1. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin

3. POURQUOI TRAITER?

4. - Arrêter la multiplication virale - Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique - Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?) - Prévenir l’évolution vers la cirrhose - Prévenir les complications - Prévenir le CHC - Prévenir la mortalité OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

5. TEMPS AgHBe négatif ADN VHB négatif Anti-HBe+ AgHBs négatif Anti-HBs+ Amélioration de la survie Amélioration histologique OBJECTIFS DU TRAITEMENT

6. HBsAg SEROCONVERSION HBs: LE CHAMPION DES CRITÈRES ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs 1 3 2

7. QUI TRAITER

9. HEPATITE CHRONIQUE B = MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

10. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE = MAUVAISE RÉPONSE ADN VHB > 9 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

11. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE = BONNE RÉPONSE ADN VHB < 9 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

12. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif Martinot et al. J Hepatol 2002 CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B

13. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 1 2 3 4 Années Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif 5 COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe - LE SUIVI +++

15. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

16. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N

17. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N

18. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log et/ou ALAT > N PBH > A1/F1

19. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter

20. COMMENT TRAITER

23. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe Moucari et al. J Hepatol 2009 in press 64% 17% p <0,001

25. CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007

27. Resistance à la Lamivudine (mutations YMDD) 1 an 2 ans 3 ans 4 ans Incidence Resistance (%) 24 42 53 70 0 20 40 60 80

29. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+ Efficacité à 3 ans 0 20 40 60 80 ADN VHB - AgHBe - Séroconversion HBe 1 an 2 ans 3 ans 56 45 28 21 42 51 12 29 43 Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008 %

30. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe - Résultats à 5 ans 68% 71% 77% 77% 67% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ADN VHB négatif . 1 2 3 4 5 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 Patients (%)

31. RESISTANCE : ADV vs LAM 1 2 3 4 Incidence Resistance (%) 0 24 3 42 11 53 66 0 20 40 60 80 ADV (N236T, A181V) 18 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 5 29 Ans 69 LAM (YMDD)

32. PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S48 3% - ADN VHB > 3 log à S48 > 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006

34. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006 AgHBe - 72% 90% Lamivudine Entecavir P<0,001 AgHBe + 36% 67% P<0,001

35. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe + ADN VHB négatif (sous-groupe de 146/354 patients) 0 20 40 60 100 80 1 an 2 ans 3 ans 58% 85% 90% Han et al. AASLD 2007 4 ans 91% N=146 N=140 N=134 N=112 5 ans 94% N=94

38. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 60%

39. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 56% 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 82% 60%

41. S 24 95% ADN VHB - Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log 10 (n=91) S 104 91% ADN VHB - 2% resistance Zeuzem S et al. AASLD 2007

42. S 24 71% ADN VHB - Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log 10 and ALAT ≥2N (n=80) S 104 89% ADN VHB - 52% seroconv HBe 1,8% resistance Zeuzem et al. AASLD 2007 Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008

43. TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” 4,27 3,02 3,00 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Diminution moyenne (Log 10 copies/mL +/- SE) ADV (n=45) ADV – LDT (n=45) LDT (n=45) Chan et al. Annals Intern med 2007

45. TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN . 73%* 93%* AgHBe + AgHBe - Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

46. MOYENNE ADN VHB (Log 10 copies/mL) P<0.001 TDF ADV Moyenne (95% CI) 1 2 3 4 5 6 7 8 Semaines 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 250 TDF N= 250 250 242 242 242 239 239 239 242 242 242 241 241 241 125 ADV N= 125 125 123 123 123 121 121 121 117 117 117 117 117 117

50. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe +

51. Séroconversion HBe 24s après Tx 0 5 10 15 20 25 30 IFN PEG a2a IFN PEG a2a + LAM LAM 32% 27% 19% Lau et al. NEJM 2005

52. AgHBs - NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% <1% Séroconversion HBs 3% 3% <1% Lau et al. NEJM 2005

54. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -

55. HBV DNA < 400 copies/mL 87% 0 20 40 60 63% 73% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 7% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 20% 19% 30 10 50 Fin Tx S24 post-Tx 70 80 Marcellin et al. NEJM 2004

56. HBs - Séroconversion HBs NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% 3% 2% 0% 0% Marcellin et al. NEJM 2004

58. IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 36 31 6 mois 3 ans 0 10 50 ALAT N AgHBs négatif Patients (%) 30 20 40 4 8 n=177 n=116 ADN VHB <400 cp/mL 19 18 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

59. IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 36 31 6 mois 3 ans 0 10 50 ALAT N AgHBs négatif Patients (%) 30 20 40 4 8 n=177 n=116 ADN VHB <400 cp/mL 19 18 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press 44%

60. AgHBs: “Stopping Rule” Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12 48 Patients traités par IFN PEG a2a RSP - PPV = 89 % NPV = 90 % Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009 RSP +

61. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

62. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

63. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

64. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

65. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

66. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

68. COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations

69. NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES  Emtricitabine (FTC) AMM?  Clevudine (L-FMAU) Phase III  Pradefovir Stop  Autres ? Asselah et al. GCB 2005

70. Clevudine : ADN VHB Marcellin et al. Hepatology 2004 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.0 -1 -0.5 0 0 2 4 6 12 18 24 28 ADN VHB 10 mg 50 mg 100 mg 200 mg Semaines CLV (log 10 copies/mL)

71. ASSOCIATIONS 1 +1 > 1 ? - Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON? - Telbivudine + lamivudine NON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

72. ADV + LAM in Naive Patients Moyenne ADN VHB (log copies/ml) -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines ADV + LAM LAM + PLB -4.8 -5.2 Sung et al. EASL 2003

73. PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM Study week On-treatment Mean HBV DNA (log 10 cp/mL) 2 3 4 5 6 7 0 6 12 18 24 30 36 42 48 – 4.1 – 5.0 – 4.2 Marcellin et al. NEJM 2004 0.9 log PEG IFN a2a + placebo lamivudine + lamivudine PEG IFN a2a

74. PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE Moyenne ADN VHB (log 10 copies/ml) 2 3 4 5 6 7 8 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Traitement lamivudine PEG IFN a2a + lamivudine - 5.0 - 4.2* 18% <1% P<0.001

80. TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN . 93% AgHBe - Marcellin et al. AASLD 2008 91%