lupus, néphrite lupique, classe IV, V, MMF, CYC, TAC

1. Le traitement immunosuppresseur des
néphropathies lupiques prolifératives
Mohamed Amine KHALFAOUI, MD
medaminekhalfaoui@gmail.com
Unité de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale
Hôpital universitaire international Cheikh Khalifa, Casablanca, Maroc
#FOAMed

2. Introduction
• Le LEADS est la plus fréquente des maladies auto-immunes
responsables d’atteinte rénale
• Les atteintes rénales , sont les plus fréquentes et les plus sévères
des atteints viscérales
• Cohorte prospective multicentrique internationale (SLICC): 1827
patientes lupiques suivies à partir de la date du diagnostic :
- Néphropathie lupique : 38%
- Plus de 50% inaugurale
- Et 1/5 évoluant vers l’IRCT
Petri et al. Arthritis Rheum 2012

3. Nouvelle classification (ACR/EULAR)
Critère d’entrée Critères pondérés
AAN 1/80
• Nouvelles « règles »:
- 21 critères, 7 cliniques et 3 sérologiques
- Classés et pondérés hiérarchiquement
Aringer M, Eular 2018

5. Révision de la classification ISN/RPS 2003

6. Nephropathie lupique
La classification ISN/RPS 2003 ne prend pas en
compte:
o Les lésions tubulo-interstitielles
o Les lésions vasculaires
o Les podocytopathies
o Ne donne pas une quantification suffisante de l'activité et de
la chronicité lésionnelles, et les catégories descriptives n'ont
pas de valeur pronostique claire

7. Révision de la classification histologique

8. Aspects Histologiques
Ce qui est nouveau:
• Prolifération Endocapillaire remplacée par Hypercellularité endocapillaire
et évalué par pourcentage allant de - 25% à 50%
• Nouvelle définition et évaluation des croissants fibrocellulaires et fibreux
• Elimination de la subdivision segmentaire et Globale de la classe IV
• La désignation Active et Chronique de la Classe IV est remplacée par
l’index d’activité et de chronicité , appliqué en même temps à toutes les
classes
• La nécrose fibrinoide est incluse dans l’index d’activité

9. Schwartz MM. The Holy Grail: Pathological indices in LN. Kidney Int. 2000;58:13541355.
Révision de la classification histologique

10. Marqueurs biologiques
Orbai,Anti-C1q antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus, 24(1), 42–49.

11. Marqueurs biologiques
• Ac anti-DNA double brin
• Taux du complément C3, C4
• Les Ac anti-C1q
La combinaison:
 Une élévation de Ac anti-DNA double brin
 Faible taux du C3,C4 et des taux des Ac anti-C1q
Fortement associée à une atteinte rénale dans le LES et doit être
surveillée chez les patients à risque ou porteur de NL
Kidney International (2019) 95, 268–280; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2018.10.018

12. Traitement de la NL
Selon les classes histologiques :
• Classe I, II : pas de traitement spécifique
• Classe III et IV:
• Principale indication à un traitement immunosuppresseur
• La plupart des essais contrôlés portant sur la NL sur les
immunosuppresseurs concernent la néphropathie proliférative
• Classe V : peu d’essais publiés
• Classe VI : pas de traitement spécifique à proposer

13. Comment traiter la NL
Traitement d’attaque :
- Objectif : Obtenir rapidement une rémission rénale
- Réponse à 6 mois : facteur pronostique
Traitement d’entretien:
- Objectif : Eviter les récidives (40% à 18mois sans traitement d’entretien)
Objectif final :
- Eviter l’insuffisance rénale chronique
- Atteindre les objectifs avec un minimum de toxicité
Rémission complète rénale :
• Pu < 0.2g/j
• DFG stable ou > 90ml/mn
• Sédiment urinaire inactif
Rémission partielle rénale :
• Pu 0.2-0.5 g/j
• DFG stable ou > 90ml/mn
• Sédiment urinaire inactif
Absence de rémission rénale :
• Pu > 0.5g/j
• Dégradation du DFG
• Sédiment urinaire actif

14. Nombre de P.B.R pour syndrome néphrotique :
2000 - 2013 : 1005 biopsies
- Nombre de néphropathies lupiques : 174 (17%)
- N.L avec IRA : 65% dont 38% ont été dialysées
Taux moyen: Créatinine sérique : 290 µmol/L
Service de néphrologie (CHU Ibn Rochd Casablanca)
Particularités de la NL proliférative au Maroc
Donnés de l’équipe du P31, CHU Ibn Rochd Casablanca

15. Traitement d’attaque

16. La cyclophosphamide
• 1er immunosuppresseur utilisé dans le traitement de la
néphropathie lupique
• Donadio, NEJM 1978:
Ajout de CYC oral à la dose de 2mg/kg/jour à un traitement
par corticoïdes entraine une diminution des rechutes rénales
et a un bénéfice sur le pronostic à long terme

17. La Cyclophosphamide IV
National Institut of Health (NIH)
Objectif : Réduction de la dose toxique
Le CYC IV améliore le taux de rémission à moyen terme
Gourley, Ann Int Med 1996

18. La Cyclophosphamide IV
National Institut of Health (NIH) à 10ans
Objectif : Réduction de la dose toxique
Le CYC IV améliore le taux de rémission à long terme
Ilei, Ann Int Med 2001

19. La Cyclophosphamide IV
Low Dose EURO-LUPUS Nephritis Trial
Cyclophosphamide IV Low Dose
EURO-LUPUS Nephritis Trial
Objectif : Réduction de la dose toxique
• 90 patients – 19 centres en Europe
• 2 groupes
High dose CYC (NIH modifié)
– 0,5g/m2, maximum jusqu’à 1,5g :
1/15j pendant 1M puis 1/M 6M
Low dose CYC
– 500mg/15j 3M : 3g
Tous
Solumédrol 750mg 3j puis C 0.5mg/kg/j 4S
→↓2.5mg/15j
Traitement d’entretien par AZA 2mg/kg/j
Suivi médian 41mois
Non-infériorité des faibles doses de CYC IV par rapport aux doses NIH à moyen terme.
Houssiau, Ann Rheum Dis 2002
Rémission 72%
Objectif : Réduction de la dose toxique
Non-infériorité des faibles doses de CYC IV par rapport aux doses NIH à moyen terme.
Houssiau, Ann Rheum Dis 2002

20. La Cyclophosphamide IV
Low Dose EURO-LUPUS Nephritis Trial

21. 42 patients , Chan, NEJM
2000:
MMF 2g/j 6M puis 1g/j
CYC oral 2,5mg/kg/j 6M
+ C 0,8mg/kg/j →↓ puis AZA
(1,5mg/kg/j)
Rémission 95 vs 90% à 1 an
Non infériorité du MMF
Mycophénolate Mofétil (MMF)
Chan, NEJM 2000

22. • 140 patients Classe V (20%),
• Ginzler, NEJM 2005:
MMF 1-3g/j CYC IV NIH 6M + C 1mg/kg/j →
↓ Rémission 52 vs 30% à 6mois
Non infériorité du MMF
Mycophénolate Mofétil (MMF)
Ginzler, NEJM 2005

23. Mycophénolate Mofétil (MMF)
370 patients Classe V (16%), Appel , JASN 2009:
MMF 1-3g/j CYC IV NIH 6M + C 60mg/j
↓ Rémission 56,2 vs 53% à 6 mois
Pas de supériorité du MMF
Appel , JASN 2009

24. Mycophénolate Mofétil (MMF)
MAIS!!!!
Pourquoi l’exclusion des patients
sévère avec une créatinine
sérique > 300 µmol/L ?

25. Le Mycophénolate Mofétil (MMF)
une prescription hors AMM dans la NL !!!

26. • Le mycophenolate mofétil est équivalent du
Cyclophosphamide dans le traitement d’induction
de toutes les NL prolifératives?
Le Mycophénolate Mofétil (MMF)

27. Grootscholten Kidney Int 2006 - AZA 2mg/kg/j + MP IV 1g3j
à M0, M2, M6
- CYC IV pdt 6 mois
- Plus de rechute avec AZA 38% vs
10% durée médiane de 9.6 ans
Azathioprine (AZA)
Objectif : Remplacer le CYC

28. Le Rituximab
Pas d’amélioration du taux de rémission de l’adjonction de Rituximab au MMF
LUNAR Rovin, Arthritis Rheum, 2012

29. Le Rituximab

30. Nouvelle thérapeutique :
retours de la Ciclosporine?

31. Les anticalcineurines
Meta analyse, Zhang, Int Uro Nephrol, 2016
La place des anti-calcineurines reste à déterminer chez les patients non asiatiques et avec
un suivi prolongé de la fonction rénale

32. Traitement combiné Tacrolimus-MMF-Corticoide
Supériorité́ du traitement combiné au CYC IV
Limite : Probable effet rapide du TACRO sur la Protéinurie et néfaste à long terme sur la
fonction rénale
Liu et al, Ann Intern Med 2015
Objectif : réduire la corticothérapie

33. Traitement combiné Tacrolimus-MMF-Corticoide
Liu et al, Ann Intern Med 2015

34. AURA-LV Study

35. AURA-LV Study
• La voclosporine est un médicament expérimental
immunosuppresseur développé en 1996
• C'est un analogue de la ciclosporine qui a une action
renforcée contre la calcineurine et une stabilité
métabolique accrue
• AMM dans le traitement des uvéties idiopathiques

36. AURA LV Study
• L’étude a testé le nouvel inhibiteur de la calcineurine la Voclosporine
chez les patients avec une NL active
• Essai de phase 2 multicentrique, RC en double aveugle, de 2 doses
de voclosporine (23,7 mg ou 39,5 mg, 2x/jr) versus placebo en
association avec du MMF (2 g / jour) et CTC per os à faible dose
pour traitement d'induction

37. AURA-LV : design

38. AURA-LV : résultats

39. AURA-LV effets secondaires
• L'ajout de voclosporine à faible dose au MMF et aux CTC pour le
traitement d'induction du NL active entraîne une réponse rénale
supérieure à celle du MMF et des CTC seuls, mais des taux plus
élevés d'effets indésirables, y compris le décés, ont été observés

40. AURA-LV trial : effets secondaires

41. Traitement d’entretien

42. • Dans les années 1990, s’est pose la question de faire un
traitement long pour éviter les rechutes
• Bompas, Lancet, 1992
- Traitement d’entretien après un protocole NIH par CYC/3 mois
pendant 2 ans réduit les rechutes rénales et l’évolution vers
l’IRC
Traitement d’entretien

43. MMF ou AZA
AZA ou MMF en comparaison au CYC diminue le risque de rechute et améliore la survie
Contreras et al, NEJM 2004

44. MMF ou AZAALMS 2 Dooley, NEJM 2011MAINTAIN Houssiau, Ann Rheum Dis, 2010
2mg/kg/j
2g/j
105 patients, EURO-LUPUS
Rechute 19 vs 25% à 3 ans
Pas de supériorité du MMF par rapport à AZA
227 patients, MMF ou CYC NIH
2g/j
2mg/kg/j
Rechute 16.9 vs 32,4% à 3 ans
Supériorité du MMF par rapport à AZA
MAINTAIN Houssiau, Ann Rheum Dis, 2010 ALMS 2 Dooley, NEJM 2011
105 patients, EURO-LUPUS 227 patients, MMF ou CYC NIH
Pas de supériorité́ du MMF par rapport à AZA Supériorité́ du MMF par rapport à AZA

45. La durée optimale pour le traitement d’entretien?

46. Les controverses des KDIGO 2019

48. Les facteurs de mauvais pronostic de NL
Kidney International (2019) 95, 268–280; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2018.10.018

49. Alghoritme de NL résistance
Kidney International (2019) 95, 268–280; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2018.10.018

50. Nouveauté

51. • Anticorps monoclonal dirigé contre le CD20
Mode d'action :
• Par rapport au Rituximab et à l’Ofatumumab, deux autres anti
CD20, il s’agit d’une activité cytotoxique dépendante du système
complément et dépendante des lymphocytes B bien supérieure
Efficacité:
• Dans la leucémie lymphoïde chronique, en association avec le
chlorambucil, le taux de réponse et la durée de réponse supérieure
• Il peut constituer une seconde ligne thérapeutique en cas de
résistance au rituximab des lymphomes non hodgkiniens
Obinutuzumab dans la NL proliférative

52. Obinutuzumab dans la NL proliférative
Nobility II, Clinical Trials. gov Identifier: NCT02550652

53. Ann Rheum Dis 2019;0:1–10. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

54. Ann Rheum Dis 2019;0:1–10. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

55. Enfin, ce que je dois retenir !

56. CAT devant une néphropathie lupique proliférative
Salem Almaani, CJASN May 2017, 12 (5) 825-835

57. « La maladie grave est une mort en sursis pour le pessimiste et
simple mésaventure pour l'optimiste! »
Selena Gomez, NL classe VI