point sur l'usage des aminosides en néonatalogie

1. Usage des aminosides en
néonatalogie
Dr NKECK Jan (Interne/FMSB)
Dr MAH Eveline (Pédiatre/CC FMSB)
Pr CHIABI Andréas (Pédiatre/MC FMSB)
HGOPY, 25 Octobre 2016

2. Préambule
Aminosides
Antibiotiques
Situations , effet
Toxicité
Dose, durée
Cible
2

3. Quelle est la dose d’aminoside à administrer au
cours des infections néonatales?
3

4. Objectifs
• Connaissances générales sur les aminosides
• Recommandations concernant les aminosides
au cours du TTT des INN
4

5. Connaissances générales

6. Historique
• 1944 : Streptomycine par Waksman
et Schatz
• 1949 : Néomycine
• 1957 : Kanamycine
• 1963 : Gentamicine
• 1970 : Amikacine, Tobramycine
6

7. Mécanisme d’action
7

8. Mécanisme et conséquences
• Fixation sur sous-unités
30S, 50S, et ARNm
• Erreurs des protéines
synthétisées
• Désorganisation et
altération de la
membrane
cytoplasmique
• Action rapide et bactéricide
• Effet post-antibiotique
prolongé: Par fixation
irréversible sur les
ribosomes
• Permet la poursuite de
l’action de l’AB malgré la
faible quantité restant dans
l’organisme
8

9. Pharmacocinétique (PK)
• Hydrosolubles
• Pas d’absorption entérale
• Voies IV ou IM uniquement
• Pas de voie SC risque de
nécrose cutanée
• Pic atteint en 30 à 90 min
• Taux tissulaires < taux
sériques
• Bonne diffusion dans cortex
rénal, synoviale, sang fœtal,
liquide amniotique
• Mauvaise diffusion dans le
LCR, sécrétions
bronchiques
9

10. Pharmacocinétique (PK)
• Élimination rénale sous forme active, T½ dépend du
DFG
– 3 à 5 heures chez le nourrisson
– 1 à 3 heures chez les enfants et les adolescents
• Insuffisant rénal
– Augmentation pic, allongement demi-vie d’élimination
– Accumulation rénale
10

11. Élimination chez nné et prématuré
• Fonction de l’âge gestationnel et de l’âge
postnatal
– la composition du corps varie avec l’âge gestationnel
et l’âge postnatal : volume de distribution
– plus le poids faible, plus le volume de distribution
augmente
– T½ peut atteindre plus de 13h
11
Allegaert et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; Bleyzac et al. Eur J Clin Pharmacol 2001

12. Élimination chez nné et prématuré
• la néphrogénèse : s’achève vers les 32-33SA et la
maturation rénale qui lui fait suite modification
T½
– La clairance des aminosides augmente rapidement
(parallèlement à la clairance de la créatinine) en fonction de
l’âge gestationnel et de l’âge postnatal
– Plus l’AG est petit, plus la clairance diminue (15 à 20 %)
12
Allegaert et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; Bleyzac et al. Eur J Clin Pharmacol 2001

13. Pharmacodynamique
• Effets antibactériens dépendent de concentration
sérique maximale (Cmax) : doit être > 5 mg/L
gentamicine, >20mg/L amikacine
• Leurs effets indésirables rénaux et auditifs sont associés
aux concentration sérique minimale (Cmin) : doit être
<2 mg/L gentamicine, <7.5 mg/L amikacine
13
Allegaert et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; Bleyzac et al. Eur J Clin Pharmacol 2001

14. Différents aminosides
14

15. Spectre général
• Large: staphylocoques, entérobactéries, pseudomonas,
etc
• Espèces bactériennes naturellement résistantes
– streptocoques et entérocoque : résistance de bas niveau,
synergie avec les bétalactamines et glycopeptides
– bactéries anaérobies stricts (Bacteroides, Clostridium spp,
…)
– Bactéries intracellulaires (Chlamydia spp., Legionella
pneumophilia, Mycoplasma spp)
15Drgona et al. Eur J Cancer 2007

16. Spectre particulier
• CG+: gentamicine et netilmicine sont les plus actives
• Entérobactéries: les 4, sauf
– Providencia spp: amikacine
– Serratia marcescens: tobramycine moins efficace
– BLSE: S genta 50%, S amikacine 70%
– Pseudomonas aeruginosa: tobramycine ++
– Acinetobacter baumannii: amikacine, tobramycine
– Mycobactéries: streptomycine, amikacine
16Drgona et al. Eur J Cancer 2007

17. Toxicité
17Bertino et al. J Infect Dis 1993

18. État de la question

19. 19
Dose
Drusano et al. Clin Infect Dis 2007

20. Dose
20
Leibovici et al. J Antimicrob Chemother 2009

21. Nombre de doses
• Schéma plusieurs doses par jour, toutes les 8 à
12 heures : ancien
• schéma une seule dose par jour
– Augmente l’efficacité et diminue la toxicité
– Pas de réduction du risque de néphrotoxicité
primaire ni d’ototoxicité
21
Ali et al. meta-analysis J Infect Dis 1987

22. Surveillance
• Créatininémie : 2 fois/semaine si TTT prolongé
• Fonction auditive (audiogramme) si facteurs
favorisants : association de ttt ototoxiques,
insuffisance rénale, si nouveau-né exposé
pendant la grossesse
• Dosage des aminosides : taux résiduel, taux pic
22
Drusano et al. Clin Infect Dis 2007; Leibovici et al. J Antimicrob Chemother 2009

23. 23

24. Durée
• En général 48-72h
• Pas plus de 5 jours (bon compromis entre
efficacité/toxicité)
24
Drusano et al. Clin Infect Dis 2007; Leibovici et al. J Antimicrob Chemother 2009

25. Résultats
• Are gentamicin and/or vancomycin associated with ototoxicity in
the neonate? A retrospective audit.
• A database of otoacoustic emissions (OAE), over a 5-year period
of NICU admissions, was combined with databases of gentamicin
and vancomycin dosing to compare patients treated or not
treated with these antibiotics.
• Result : Gentamicin, as used and evaluated in this audit, showed
no evidence of an increased risk of ototoxicity
25
Vella-Brincat et al. Neonatology. 2011

26. Résultats
• Les effets néphrotoxiques sont généralement
réversibles à l’arrêt du traitement.
• Le risque d’effets néphro- ou ototoxiques augmente
avec la durée du traitement.
• Le risque de néphrotoxicité augmente également lors
de traitement néphrotoxique concomittant (ex.
indométacine)
26
Bertino et al. J Infect Dis 1993; Drusano et al. Clin Infect Dis 2007; Leibovici et al. J
Antimicrob Chemother 2009

27. Conclusion : réponses
27
•ATB de choix dans les INN
Aminosides
•Toxicité dépend de la dose et durée
Problèmes
•Selon l’AG en néonatalogie, à terme 5mg/Kg en une prise toutes les 24h
Dose
•Maximum 5 jours
Durée
•Toxicité auditive et rénale, concentrations : TTT prolongé
Surveillance
• Favorable si ces mesures respectées
Pronostic

28. Références
• Allegaert K., Anderson B.J. Interindividual variability of aminoglycoside
pharmacokinetics in preterm neonates at birth. Eur J Clin Pharmacol
2006;62:1011-2.
• Ali MZ, Goetz MB. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of
single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. J Infect
Dis 1987;155:93-9.
• Bertino JS, Jr, Booker LA, Franck PA, Jenkins PL, Franck KR, Nafziger AN.
Incidence of and significant risk factors for aminoglycoside-associated
nephrotoxicity in patients dosed by using individualized pharmacokinetic
monitoring. J Infect Dis 1993;167(1):173-9.
• Bleyzac N., Varnier V., Labaune J.M. and coll. Population pharmacokinetics
of amikacin at birth and interindividual variability in renal maturation. Eur
J Clin Pharmacol 2001;57: 499-504.
28

29. Références
• De Broe ME, Verbist L, Verpooten GA and coll. Influence of dosage
schedule on renal cortical accumulation of amikacin and tobramycin in
man. J Antimicrob Chemother 1991;27:41-7.
• Drgona L, Paul M, Bucaneve G, calandra T. The need of aminoglycosides in
combination with βlactams for high-risk, febrile neutropaenic patients
with leukaemia. Eur J Cancer 2007;45(5):13-22.
• Drusano GL, Ambrose PG, Bhavnani SM, Bertino JS, Nafziger AN, Louie A.
Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them
optimally. Clin Infect Dis 2007;45(6):753-60.
• Leibovici L, vidal L, Paul M. Aminoglycoside drugs in clinical practice: an
evidence-based approach. J Antimicrob Chemother 2009;63:246-51
• Vella-Brincat JW1, Begg EJ, Robertshawe BJ, Lynn AM, Borrie TL, Darlow
BA. Neonatology. 2011;100(2):186-93
29

30. Merci pour votre attention