L. Castera

1. Alternatives à la biopsie hépatique: élastométrie Laurent CASTERA Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, AP-HP, Clichy DU Hépatites Virales Cytokines et Antiviraux, Pitie, Paris, 11 Janvier 2011

2. Quizz ?

4. Elastométrie (FibroScan ) = 100 x Biopsie foie 2.5 cm Volume exploré 4 cm 1 cm 

5. FibroScan : principe “ Plus le foie est dur, plus l’onde se propage vite” Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13 V S = 1.0 m/s % -5 0 5 Depth (mm) Time (ms) 0 20 40 60 10 20 30 40 50 60 E = 3.0 kPa F0 % -5 0 5 Depth (mm) Time (ms) 0 20 40 60 10 20 30 40 50 60 E = 7.7 kPa F2 V S = 1.6 m/s % -5 0 5 Depth (mm) Time (ms) 0 20 40 60 10 20 30 40 50 60 E = 27.0 kPa F4 V S = 3.0 m/s

6. FibroScan en pratique Indolore Rapide (5 min) Lit du malade/ consultation Résultats immédiats Formation courte (100 exam.)

7. Interprétation des résultats « recommandations du constructeur » Castera, Forns & Alberti. J Hepatol 2008; 48: 835-47 Taux de succès > 60% 10 mesures valides IQR < 30% médiane

9. Indication du traitement antiviral Dépistage du carcinome hépatocellulaire Dépistage des varices oesophagiennes Objectifs diagnostiques F0 F1 F2 F3 F4

10. PBH: un « gold » standard imparfait Mehta et al. J Hepatol 2009; 50: 36-41. Bedossa & Carrat. J Hepatol 2009; 50: 1-3. 0.99

11. Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. N = 183 CHC patients N = 251 CHC patients Hépatite C Performance Diagnostique Fibrosis stage (Metavir) Fibrosis stage 1 10 100 F1 F2 F3 F4 Fibrosis stage (Metavir) Elasticity (kPa)

12. Quantité de fibrose vs. Stade de fibrose Standish et al. Gut 2006; 55: 569-78. Collagen area (%)

13. Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 Hépatite C Performance Diagnostique AUROC F2 : 0.83 F3 : 0.90 F4 : 0.95 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.5 1 1-Specificity Sensitivity AUROC F2 : 0.84 F3 : 0.90 F4 : 0.94 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1-Specificity Sensitivity F2 F3 F4 AUROC F2 : 0.84 F3 : 0.90 F4 0.94

14. Hépatite C: seuils 75 KPa 3 Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. PPV: 88-95% NPV: 48-56% PPV: 71-87% NPV: 81-93% PPV: 77-78% NPV: 95-97% 7.1 / 8.7 F2 9.5 F3 12.5 / 14.5 F4

15. Significant fibrosis (n=1307 patients with viral hepatitis, 746 with F  2) 7.1 3 75 AUROC=0.76 saved liver biopsy 68 % Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21 F  2 75% 50% F < 2 61% 50%

16. Significant fibrosis (n=1307 patients with viral hepatitis, 746 with F  2) 5.2 3 75 AUROC=0.76 saved liver biopsy 66 % Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21 F  2 65% 80% F < 2 72% 30%

17. Hépatite B performance diagnostique AUROCs F ≥ 2 0.81 F ≥ 3 0.93 F = 4 0.93 N= 173 HBV patients; F2-F4: 50%; F4: 8% Marcellin et al. Liver Int 2009; 29: 242-7 N= 161 HBV patients; F2-F4: 77%; F4: 25% Chan et al. J Viral Hepat 2009 ; 16: 36-44 AUROCs F ≥ 1 0.80 F ≥ 3 0.87 F = 4 0.93

18. Hepatite B Performance diagnostique N= 297 HBV patients; Oliveri et al. WJG 2008; 14: 6154-62.

19. Hépatite B Porteurs inactifs Castera et al. APT 2011; in press 329 patients VHB HBe neg ; 201 porteurs inactifs EASL

20. Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008; 134: 960-74 AUROC: 0.84 (0.82-0.86) Seuil optimal: 7.6 kPa Performances diagnostiques pour F ≥ 2 Meta-analyse

21. Performances diagnostiques pour F ≥ 2 Meta-analyse Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1214-20 Sensibilité : 70% (67-73) Spécificité : 84% (80-88)

22. Performances diagnostiques pour F4 Meta-analyse Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008; 134: 960-74 AUROC: 0.94 (0.93-0.95) Optimal cut-off: 13.0 kPa

23. Performances diagnostiques pour F4 Meta-analyse Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1214-20 Sensibilité : 87% (84-90) Specificité : 91% (89-92)

24. Performance diagnostique pour cirrhose (n=1007 patients avec CLD, 165 cirrhotiques) 14.6 3 75 92 % des patients bien classés Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006; 44: 1511-7 F = 4 74% 4.5% Mal classés 17% 3.5 % Mal classés F < 4 96% 83%

25. 12.9 3 75 AUROC=0.90 patients bien classés 87 % Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21 Performance diagnostique pour cirrhose (n=1307 patients avec hépatites virales, 180 cirrhotiques) F = 4 53% 19% F < 4 95% 81%

26. 12.9 3 75 AUROC=0.90 Performance diagnostique pour cirrhose (n=913 patients VHC, 126 cirrhotiques) patients bien classés 87 % Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21 F = 4 52% 19% F < 4 95% 81%

27. Sense the stiffness but don’t forget the nodules ! Ultrasonic evaluation of liver surface Berzigotti et al. J Hepatol 2010; 52: 84-63

29. Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. Comparaison des approches fibrose significative P=NS P=NS Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21

30. Comparaison des approches cirrhose N= 298 CHC patients; F4: 25% 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1 - Specificity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Sensitivity . F0123 vs F4 APRI Lok FT FS Platelet PI AAR 0.96 0.84 0.82 0.82 0.80 0.76 0.67 P<0.001 Castera et al. J Hepatol 2009; 50: 59-68.

31. Comparaison des approches cirrhose N= 1307 patients; F4: 25% . P<0.0001 Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21

32. Combinaison des approches FibroScan + FibroTest Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. Do not agree Liver Biopsy Treatment or Follow-up Follow-up Treatment Mild fibrosis (FS < 7.1 + FT < F2) Severe fibrosis (FS  9.5 + FT  F3) Moderate fibrosis (FS  7.1 + FT  F2) Treatment monitoring Agree

33. Combinaison des approches FibroScan + FibroTest Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. Do not agree PBH évitées 75% Liver Biopsy Treatment or Follow-up Follow-up Treatment Mild fibrosis (FS < 7.1 + FT < F2) Severe fibrosis (FS  9.5 + FT  F3) Moderate fibrosis (FS  7.1 + FT  F2) Treatment monitoring Agree Liver Biopsy Treatment or Follow-up Agree Mild fibrosis (FS < 7.1 + FT < F2) Follow-up Moderate fibrosis (FS  7.1 + FT  F2) Treatment Severe fibrosis (FS  9.5 + FT  F3) Treatment monitoring

34. La combinaison augmente les performances diagnostiques Boursier et al. Liver Int 2009; 29: 1507-15. N= 390 patients with CLD

35. APRI Sebastiani et al. J Hepatol 2006; 44: 686-93. Combinaison des marqueurs sériques S equential A lgorithm for F ibrosis E valuation F2-F3-F4 (>95% accuracy) F0-F1 ( 20-30% false -) F0-F1 ( 20-30% false -) F2-F3-F4 (>95% accuracy) Unclassified FIBROTEST LIVER BIOPSY Liver biopsy not needed

36. Comparaison des algorithmes fibrose significative Sebastiani et al. J Hepatol 2006; 44: 686-93. PBH évitées: 48% Padoue N=302 HCV patients ? Bordeaux Castéra et al. J Hepatol 2010; 52: 191-8. PBH évités: 72% < P<0.001

37. Comparaison entre algorithmes Cirrhose Sebastiani et al. J Hepatol 2006; 44: 686-93. PBH évitées: 75% Padova N=302 HCV patients ? Bordeaux Castéra et al. J Hepatol 2010; 52: 191-8. PBH évitées: 79% =

38. Résumé = + Hépatite C: fibrose significative Haute Autorite de Santé, 2008 Elastométrie Biomarqueurs

39. Résumé < + Hépatite C: cirrhose Elastométrie Biomarqueurs

41. La cirrhose: une entité hétérogène ? Risque significatif de RVO Complications cliniques Garcia-Tsao, Friedman, Iredale & Pinzani. Hepatology 2010; 51: 1444-49 F0 F1 F2 F3 F4 HVPG>10 HVPG>12

42. Signification clinique dans la cirrhose? 75 KPa 3 12.5 / 14.6 F4 ? Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50 .

43. Complications de la cirrhose kPa 12 75 Foucher et al. Gut 2006; 55: 403-8. 711 patients with liver diseases F3F4 144 OV grade II / III 27 Ascites 49 HCC 54 Bleeding 63

44. Corrélation élasticité hépatique et HVPG HVPG (mm Hg) Liver stiffness (kPa) Pearson’s coefficient = 0.84 N= 124 patients with post LT HCV recurrence Carrion et al. Liver Transpl 2006; 12: 1791-8. p < 0.001 Vizzuti et al. Hepatology 2007; 45: 1290-7. Bureau et al. APT 2008; 27:1261-8 . Lemoine et al. APT 2008 ; 28:1102-10. HVPG  6 mm Hg 8.7 kPa 0.93 90% 81% 81% 90% Cut-off AUROC Se Sp PPV NPV

45. Corrélation élasticité hépatique et HVPG Vizzutti et al. Hepatology 2007; 45: 1290-7 R²= 0.61 P<0.0001 Beyond a HVPG value of 10-12 mmHg Portal pressure becomes largely independent of stiffness/fibrosis 61 HCV patients F3- F4 ( 47 ); large OV : 38 % R²= 0.67 P<0.0001 R²= 0.17 P=0.02

46. Prédiction de l’hypertension portale Vizzutti et al. Hepatology 2007; 45: 1290-7 HVPG ≥ 10 mm Hg 13.6 kPa 61 HCV patients F3- F4 ( 47 ); large OV : 38 % 97% 92% 97% 92% Se Sp PPV NPV HVPG ≥ 12 mm Hg 94% 81% 86% 91% Se Sp PPV NPV 17.6 kPa

47. Kazemi et al. J Hepatol 2006; 45: 230-5 165 cirrhotic; OV grade  II: 28 % Corrélation avec varices oesophagiennes 70 HCV cirrhotics; OV grade  II: 19 % P<0.0001 Castera et al. J Hepatol 2009; 50: 59-68 Nonen=91 grade II n=41 grade III n=6 grade I n=27 None (n=45) Grade 1 (n=12) Grade 2 (n=8) Grade 3 (n=5) LSM (kPa) P<0.0001 0 10 20 30 40 50 60 Correlation with variceal size not found in all studies Vizzutti et al. Hepatology 2007; 45: 1290-7 Pineda et al. J AIDS 2009; 51: 445-449

48. Prédiction des varices oesophagiennes 13.9 4 patients Misclassifed 52 patients Misclassifed 3 75 Kazemi et al. J Hepatol 2006; 45: 230-5 AUROC = 0.84 Saved upper GI endoscopy 66 % 74% OV 57% No OV 91% 26%

49. Prédiction des varices oesophagiennes grade II 19 4 patients misclassified 47 patients misclassified 3 75 Kazemi et al. J Hepatol 2006; 45: 230-5 AUROC = 0.83 Saved upper GI endoscopy 69 % 54% OV  II 48% OV < II 95% 46%

50. TE cut-offs and saved endoscopy OV and Large OV Kazemi et al. 2006 Vizzuti et al. 2007 Bureau et al. 2008 Castera et al. 2009 Pineda et al. 2009 OV kPa Saved 13.9 66% 17.6 74% 21.1 81% 21.5 73% - - Large OV kPa saved 19.0 69% - - 29.3 71% 30.5 79% 21.0 44%

51. Comparaison de l’élastométrie et des marqueurs sériques Castera et al. J Hepatol 2009; 50: 59-68. VO II-III 76% 77% 79% 64% 79% 76% 63% Ratio ASAT/ALAT Lok Elastométrie Fibrotest Taux de Prothrombine Plaquettes APRI VO 81% 77% 73% 70% 70% 69% 66% Fibroscopie évitées

52. Comparison of TE with other methods large oesophageal varices Kazemi et al. J Hepatol 2006; 45: 230-5

53. Kim et al. Am J Gastroenterol 2010; doi: 10.1038/ajg P=NS N=280 HBV patients Comparison of TE with other methods high risk oesophageal varices P=0.001 AUROC: 0.95 0.89 0.88 0.81

54. Combining TE with other methods? Liver stiffness Spleen diameter to Platelet ratio Score Kim et al. Am J Gastroenterol 2010; doi: 10.1038/ajg LSM (kPa) x Spleen diameter (cm) Platelet (10 9 /L) LSPS = N = 401 HBV patients with cirrhosis (training 280; validation 121) End-point: High-risk OV (HOV): medium/large OV or small OV with red sign or child C cirrhosis: 32%

55. 3.5 5.5 AUROC 0.95 Saved upper GI endoscopy 82.6% LSPS Diagnostic performance for High-risk OV Kim et al. Am J Gastroenterol 2010; doi: 10.1038/ajg HOV + 93% 24.8% Absence of HOV 95% 62.8%

57. Elasticité & carcinome hépatocellulaire Liaisons dangereuses ? Masuzaki et al. Hepatology 2009; 49: 1954 N= 866 HCV patients

58. Ogawa et al. Antiviral Res 2009; 83: 127-34. Vergniol et al. JVH 2009; 16: 132-40. Longitudinal monitoring of fibrosis antiviral therapy in hep C

59. Hezode et al. EASL 2010 Evaluation longitudinale de la fibrose Traitement antiviral hepatite C N= 101 HCV patients kPa 0 5 10 15 20 Baseline EOT EOF P=NS Controls (n= 10) NR (n= 32) SVR (n= 59) P<0.002

60. Suivi Porteurs inactifs VHB Castera et al. APT 2011; in press Fibroscan Fibrotest APRI N=82 porteurs inactifs avec suivi longitudinal (médiane: 21.7 mois)

61. Suivi Porteurs inactifs VHB Castera et al. APT 2011; in press N=82 porteurs inactifs avec suivi longitudinal (médiane: 21.7 mois)

63. Reproductibilité ? Fraquelli et al. Gut 2007; 56: 968-73. 200 patients with CLD (800 measurements) Inter-observer variability (ICC= 0.98) Intra-observer variability (ICC= 0.98) First measure Second measure First observer Second observer

65. Influence de la stéatose ? Wong et al. Hepatology 2010; 51: 454-62. Gaia et al. J Hepatology 2011; 54: 64-71.

66. Elastométrie « recommandations du constructeur » Castera, Forns & Alberti. J Hepatol 2008; 48: 835-47 Taux de succès > 60% 10 mesures valides IQR < 30% médiane

67. LSM failure & unreliable results definitions Number of valid shots 1 st step = 0: Failure

68. Limites : echec n=13369 Echec: 3.1 % - Experience operateur - BMI > 30 Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35

69. Limites : echec n=13369 BMI (kg/m²) LSM failure rates 0% 20% 40% 60% 80% Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35 12.4% 16.9% 24.9% 41.7% 8.1% 1.0% < 25 (n=4172) ≥ 25 (n=3089) ≥ 28 (N=1568) ≥ 30 (n=967) ≥ 35 (n=225) ≥ 40 (n=48)

70. Echec rôle du tour de taille Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35

71. LSM failure & unreliable results definitions Number of valid shots 1 st step = 0: Failure < 10: Unreliable results ≥ 10 Success Rate 2 nd step < 60%: Unreliable results IQR / LSM ≥ 60% 3 rd step > 30%: Unreliable results

72. Limites: résultats non fiables (n= 12 949) Castéra et al. Hepatology 2010; 51: 828-35 15.8% IQR/LSM > 30% 9.2% SR < 60% 8.1% VS < 10 3.1% > 500 exams 15.6% < 500 exams 30.5% 7.2% Man Age < 52 BMI < 25 No Diabetes No hypertension 60.4% Woman Age > 52 BMI > 30 Diabetes Hypertension

73. Sonde XL: La réponse aux limitations du FibroScan ? Friedrich-Rust et al. Eur Radiol 2010; 20: 2390-6. N= 50 NAFLD patients 6.9 vs. 8.4 kPa (p<0.001) AUC F2 0.81 vs 0.79 AUC F4 0.95 vs 0.91 XL vs. M

74. La capsule de Glisson: Une enveloppe distensible mais pas élastique!

75. Facteurs confondants Inflammation aigue Coco et al. J Viral Hepat 2007 Arena et al. Hepatology 2008 Sagir et al. Hepatology 2008 Cholestase extra-hepatique Millonig et al. Hepatology 2008 Congestion Millonig et al. J Hepatol 2010

76. FibroScan : which cut-offs ? 75 KPa 3 Ziol et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 12.5 HCV 10.3 HBV 14.5 HCV Marcellin et al. Liver Int 2008 Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. F4: 17.1 PBC/PSC Corpechot et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24. 8% 25% 19% 19%

77. AUROC standardisation according to fibrosis prevalence Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22. DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5 F0 20% ; F1 20% ; F2 20% ; F3 20% ; F4 20% DANA = (F2+F3+F4)/3 – (F0+F1)/2 DANA = D ifference between A dvanced & N on A dvanced fibrosis A NA

78. AUROC standardisation according to fibrosis prevalence Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22. DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5 F0 20% ; F1 20% ; F2 20% ; F3 20% ; F4 20% DANA = (F2+F3+F4)/3 – (F0+F1)/2 A NA

79. AUROC standardisation according to fibrosis prevalence Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22. DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5 F0 20% ; F1 50% ; F2 50% ; F3 20% ; F4 20% DANA = (2+0+0)/1 – (0+1)/1 = 1 A NA

80. AUROC standardisation according to fibrosis prevalence Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22. DANA = (2+3+4)/3 – (0+1)/2 = 2,5 F0 50% ; F1 50% ; F2 50% ; F3 20% ; F4 50% DANA = (0+0+4)/1 – (0+0)/1 = 4 A NA

81. AUROC standardisation according to fibrosis prevalence Poynard et al. Clin Chem 2007; 53: 1615-22. AUC = 0.67 AUC = 0.98 DANA = 1 DANA = 4

82. FibroScan : un nouvel outil pour un nouveau concept 75 KPa 3 Castera, Forns & Alberti. J Hepatol 2008; 48: 835-47 fibrose significative 9.5 fibrose Absente minime 7.0 12.5 fibrose Severe Cirrhose

83. Perspectives

84. Hier…

85. Aujourd’hui ! +

86. Demain ?

87. Techniques d’imagerie élastométrie (CAP) Sasso et al. Ultrasound in Med & Biol 2010; 36: 1825-35 Controlled attenuation parameter (dB/m)

88. Techniques d’imagerie élastométrie (CAP) Sasso et al. Ultrasound in Med & Biol 2010; 36: 1825-35 N= 115 patients CLD; 17 NAFLD

89. Future technologies MR elastography Talwalkar et al. Hepatology 2008; 47: 332-42. Courtesy of Jayant Talwalkar, Mayo Clinic -90 +90 Displacement (  m)

90. Future technologies MR elastography vs. TE Huwart et al. Gastroenterology 2008; 135: 32-40. AUROC F≥2 0.99 F=4 0.99 AUROC F≥2 0.84 F=4 0.93 N= 96 patients with various chronic liver diseases: F  2 54% ; F4 19% MR elastography Transient elastography

91. Nouvelles techniques ARFI Friedrich-Rust et al. Radiology 2009 ; 252: 595-604. Lupsor et al. J Gastrointestin Llver Dis 2009; 18: 303-10 Acoustic Radiation Force Impulse Imaging

92. Acoustic Radiation Force Impulse Imaging Lupsor et al. J Gastrointestin Llver Dis 2009; 18: 303-10 Velocity: meter/sec N=112 HCV patients

93. ARFI Performance diagnostique Lupsor et al. J Gastrointestin Llver Dis 2009; 18: 303-10 N=112 HCV patients

94. ARFI vs. TE Friedrich-Rust et al. Radiology 2009 ; 252: 595-604. Fibrose Significative AUROC ARFI: 0.82 TE: 0.84 FT: 0.82 AUROC ARFI: 0.91 TE: 0.91 FT: 0.82 N=81 patients with viral hepatitis Cirrhose

95. Perspectives: Dépistage de la fibrose dans la population générale ? Roulot et al. Gut 2010 1190 sujets sains Fibrose (≥2) 7.5 % Cirrhose 0.7% FibroScan 7463 sujets sains Fibrose ( ≥2) 2.8 % Cirrhose 0.3% Poynard et al. BMC Gastroenterol 2010 FibroTest Castera L & Pinzani M. Lancet 2010; 375: 419-20 .

101. Les méthodes non invasives constituent un progrès dans la prise en charge des patients atteints d’hépatites virales permettant de diminuer le recours à la PBH sans toutefois la remplacer.

102. Conclusions (2)