la PP mesurée respectivement aux mêmes heures (p = 0.0089) => Plus la PP est élevée, plus l’OM est important

30. Caractéristiques des valeurs pressionnelles au sein de la population étudiée HOLTER PA 24H 80 % de patients hypertendus connus et traités ¾ se déclarant équilibrés sous ttt 58 % de patients mal équilibrés sous traitement 9 % de patients hypertendus méconnus 75% des patients avec OM sévère avaient une HTA nocturne (>120/75) 62,5 % des patients avec OM sévère étaient « non dipper » (baisse de la PA nocturne <10% par rapport à la PA diurne) 74% des patients avaient une PP élevée (>50mmHg)

31. Traitement de l’œdème maculaire Traitement par laser : peu efficace Traitement chirurgical rarement (en cas de traction vitréomaculaire) IVT Kénacort : ttt non spécifique , suspensif … Anti VEGFs ? Le traitement de fond de l’OM diabétique repose sur l’équilibre glycémique et surtout sur un contrôle tensionnel strict (dont PP et TA nocturne ++) Ne pas hésiter à faire pratiquer un Holter tensionnel Sd d’apnées du sommeil ? PHRC (A. Lecleire- Collet et P. Massin) => dépistage et ttt SAS + HTA sur la réduction de l’OM