Les antibiotiques (i)

UNIVERSITE MOULOU-MAAMERI DE TIZI-OUZOU
FACULTE DE MEDECINE
DEPARTEMENT DE MEDECINE
COURS DE 3ème ANNEE MEDECINE
MODULE DE MICROBIOLOGIE
LES ANTIBIOTIQUES I
DR T.DJERBOUA
PHARMACIEN MAITRE ASSISTANT EN MICROBIOLOGIE
CHEF DU SERVICE LABORATOIRE DE BIOLOGIE MEDICALE
HOPITAL BELLOUA-CHU TIZI-OUZOU
ANNÉE UNIVERSITAIRE : 2016-2017
EMAIL : DRTAOUFIK123@HOTMAIL.FR

TURPIN ET VELU (1957)
GENERALITES ET DEFINITIONS
Il est d’usage d’utiliser « antibiotique » pour définir les substances létales pour les
bactéries
Il est possible d’utiliser le terme « antibactériens »
Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse
à index thérapeutique élevé (d’interférer directement avec la prolifération des micro-organismes à des
concentrations tolérées par l’hôte)
dont l'activité thérapeutique se manifeste à très faible dose (mg ou microgramme) d'une manière spécifique
par l'inhibition de certains processus vitaux, à l'égard des virus, des microorganismes ou même de certaines
êtres pluricellulaires (vers , cancer…)

PHARMACOLOGIE:
GENERALITES ET DEFINITIONS
C’est la science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments.
Elle comporte deux grands volets d’étude :
*LA PHARMACOCINETIQUE : correspond au circuit de la substance active dans
l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination
(Absorption , distribution , métabolisme , excrétion) =) ce que l’organisme fait au
médicament
*LA PHARMACODYNAMIE: qui s’intéresse aux mécanismes par lesquelles la
substance active engendre un effet thérapeutique (récepteurs cellulaires…)
=) ce que le médicament fait a l’organisme

CIBLES THERAPEUTIQUES DES
ANTIBACTERIENS

1) LA TOXICITE SELECTIVE
PROPRITES DES MEDICAMENTS
ANTIBACTRIENS
Les antibiotiques doivent avoir un index thérapeutique large = détruisent les
bactéries sans atteindre les processus vitaux de l’hote

2) SPECTRE D’ACTIVITE :
ANTIBACTRIENS
Désigne la liste (nombre et types) de bactéries sur lesquelles l’antibiotique est actif
, on distingue :
A. Les antibiotiques a spectre étroit: dont l’activité n’est limité qu’a un groupe
bactérien. Ex : Isoniazide actif que chez les mycobactéries
B. Les antibiotiques a spectre large: actif chez un certain nombre de bactéries
Gram + et Gram – (ex l’amoxicilline)
C. Les antibiotiques a spectre étendu (très large) : actif chez un très grand nombre
de bactéries incluant les Gram + et Gram – aérobies et anaérobies ex :
moxifloxacine
NB: LES ANTIBIOTIQUES A SPECTRE LARGE ET ETENDU SONT DELETAIRES POUR LA FLORE NORMALE
et précipitent la survenu d’infection a germes résistants/champignons

3) MODE D’EXPRESSION DE L’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE:
ANTIBACTRIENS
Selon la cinétique de la croissance bactérienne obtenue en présence de
concentrations variables d’antibiotiques on distingue (en comparaison avec un
témoin de culture bactérienne ne contenant pas d’antibiotique:
A. Les antibiotiques bacteriostatiques (bacteriostase):entrainent le ralentissement
l’arret de la croissance bactérienne, la bactériostase est exprimé en CMI =
concentration minimale inhibitrice
B. Les antibiotiques bactéricides (bactéricidie): entrainent a mort cellulaire
La bactéricidie est exprimée en CMB = concentration minimale bactéricide

4) EFFET DE L’ASSOCIATION D’ANTIBACTERIENS:
ANTIBACTRIENS
Il est parfois possible, dans des situations bien codifiés de combiner deux ou trois
antibiotiques , l’effet de cette combinaison peut être :
A. synergie: l’effet de l’association est supérieure a la somme des effets des deux
antibiotiques
D,Antagonisme: l’effet de l’association est inférieure a la somme des effets des
deux antibiotiques
C. Indifférence : l’association a l’effet de l’antibiotique le plus actif
B. l’Addition: l’association est égale a la somme des effets de chaque antibiotique

5) EFFETS INDESIRABLES DES ANTIBIOTIQUES:
ANTIBACTRIENS
Les antibiotiques peuvent causer des effets indésirables variables dont on peut
citer :
A. Les réactions allergiques : d’intensité variable allant jusqu’au choc
anaphylactique
C. Toxicité sur le microbiote normal (flore normale): la perturbation de la flore
normale par un antibiotique favorise la prolifération d’agent étranger
potentiellement pathogènes ex : champignons
B. Toxicité organique : ex : toxicité neurologique des aminosides, toxicité médullaire
des phénicolés , toxicité rénale des polymixines.

6) LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES:
ANTIBACTRIENS :
Elle est définie par la la prolifération d’une bactérie donnée en présence d’un
antibiotique, elle peut etre :
A. Résistance naturelle (innée/ interinsèque) :elle est innée pour une
bactérie/groupe bactérien donné face a un ou une famille d’antibiotiques , elle
est déterminée dés la découverte d’un nouvel antibiotique. Elle définit ainsi son
spectre d’activité ex : résistance naturelle des Gram – aux glycopeptides et des
Gram + aux polymixines
B. Résistance acquise (extrinsèque) : c’est une survie et prolifération d’une bactérie
en présence d’un antibiotique qui lui est habituellement toxique.

CLASSIFICATION DES ANTIBACTERIENS
POURQUOI ? Le nombre élevé de molécules impose leurs classification en familles
et groupes de nature chimique et thérapeutique bien définie afin de faciliter le
choix face a une maladie infectieuse donnée
COMMENT ?
NATURE CHIMIQUE
ORIGINE
CIBLE
THERAPEUTIQUE
SPECTRE D’ACTION
ET ACTIVITE
ANTIBACTERIENNE
Principal critère de classification, très variable, présence d’une
structure chimique de base en commun ex: cycle beta lactame
Étroit , large , étendu , bactériostatique , bactéricide
Paroi bactérienne , membrane cytoplasmique , acides nucléiques …
Naturelle , par extraction a partir d’une bactérie ou d’un
champignon le plus souvent, hémi-synthèse ou synthèse

LES TOXIQUES DE LA PAROI
LES BETA-LACTAMINES
De loin la famille d’antibiotiques la plus utilisée
• Regroupe plusieurs molécules dont la structure commune est le noyau Beta-Lactame , pivot de
l’activité antibactérienne
• L’activité est variable (bactéricide pour la plupart )
• Selon la structure chimique globale on distingue 5 groupes (eux-mêmes subdivisés en sous groupes
selon la structure chimique)
• 1) les pénames (pénicillines)
• 2) les pénèmes
• 3) les céphèmes
• 4) les monobactames
• 5) les clavames
• Les beta-lactamines ne passent pas la barrière cellulaire (pas d’activité contre les bactéries intra-
cellulaires

Mode d'action : paroi bactérienne, par
toxicité sélective
Ils agissent sur la synthèse du
peptidoglycane en inhibant les protéines
liant la pénicilline (PLP).
Les PLP ont une activité transpeptidasique,
carboxypeptidasique et
L'inhibition des PLP aboutit à l'inhibition de
la formation des ponts pentacycliques
responsables de la structure réticulée de
la paroi. On obtient ainsi des formes
(rondes ou filamenteuses) qui
à la lyse bactérienne.

Pénames
LES PENICILLINES
SELON LA STRUCTURE CHIMIQUE ON DISTINGU 3 groupes dont les molécules ont un
spectre analogue
- Pénicilline G et ses dérivés (groupe 1)
- pénicillines M (groupe 2)
- pénicillines A: (groupe 3)
 Aminopénicillines
 Carboxy-pénicillines
 Uréidopénicillines
 Amidinopénicillines

pénames
les pénicillines peuvent être extraites à partir de nombreuses espèces de PénicillIum et Aspergillus
(champignons)
Pénicilline G et ses dérivés :
Chef de file : Benzyl pénicilline = pénicilline G
cet antibiotique a été découvert en 1921 par A.Fleming , il a été introduit en thérapeutique humaine en
1941.Il est produit par fermentation d’un champignon (pénicillum notatum ou pénicillum
chrysogenum).
Spectre d’activité : Etroit limité aux Gram+ en particulier le Streptocoque A (dautres bactéries Gram + )
Hormis de rares exeptions (comme Neisseria meningitidis) les Gram- sont résistant a la Pénicilline G et
ses dérivés
L’usage de La pénicilline G est actuellement très restreint en raison des résistances très largement
répondues .
L’indication majeure reste les infection a Streptocoque beta-hémolytique du groupe A (Streptococcus
pyogenes)

pénames
Dérivés de la pénicilline G: Formes Orales et Retard
En raison de l’index thérapeutique étroit (convulsivant) , de l’administration parentérale et de la demi vie
courte (antibiotique éliminé rapidement de l’organisme) , la pénicilline G a été modifiée chimiquement
pour obtenir des formes semi-synthétiques :
* Administrés par voie parentérale retard:
- Benzyl pénicilline procaine : Bipénicilline (semi retard ; 12 heures)
- Bénéthamine benzyl pénicilline : Biclinocilline (retard ; 4 à 5 jours)
- Benzathine benzyl pénicilline : Extencilline (long- retard ; 15 jours )
*Administrés par voie orale :
- phénoxy méthyle pénicilline (1958) ; pénicilline V ou oracilline
Le groupement phénoxy méthyle protège la molécule en milieu acide (PH de l’estomac).

Pénames
Pénicillines M : pénicillines antistaphylococciques
- méthicilline (chef de file)
- oxacilline +++
Spectre d’activité : ETROIT
Staphylocoque (cocci Gram+) sensible
Staphylocoque producteur de pénicillinase (résistant à la pénicilline) +++
Antibiotique hydrophile sans activité sur les Gram -
Il existe des Staphylocoques résistants à ces antibiotiques (pénicilline M), ce sont des souches MRSA+
(Méthicillin-Resistance Staphylococcus Aureus). Les Staphylocoques MRSA sont résistant a toute la
familles des béta-lactamines
Voie d’administration :
Voie orale car stabilité en milieu acide mais faible résorption, on lui préfère la Voie parentérale
NB : CES MEDICAMENTS NE SONT PLUS UTILISES EN MEDECINE HUMAINE. Leurs utilisation est
reservée au laboratoire pour la recherche des resistances.

pénames
LES PENICILLINES A : premières pénicillines a large spectre (étendu sur les Gram négatif)
Subdiviséé en plusieurs sous groupe selon la structure chimique
Aminopénicillines:
Ampicilline : administrée par voie orlae ou parentérale , elle a une mauvaise résorption per Os et
cause beaucoup de diarrhées post-antibiotique d’où l’élaboration de dérivés mieux absorbés
notament :
> - Amoxicilline
l’amoxicilline est une prodrogue de l’ampicilline, elle est transformée en ampicilline dans
l’organisme. Elles ont des taux sériques supérieurs à ceux de l’ampicilline, meilleure absorption
digestive.. Leur élimination est plus lente.

pénames
Spectre d’activité : Large , en plus des bactéries Gram+ inclues dans le spectre des Peni Get M , elle est
élargi à certains bacilles à Gram-:
Entérobactéries : E.coli, Proteus mirabilis, Salmonelles…
Haemophilus influenzae
Branhmella catarrhalis
Cenpendant il existe:
-De nombreuses résistances naturelles (Pseudomonas, Acinétobacer , certaines Entérobactéries )
-une résistance acquise importante aux Aminopenicillines par production d’enzymes les détruisant (Beta-
lactamases)
Administration : voie orale et parentérale
c’est un antibiotique qui possède une bonne résorption par voie orale et une bonne diffusion tissulaire.

pénames
Amidinopénicillines:
-Pivmécillinam
Molécule a spectre étroit : anti Entérobactéries
Carboxy-pénicillines : les ANTI PSEUDOMONAS
- Ticarcilline
Spectre d’activité : Très large ,mais moins actives sur les Gram+ , elle regroupe en plus des germes inclus dans le spectre des
Aminopenicillines , les Entérobactéries résistantes et le Pseudomonas aeruginosa
Administration : Voie parentérale / Hospitalier
Ureidopénicillines :
Pipéracillines
Spectre d’activité : Plus large que celui des carboxypénicillines , qui inclut en plus certains Gram + et les
anaerobies
Administration : Voie parentérale / Hospitalier

Céphèmes = céphalosporines
Ce sont des dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine G,
antibiotique naturel produit par Céphalosporium acrémonium.
Ce sont tous des produits à large spectre mais dont l'intérêt réside
surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.
Les céphalosporines sont classés en génération : pour un mécanisme
d’action identique , chaque nouvelle génération a un spectre plus
large et/ou de meilleures propriétés pharmacologiques (meilleure
tolérance , meilleure absorption , moins d’ettets indésirables …)

Sur un plan structurel on distingue 3 sous classes
Les
céphalosporines
proprement dites
C1G/C2G/C3G/C4
G/C5G
Les céphamycines
(considérés comme
des C2G)
Structure différente,
plus résistantes a
l’hydrolyse
enzymatique
Structure
différente , très
résistantes a
l’hydrolyse
enzymatique
Les oxacephems
(Considérés
comme des C3G)

Les céphalosporines sont moins sensibles à l'hydrolyse que les pénicillines et sont de ce fait souvent ,
actives vis à vis des germes pour lesquels les pénicillines ne le sont pas
Pénicillines spectre ATB étroit ( G+) et activité intense.
Céphalosporines: spectre ATB large ( G‐ & G+ ) avec faible intensité d’action.
Entre autres, les céphalosporines possèdent une meilleure activité contre les Gram négatif avec les
générations mais elle l’est inversement avec les Gram +
PENICILLINES VS CEPHALOSPORINES

Céphalosporines de 1ère génération (1965 -1972)
- Injectables a durée de vie courte: céfalotine,
- Injectables a durée de vie longue : céfazoline
-Céphalosporines orales: céfalexine
Spectre d’activité : LARGE
- Staphylocoque méthicilline sensible / Streptocoques
- Haemophilus Influenzae , Neisseria spp
- Certaines Entérobactéries (E.coli, Proteus mirabilis, salmonelles…….)
- Résistance naturelle des Pseudomonas et de certaines entérobactéries comme les Entérobacter
Céphalosporines de 2ème génération(1972-1977)
Injectables: Céfoxitine et céfuroxime
Spectre d’activité : LARGE similaire aux céphalosporines de 1ère génération avec une meilleure activité

Céphalosporines de 3ème génération
Injectables: Céfotaxime et Céftriaxone (Entérobactéries+++) Ceftazidime (spectre élargie au Pseudomonas).
Orales: Céfixime
Spectre d’activité : ETENDU bien qu’une moin bonne activité sur les Gram +
Ce sont des antibiotiques à large spectre, ils agissent aussi bien sur les bactéries à Gram- que sur les bactéries à Gram+ :
- Bacilles à Gram-
- Cocci à Gram +:Pneumocoque, Streptocoque sauf Enterocoque
- Cocci à Gram -
- Certains sont actifs sur Pseudomonas (Ceftazidime).
NB :
-pour les céphalosporines ,les modifications chimiques ayant permis un gain d’activité sur les Gram négatif a entrainé une moins bonne réponse
contre les Gram positif , ceci est particulièrement vrai pour les céphalosporines de 3ème génération
-Il existe des céphalosporines de 4ème et de 5ème génération qui ont été élaborés en réponse aux germes résistants aux autres béta-lactamine

Pénèmes et Monobactames
- Il en existe plusieurs molécules ,dont les chefs de fil étant l’imipenem (pénème) et l’aztréonam respectivement (Monobactame)
Spectre d’activité : ETENDU ( arbapenems) ETROIT (pour les monobactames Limité a certains Bactéries Gram – notamment multi-résistants)
Ce sont des antibiotiques utilisés en dernier recours en milieu hospitalier face a des infections graves qui ne répondent pas aux
antibiotiques classiquement utilisés en première intention
Administration: parentérale
Clavames = inhibiteurs des beta-lactamases
Le principal mécanisme de résistance a la famille des béta lactamines chez les Gram négatif et certains Gram + (comme le
Staphylocoque sensible a la méthicilline) est du a la production d’une enzyme qui détruit le cycle béta-lactam entrainant une
perte d’activité. Ces enzymes sont dites Beta-lactamases
*les inhibiteurs de béta lactamases (IBL)sont des molécules dont le role est d’inhiber ces enzymes afin de permettre l’action
d’autres béta lactamines
*a ce titre deux points sont a soulever :
*les IBL ne possèdent pas d’effet antibiotiques : utilisés seuls ils n’entraine ni arrêt de croissance ni mort bactérienne
* ils sont de ce fait toujours associés a une béta-lactamine (les IBL inhibent l’enzyme permettant l’action de la béta-
lactamine)
CHEF DE FILE : l’acide clavulanique , autres : Sulbactam et Tazobactam
l’association la plus connue IBL-Beta-lactamine est le coamoxiclav = amoxicilline+acide clavulanique = Augmentin

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