Hépatite B et arrêt des analogues nucléos(t)idiques (ténofovir, entécavir). Quand peut-on le faire et chez qui ? Pas de cirrhose. Ag HBe négatif. Traitement prolongé. Surveillance rapprochée.

1. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Introduction
L'infection virale B est traitable mais non curable 1)
Traitement prolongé avec des analogues nucleos(t)idiques à haute barrière de résistance,
=> réduction cirrhose, carcinome hépatocellulaire et mortalité,
grâce à une forte suppression virale
Définitions récentes
Après l'arrêt du traitement :
a) "Functional cure"
Ag HBs (-) +/- anti-HBs (+) et ADN-VHB (-)
b) "Partial cure"
Ag HBs (+) mais ADN-VHB (-)
.........................................................................................................................................................................................................................................................................
1) Kao J-H, Berg T. Gut 2019;68:2105-2106.
1Claude EUGÈNE

2. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Recommandations officielles
Privilégier Entécavir (Baraclude*), Ténofovir (Viread*), car peu ou pas de résistance. (0%-1%)
a) Cirrhose: traitement indéfini (EASL 2017 1); AASLD 2018 2) )
b) Condition d'arrêt selon l'EASL 1)
(Celles de l'AASLD sont semblables)
1) Disparition Ag HBs 3)
2) Au départ Ag HBe (+), puis Ag HBe (-), +/- anti-HBe (+), et ADN-VHB (-) de façon répétée;
avec un traitement de consolidation de 12 mois,
et surveillance ++ après arrêt du traitement.
3) Au départ Ag HBe (-) avec ADN-VHB (-) > 3 ans
..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) European Association for the Study of the Liver 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B infection. J Hepatol 2017;67:370-398.
2) Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology
2018;67:1560-1599.
3) Depuis ces recommandations de l'EASL, une étude sud-coréenne a comparé le taux de séro-réversion Ag HBs (+) en cas d'arrêt des analogues dans les 6 mois après négativation (Ag
HBs (-)) par rapport à la poursuite des analogues et n'a pas trouvé de différence significative. Kim MA, Kim SU, Sinn DH et al. Discontinuation of nucleos(t)ide analogues is not
associated with a higher risk of HBsAg seroreversion after antiviral-induced HBsAg seroclearance: a nationwide multicenter stufdy. Gut 2020;0:1-9. doi:10.1136/gutjnl-2019-320015
2Claude EUGÈNE

3. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
De quelles études dispose-t-on ?
a) 2 études randomisées (1/2)
1) Liem et al. 1)
Ils ont randomisé (seulement) 67 malades correspondant aux critères de l'EASL
surtout asiatiques, Ag HBe (+) ou Ag HBe (-)
=> un groupe arrêt et un groupe poursuite des analogues nucléos(t)idiques
Après 72 semaines: réponse soutenue (ADN VHB < 2000 UI/ml et ALAT = N)
82% du groupe traité et 29% du groupe arrêt
(perte de l'Ag HBs: 1 dans chaque groupe = taux faible, rôle de: éthnicité, génotypes, critères retraitement ?)
Nécessité d'une reprise du traitement
Patients Ag HBe (+) => 61%, patientd Ag HBe (-) => 22%
........................................................................................................................................................................................................................................................................
1) Liem KS , Fung S, Wong DK et al. Limited sustained response after sopping nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B:
results from a randomised controlled trial (Toronto Stop study). Gut 2019;68:2206-2213
3Claude EUGÈNE

4. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
De quelles études dispose-t-on ?
a) 2 études randomisées (22)
2) Berg et al. 1)
Ils ont randomisé (seulement) 42 malades Ag HBe (-), non cirrhotiques,
après > 4 ans de ténofovir et > 3,5 ans d'ADN-VHB (-)
un groupe stop (21 cas) et un group poursuite (21 cas)
Dans le groupe stop:
=> 62% (13 malades) sont restés sans traitement jusqu'à semaine 144
=> 19% (4 malades) ont perdu l'Ag HBs
=> 43% (9 malades) avaient soit Ag HBs (-), soit ADN-VHB < 2000 UI/ml
......................................................................................................................................................................................................................................
1) Berg T, Simon K-G, Mauss S et al. Long-terme response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg negative patients-
Finite study. J Hepatol 2017;67:918-924.
4Claude EUGÈNE

5. Hépatite B Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
b) Études de cohorte
.
5Claude EUGÈNE
Papatheodoridis et al.
Hepatology 2016;63:1481-1492
Revue de 25 études, 1716 patients
Rémission virologique à 12, 24, 36 mois: environ 50%, 39%, 38%
Patients initialement Ag HBe (+) environ 62%, 53%, 51%
Patients Ag +HBe (-) environ 43%, 31%, 30%
Rémission à 12 mois selon seuil ADN VHB choisi : < 200 UI/ml = 29%, < 2000 UI/ml = 48%
Papatheodoridis et al.
Hepatology 2018;68;415-424.
130 patients Ag HBe (-)
Arrêt après > 24 mois réponse sous analogues, suivi ensuite > 12 mois ou retraitement
Rechute à 6, 12, 24 mois 1) :
a) si critère > 2000 UI/ml (EASL 2) : environ 55%, 70%, 70%
b) si critère > 2000 UI/ml et ALAT (Transaminase) > N : environ 35%, 50%, 55%
Retraitement à 6, 12, 24 mois : 15%, 22%, 40%
Jeng et al.
Hepatology 2018;68:425-434.
691 patients Ag HBe (-)
Arrêt du traitement selon les règles de l'Asian Pacific Association for the Study of the Liver
Suivi d'environ 3 ans: rechutes virologiques 79% et cliniques 61%
Clairance de l'Ag HBs en 6 ans 13% (cirrhose 9%, sans cirrhose 16%)
Si Ag HBs < 100 UI/ml en fin de traitement, probabilité de perte sur 4 ans: environ 30% vs 0% > 100 UI/ml
Une rechute clinique non traitée (si cela est possible) augmente les chances de perte de l'Ag HBs de 7,4 fois
Van Hees et al.
Aliment Pharmacol Ther 2018;47:1170-1180.
Belgique, 18 centres
98 patients ayant fait une séro-conversion HBe sous analogues, 62 arrêtent le traitement
30 rechutes
1) Taux de rechutes différents selon les critères retenus, en particulier le taux d'ADN-VHB
2) European Association for the Study of the Liver 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B infection. J Hepatol 2017;67:370-398.

6. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Synthèse des études (1/2)
- Rechute virologique pratiquement constante 1)
Même après une viro-suppression prolongée
- Des types de rechutes très différents
. Augmentation minime ADN-VHB, sans augmentation des ALAT 2)
. Augmentation franche de l'ADN-VHB et poussée de transaminases
. Décompensation hépatique (rare, en cas de cirrhose, mais risque de décès)
......................................................................................................................................................................................................................................
1) Jusqu'à 70% des patients ont une rechute virologique (ADN-VHB > 2000 UI/ml) et jusqu'à 50% des malades ont une rechute
clinique: rechute virologique + augmentation des ALAT 2) > 2 N (limite supérieure de la normale).
2) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase).
6Claude EUGÈNE

7. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Synthèse des études (2/2)
- Effet sur la perte de l'Ag HBs 1) 2) ("Functional cure")
Arrêt des analogues => poussée d'hépatite => rémission virologique
Augmentation du taux de disparition de l'Ag HBs 3), par rapport au traitement prolongé
=> "Functional cure"
Chez des patients sélectionnés, Ag HBe (-), sans cirrhose
Acceptant une surveillance rapprochée
=> Dans certains cas la reprise d'un traitement s'avère nécessaire
(40 à 50% des cas)
................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
1) Lampertico P, Berg T. Less can be more: a finite treatment approach for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2018;68:397-400.
(Editorial).
2) Kao J-H, Berg T. Nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: to stop or not to stop ? Gut,2019;68:2105-2106.
(Commentary)
3) Les patients Ag HBe (-) ayant en fin de traitement un taux d'Ag HBs < 100 UI/ml ont après arrêt du traitement un taux plus faible de rechute
virologique (9 à 19%) et de rechute clinique (15 à 30%) et un taux plus élevé de perte de l'Ag HBs (21 à 59%). D'autres marqueurs sont en
cours cours d'évaluation (HBcrAg, HBV RNA) ainsi que le type de traitement (ténofovir versus entécavir).
7Claude EUGÈNE

8. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Conclusions
(1/4)
Pour l'arrêt du traitement
- Meilleure observance
- Diminution toxicité rénale et osseuse
- Diminution des coûts
8Claude EUGÈNE

9. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Conclusions
(2/4)
Contre l'arrêt du traitement
Risque de réactivation 1)
. Hépatite sévère
. "Acute-on-chronic liver failure" (ACLF)
(rare cependant en l'absence de cirrhose)
..............................................................................................................................................................................................................................................
1) Rechute virologique (ADN-VHB > 2000 UI/ml) pouvant aller jusqu'à 70% des cas et rechute clinique (ADN > 2000 et ALAT > 2 N)
pouvant aller jusqu'à 50% des cas.
9Claude EUGÈNE

10. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Conclusions
(3/4)
En pratique (1/2)
Arrêt le plus sûr :
Disparition de l'Ag HBs
(Rare)
10Claude EUGÈNE

11. Hépatite B
Arrêter les analogues avant la perte de l'Ag HBs ?
Conclusions
(3/3)
En pratique (2/2) 1)
Prudence, arrêt envisageable si :
. Malades sans cirrhose et peut-être sans fibrose F3,
(Fibroscan* < 9 kPa)
. volontaires, acceptant une surveillance rapprochée et prolongée
. après séroconversion HBe, si Ag HBe (+) au départ
......................................................................................................................................................................................
1) Pariente A. Traitement par analogues nucléos(t)idiques de l'hépatite chronique B: faut-il ne pas s'arrêter ? Hépato-
Gastro et Oncologie Digestive 2020;27:229-233.
11Claude EUGÈNE