Stéatopathie métabolique - Pr Y. Deugnier

1. NASH
Pr Y. Deugnier
Service des maladies du foie & CIC INSERM 1414
CHU -35033 Rennes -France
yves.deugnier@univ-rennes1.fr

2. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014

3. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Stéatose
(accumulation TG)
Métabolique(= non alcoolique, dysmétabolique…)
Stéatose pure
Stéatohépatite
NASH
(nonalcoholic steatohepatitis)
Stéatopathie métabolique –Non AlcoholicFattyLiverDisease(NAFLD)
Anomalies métaboliques
Obésité androïde
HTA
Dyslipidémie
Trouble métabolisme glucose
Syndrome métabolique
Insulino-résistance

4. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Année
Nb publications
2012
936
2013
1136
2014
439
Stéatopathie métabolique
[Pub Med]

5. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Monde
NAFLD
dont NASH
Populations générales
15 –35 %
10 –20%
Obèses
75 –95%
35 –55%
Maroc
Surpoids
Obésité
Hommes
28.7
5.6
Femmes
33.7
17.5
Total
31.1
11.3
HCP du Royaume du Maroc 2012
World GastroenterologyOrganization2012

6. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Signes d’appel
Symptomatologie clinique inconstante• Aspécifique-Asthénie chronique-Gène abdominale• Cirrhose compliquée • Carcinome hépatocellulaire (1/3 sans cirrhose) Bilan biologique systématique •motivé ou non par des anomalies métaboliques• posant la question-d’une cytolyse modérée en ALAT (< 3x LSN) -d’une hyperferritinémie< 1000 ng/mL

7. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Affirmer la stéatopathie

8. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Biopsie hépatique

9. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Echographie
Performance diagnostique médiocre:
• Sensibilité 60 -94 %
• Spécificité 66 –95 %
Reproductibilité moyenne:
• Agrément interobservateur74%
Limitations techniques:
• obésité
• gaz intestinaux
Festi D, APT 2013;37:392-400

10. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Test
Variables
Endpoint
Seuil
AUC
Performance
SteatoTest
Fibrotest Actitest
IMC
CT, TG, Glyc
Stéatose histologique > 5%
0,30
0,79
PPV 58
NPV 86
Fatty Liver Index
IMC, TT, TG, GGT
Stéatose échographique
30
0,84
Se 87
Sp64
Biochimie
Festi D, APT 2013;37:392-400

11. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Fibroscanstandard : résultats décevants
Vibration Controlled TransientElastography(VCTE)
CAT (controlled attenuationparameter)
Bonne corrélation quali/quantitative
A valider
Elastométrie
Festi D, APT 2013;37:392-400

12. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014Se 82% et sp100% (stéatose > 30%) Hepaticattenuation< 40 UH
Tomodensitométrie
Festi D, APT 2013;37:392-400

13. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014• Magnetic resonance imaging (MRI) Performance de 100% (lipides ≥ 5,56%) Fer faux positifs• Gadoxetic acid –enhanced MRI• Proton magnetic resonance spectroscopy • Bonne correlation stéatose histo / signal • Intérêt pour le monitoring des patients
Résonance magnétique
Bastati N, Radiology 2014 (in press)

14. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
En pratique
Si discordance écho-clinique

15. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Reconnaître l’origine métabolique
de la stéatopathie
Eléments positifs
Eléments négatifs

16. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Tour de taille > 94 cm [80]
TA ≥ 130 / 85 mmHg
Hyperglycémie ≥ 1,10 g/L
Triglycérides (TG) > 1,50 g/L
HDL cholestérol < 0,40 g/L [0,50]
IDF 2009 : 3 anomalies / 5

17. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Reconnaître l’origine métabolique
de la stéatopathie
Eléments positifs
Eléments négatifs

18. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Causes nutritionnelles
• Nutrition parentérale totale
• Dénutrition
• By-pass jéjunal, gastroplastie & résection étendue du grêle
Causes toxiques
• Alcool
• Médicaments (corticostéroïdes, tamoxifène, nifédipine, dialthazem, amiodarone…)
Causes infectieuses
• Pullulation intestinale microbienne
• Virose C (génotype 3)
Causes génétiques
• Déficit en LipoproteinAcidLipase
• Maladie de Weber Christian
• Maladie de Wilson
Principales autres causes de stéatose hépatique

19. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Femme de 64 ans sans atcdspersonnels hors une GEU
Enquête familiale hémochromatose
Hyperferritinémie 650
BMI 29 Kg/m²
Cytolyse en ALAT (x3,5 N)
Foie hyperéchogène
Stéatopathie métabolique + hétérozygotie composite
La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’associationAnticorps anti VHC (+) ARN VHC 6 log ui/mLGénotype 3

20. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Femme de 28 ans,
ALAT x2,5 N
SdOvaires polykystique
BMI 40 Kg/m²
Signes d’hyperandrogénie
Foie hyperéchogène
NASH (sddes OPK) … mais lésions d’hépatite chronique
Céruloplasminémie 0,11
Cuprémie et cuprurie élevées
Maladie de Wilson
La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’association

21. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Femme de 36 ans,
ALAT 45
AgHbs(+), HBVDNA (-)
BMI 30 Kg/m²
Foie hyperéchogène
Stéatopathie métabolique chez un porteur chronique inactif
ARN VHD (+)
La NAFLD est un diagnostic d’exclusion/ d’association

22. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Evaluer la gravité de la stéatopathie
Activité : NASH ?
Fibrose ?

23. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Insulinorésistance
Stéatose
NASH
Stéatose > 5%
Inflammation lobulaire
Ballonnisation hépatocytaireFibrose -Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
BruntEM, DigDis 2012;30:61-8

24. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Insulinorésistance
Stéatose
NASH
Stéatose > 5%
Inflammation lobulaire
Ballonnisationhépatocytaire
Fibrose -Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
BruntEM, DigDis 2012;30:61-8

25. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
NAS score
Item
Score
Extent
Steatosis
0 -5 %
5 -33%
33 -66 %
66 -100%
0
1
2
3
Lobularinflammation
No foci
< 2 foci/ mm2
2 –4 foci/ mm2
4 foci/ mm2
0
1
2
3
Hepatocyte ballooning
None
Fewballoon cells
Many balloon cells
0
1
2
Sum0 –8
0 –2NASH
3 –5NASH ≥ 5NASH
KleinerDE, Hepatology2005;41:1313-21

26. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Test
Variables
Endpoint
Cut-off
AUC
Performance
NashTest
Age, sexe, IMC, TG,CT, a2macro, GGT, ASAT, ALAT, hapto, apoA1, BT
NAS ≥ 5
(Kleiner)
ND
0,79
SE 29
Sp 98
PPV 91
NPV 71
Palekar index
Age, sexe, ASAT ≥ 45, ASAT/ALAT ≥ 0.8, IMC ≥30, a. hyaluronique ≥ 55
NASH (Brunt)
≥3
0,76
SE 74
Sp 66
PPV 68
NPV71
Shimada index
Adiponectine, HOMA-IR, collagène IV 7s
NAS ≥ 5
(Kleiner)
ND
ND
PPV 94
NPV 74
CK18
CK 18
NAS ≥ 5
(Kleiner)
> 246
> 279
0,83
Se 75-71
Sp 81-85
NAFICscore
Ferritine > 200(300), insuline ≥ 10, collagenetype 4 7s ≥ 5
NAS ≥ 5
(Kleiner)
≥ 2
0,85
PPV 90
NPV 67
Clinical score formorbidobesity
HTA, diabète, ASAT ≥ 27, ALAT ≥ 27,
NAS ≥ 5
(Kleiner)
≥6
0,80
PPV 80
NPV 93
Prédiction biochimique du diagnostic de NASH
Festi D, APT 2013;37:392-400

27. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Test
Variable
Endpoint
Cut-off
AUC
Performance
MR elastography
Elasticité hépatique
NASH (Brunt)
2,74 KPa
0,93
Se 94
Sp73
Prédiction du diagnostic de NASH par l’imagerie
Festi D, APT 2013;37:392-400

28. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
En pratique
Aucun test ne permet aujourd’hui d’affirmer ou d’exclure une NASH
avec certitude
Biopsie hépatique surtout si
•age > 50
• diabète
• IMC > 30
• Test prédictif dans zone grise

29. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Insulinorésistance
Stéatose
NASH
Stéatose > 5%
Inflammation lobulaire
Ballonnisation hépatocytaire
Fibrose -CirrhoseCarcinome hépatocellulaire
Yilmaz Y, APT 2012;36:815-23
?
Peu de cas stéatose NASH
NASH versus non NASH
• Cas familiaux
• Rs 738409 PNPLA3
• Activation voie Hedgehog
(NKT, osteopontine…)
• Hepatic progenitor cells
30% (5-10 ans)

30. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Evaluer la gravité de la stéatopathie
Activité : NASH ?
Fibrose ?

31. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014

32. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Test
Variables
Endpoint
Cut-off
AUC
PPV / NPV
FibroTest
Age, sexe, a2macro, GGT, hapto, apoA1, BT
F ≥ 2
0,3
0,81
54 / 90
NAFLD fibrosis score
Age, IMC, glycémie, plaquettes, albumine, ASAT/ALAT
F ≥ 3
< 1,455
> 0,676
0,82
52 / 88
ELF
Age, hyaluronate, MMP3, TIMP1
F ≥ 3
0,3576
0,90
71 / 94
Fibromètre S
Age, poids, ferritine, plaquettes, glycémie, ASAT, ALAT
F ≥ 2
≤0,611
≥ 0,715
0,94
88 / 92
BARD score
BMI ≥ 28, ASAT/ALAT ≥ 0,82, diabète
F ≥2
0,81
0,85
42 / 97
FIB-4
Age, ASAT, ALAT,plaquettes
F ≥ 3
≥ 1,54
0,86
61 / 92
Hepatoscore
Age, sexe, BT, GGT, a2 macro, AH
F ≥ 3
≥ 0,37
0,81
57 / 92
APRI
ASAT, plaquettes
F ≥ 3
≥ 0,54
0,79
47 / 91
ASAT / ALAT
ASAT, ALAT
F ≥ 3
≥ 0,8
0,83
44 / 93
A hyaluronique
A hyaluronique
F ≥ 3
< 15
/100
Prédiction biochimique de la fibrose au cours de la stéatopathie métabolique
Festi D, APT 2013;37:392-400

33. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Performance diagnostique du Fibroscan™ dans le diagnostic de fibrose au cours de la stéatopathie métabolique
Taux d’échecs
(BMI≥ 30)
Sonde M
Sonde XL
Myers, Hepatology 2012
35 %
7 %
De Lédinghen, LiverInt 2010
55 %
24%
Festi D, APT 2013;37:392-400
BMI ≥ 40Distance peau –capsule hépatique ≥ 3.4 cm

34. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
En pratique
Chezunsujetdysmétabolique,unacidehyaluronique<15permetd’écarterunefibrosesévèrequellequesoitlaconsommationd’alcoolsous-jacente
••• mais aucun test ne permet d’affirmer une fibrose sévère.
Biopsie hépatique surtout si
•age > 50
• diabète
• IMC > 30
• a. hyaluronique > 15
• élasticité hépatique > 7 Kpa
• test biochimique dans zone grise
LainéF,Hepatology2006;43:472-7

35. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Traiter la stéatopathie

36. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Modification du mode de vie
Régime
• pauvre en graisses, sucres (fructose) et alcool
• riche en omégas 3 et en café (?)
Activité physique
•(an)aérobique
• 3 x 1/2h / semaine
Poids (≥7%)
Stéatose
Cytolyse
Fibrose ? CorradoRL, Med Clin N Am 2014;98:55-72

37. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Chirurgie bariatrique
Chavez-Tapia NC, Cochrane databaseSystRev2010:CD007340
Indication seulement si co-morbidités en dehors de la NASH
Perte de poids ++
Amélioration stéatose et lésions nécrotico-inflammatoires
Diminution / aggravation de la fibrose

38. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Agents pharmacologiques
Classe
Molécules
ALAT
Stéato- hépatite
Fibrose
Effets secondaires
Coupe-faim
Orlistat–SibrutamineRimonabant-Lorcasérine
+
+
0
Hépatite –Stéatorrhée–Suicide -HTA
Insulino- sensibilisants
Metformine - Thiazolidinediones
0
+
0
+
0
0
Acidose–Surpoids –Ostéoporose –I Cardiaque –K vésicule ?
Hypolipémiants
Statines –Fénofibrates- Ezetimibe
+
+
0
Anti-oxydants
Vit E-Bétaine –N acétyl- cystéine
+
±
?
Risque CV –K prostate
Cyto- protecteurs
AUDC -Pentoxyfylline
±
±
0
Troubles digestifs
Pas d’indication spécifique dans la NASH
Essais contrôlés seulement (associations)
Corrado RL, Med Clin N Am 2014;98:55-72

39. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Perspectives thérapeutiques
Trente années d’échec thérapeutique…
• Populations hétérogènes (stéatose / NASH)
• Critères de jugement inadéquats (ALAT, échographie…)
• Peu d’essais randomisés
•Mauvais contrôle du contexte hygiéno-diététique
• Suivi trop court (6 mois –1 an)
Essais thérapeutiques plus rigoureux
Exploration des mécanismes pathogéniques
• Gènes et biomarqueurs
•Microbiote …

40. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Gène
Associationphénotypique
HFE
Stéatose -Inflammation
ADIPOQ
Fibrose
LEPR
Stéatose et insuline-résistance
MTP
Stéatose -Stéatohépatite
PNPLA3
Stéatohépatite -Fibrose
APOC3
Stéatose
PPARGC1A
Stéatose
PPARG
Stéatose –Insuline résistance
ADRB2
Stéatose -Hypertriglycéridémie
MTHFR
Stéatose -NASH
Younossi Z M, APT 2014;39:3-14

41. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Perspectives thérapeutiques
SmitsLP, Gastroenterology2013;145:946-963
Prolifération bactérienne
Déséquilibre bactérien
Gammaproteobactéries(+)
Bacteroïdes(-)
Perméabilité intestinale
Endotoxinémie
Complications CV
Transplantation du
microbiote fécal

42. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014

43. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
CAS CLINIQUE

44. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Infirmier de 47 ans
Alcool (2 unités / jour)
Obésité (BMI = 32)
Dyslipidémie (statine)
Vaccin VHB à jour
Fatigue
Arthralgies -myalgies
ASAT 43 –ALAT 110
Ferritinémie 1550 ng/ml
Foie hyperéchogène
Acide hyaluroniquenl
Arrêt alcool
Arrêt statine
Régime hypocalorique ±exercice
Hémochromatose ?

45. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Parmi les interventions suivantes quelles sont celles que vous auriez aussi retenues immédiatement ?
1-Arrêt du traitement par statine
2-Régime hypocalorique + exercice physique
3-Arrêt de l’alcool
4-Réalisation de quelques saignées

46. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Parmi les interventions suivantes quelles sont celles que vous auriez aussi retenues immédiatement ?
1-Arrêt du traitement par statine
2-Régime hypocalorique + exercice physique
3-Arrêt de l’alcool
4-Réalisation de quelques saignées

47. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Parmi les examens suivants quels sont ceux qui vous paraissent indispensablesau décours de la première consultation ? 1-Phosphatases alcalines2-Electrophorèse des protides3-Bilirubine T/C/L4-Taux de prothrombine5-Acanti VHC6-Ag HBs7-Céruloplasmine8-Alpha 1 antitrypsine9-Fer sérique et saturation

48. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Parmi les examens suivants quels sont ceux qui vous paraissent indispensablesau décours de la première consultation ?
1-Phosphatases alcalines
2-Electrophorèse des protides
3-Bilirubine T/C/L
4-Taux de prothrombine
5-Acanti VHC
6-Ag HBs
7-Céruloplasmine
8-Alpha 1 antitrypsine
9-Fer sérique et saturation
1-89 (N<120)
2-Normale (Alb, A1G, Gglob)
3-
4-
5-Négatif
6-
7-?
8-
9-28 (N:18-29) –32% (N<45)

49. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Quel examen est susceptible d’aider au mieux la compréhension de l’hyperferritinémiepersistante ? (uneseuleréponse!)
1.Biopsie hépatique
2.IRM
3.GénotypageHFE
4.Génotypageferroportine
5.Elastométriehépatique

50. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Quel examen est susceptible d’aider au mieux la compréhension de l’hyperferritinémiepersistante ? (uneseuleréponse!)
1.Biopsie hépatique
2.IRM
3.TDM hépatique
4.Echo-doppler
5.Elastométriehépatique

51. Pr Y. Deugnier Fès, le 26 Avril 2014
MRI (liver/muscle) Gandon Y, Lancet 2004
60 .....…………. 350 μmol/g
Hepatic iron concentration

52. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014

53. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014

54. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
LaCHFestmesuréeà120μmol/g(N<36).Quelestlediagnosticleplusprobable?
1.Mutation L ferritine
2.Acéruloplasminémie
3.Maladie de la ferroportine
4.Hépatosidérosedysmétabolique
5.Hétérozygotie C282Y –H63D

55. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
LaCHFestà120μmol/g(N<36).Quelestlediagnosticleplusprobable?
1.Mutation L ferritine
2.Acéruloplasminémie
3.Maladie de la ferroportine
4.Hépatosidérosedysmétabolique
5.Hétérozygotie C282Y –H63D

56. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Test HFE
(C282Y)
Stock en fer ?
50-150
< 50
> 150
C282Y ++
SATURATION
TRANSFERRINE
HYPERFERRITINEMIE
Hemojuveline
Hepcidine-TfR2
HFE raresFerroportineCéruloplasmine
L ferritine
HFE
Inflammation
Cytolyse
Alcool
S. métabolique
Anémie
(NFS) S. métabolique(HSD -DIOS)
Cirrhose
Dysmyélopoïèse
Hétéro composite
N

57. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
MoirandR, Lancet 1997
MendlerM, Gastroenterology1999
Fernandez-Rial F, DiabCare 1998Dysmetabolicironoverloadsyndrome
Dysmetabolic
hyperferritinemia
DIOSFerritinémie >< 500NAFLD50%

58. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
Dysmetabolicironoverloadsyndrome (DIOS)

59. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014
To bleedor not ?

60. Pr Y. Deugnier
Fès, le 26 Avril 2014