Mise à jour 2016 sur le diabète chez le jeune avec fibrose kystique (mucoviscidose)

1. Séminaire diabète
Fibrose kystique &
diabète
Chiraz GHADDHAB,
m.d.
24 février 2016

2. Plan
❖ Introduction
❖ Prévalence
❖ Physiopathologie
❖ Impact clinique
❖ Diagnostic
❖ Prise en charge
❖ Conclusions
❖ Références

3. Introduction
❖ Maladie génétique autosomique récessive
❖ Mutation du gène CFTR sur le chromosome 7
• altération de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator)
• Canal ionique perméable au chlore et au bicarbonate
• Essentiel à la composition des sécrétions des cellules épithéliales
• Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du
mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives
❖ La maladie touche entre autre, le système respiratoire, gastro-intestinal, le
foie et le pancréas
❖ La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires,
troubles digestifs et troubles de la croissance staturo-pondérale

4. Introduction
❖ Mutation F508del: 90%
des patients
❖ Mutation G551D,
W1282X, G542X, N1303K:
1-3% patients
❖ Les mutations CFTR sont
classées en 6 catégories
selon leurs conséquences
sur le canal CFTR

5. Introduction
Barrio and al. 2015

6. Introduction
❖ Maladie autosomique récessive la plus importante chez les Caucasiens
❖ Amérique du Nord: prévalence porteur sain 1/36
❖ Plus de 70.000 individus avec CF dans le monde
❖ Espérance de vie en 1950: < 1 an
❖ Espérance de vie en 2012: 41.1 ans
❖ CFRD « cystic fibrosis-related diabetes » est devenue la complication extra-
pulmonaire la plus fréquente
❖ Le CFDR altère le pronostic respiratoire et l’espérance de vie

7. Prévalence CFDR (cystic fibrosis-related diabetes)
❖ Sur 28.000 patients avec CF aux U.S et Canada
❖ 19.7% patients de tout âge en 2012
❖ La prévalence augmente avec l’âge
❖ 2% des enfants
❖ 19% des adolescents
❖ 40% des individus de 20 ans
❖ 45 à 50% des individus > 35 ans

8. Prévalence CFDR
Prevalence of CFRD based on 2005–2008 data for all patients within each age group at the University of Minnesota
Moran and al. 2014

9. Physiopathologie CFDR
❖ Etiologie complexe et pas tout à fait
comprise
❖ Différent du DB type 1 et DB type 2
❖ Association altération de la sécrétion
d’insuline, insuline-résistance et altération
de l’axe entéro-insulaire

10. Pathophysiologie CFDR
Possible sequence of pathological events leading to abnormal glucose homeostasis in people with CF. Total islet cell numbers are reduced as pancreatic
damage occurs, leading to progressive reduction in insulin secretion and abnormal glucose metabolism. Tissue response to insulin can be reduced by
factors such as infection and steroids, therefore contributing toward hyperglycemia in times of illness

11. Pathophysiologie CFDR

12. Physiopathologie CFDR
❖ Anomalies structurales du pancréas endocrine
❖ Chez quasi tous les patients avec CF
❖ Anomalies d’expression du CFTR => diminution de sécrétion de Chlore
et de bicarbonate
❖ Diminution du pH des sécrétions, concentration et précipitation des
protéines dans le canal pancréatique
❖ Obstruction ductale, oedème du tissu acinaire et dommages ischémiques
❖ Dépôts amyloïdes et perte progressive du pancréas endocrine et exocrine
❖ Atrophie et fibrose du pancréas

13. Physiopathologie CFDR
❖ Insuffisance du pancréas endocrine
❖ Chez 85% des patients avec CF
❖ Forte association entre insuffisance pancréatique exocrine et
développement de CFRD
❖ Altération de la réponse insulinique à une surcharge en glucose
même chez des patients CF avec NGT
❖ Retard de réponse et diminution du pic d’insuline de 40 % chez
patients avec insuffisance exocrine
❖ Symptômes d’hyper et d’hypoglycémie après surcharge en glucose

14. Physiopathologie CFDR
❖ Insuline plasmatique et profil
glucidique après un test de
surcharge glucidique
❖ Retard de la sécrétion d’insuline et
diminution du pic sécrétoire
❖ Hyper et hypoglycémies
adapted from Yung et al.2002
patients sains
CF avec NGT
CF impaired glucose tolerance
CFRD
CFRD
CF impaired glucose tolerance
CF avec NGT
patients sains

15. Physiopathologie CFDR
❖ Susceptibilité génétique
❖ Variabilité phénotypique selon la mutation
❖ Classe I, II et III plus à risque de développer CFRD
❖ Pas de lien avec HLA DR2, DR3 et DR4
❖ Histoire familiale de Db type 2 triple le risque de CFDR
❖ Variabilité génétique avec SLC26A9 (code pour un canal Chlore et
bicarbonate qui interagit avec CFTR) est associée à CFDR
❖ SNPs du Dbtype 2 (CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, CAPN10, TCF7L2)
associés à CFRD

16. Physiopathologie CFDR
❖ Processus auto-immun
❖ Anti-GAD retrouvés chez 15 patients sur 30 (Nousia-Arvanitakis and
al. 2000)
❖ Probablement plus liés à la destruction du pancréas
❖ Association entre IgG anti-pseudomonas aeruginosa
( protéine de 60 kD GroEL) et développement de CFDR
❖ Augmente inflammation et destruction du pancréas

17. Physiopathologie CFDR
❖ Insulino-Résistance
❖ Présente chez les patients avec CFDR, IGT mais pas
chez ceux avec NGT
❖ Chez les patients avec CF
❖ Augmentation des récepteurs à insuline
❖ Diminution de la liaison de insuline à récepteur
❖ Diminution GLUT4
❖ Liée probablement aussi à TFN- et glucocorticoï desα

18. Physiopathologie CFDR
❖ Altération de l’axe entéro-insulaire
❖ Anomalies de sécrétion GIP et GLP1
(diminué) dans des modèles animaux de CF
(YI and al. 2014)

19. Impact clinique
❖ Mortalité
❖ Nutrition
❖ Fonction pulmonaire
❖ Complications micro et macrovasculaires

20. Impact clinique
❖ Mortalité
❖ RR6 si CFDR
❖ 25% CFDR survivent jusqu’à 30 ans , 60% sans CFDR
(Finkelstein and al. 1988)
❖ Augmentation de la mortalité surtout chez les filles >
16 ans
❖ Diminution de la mortalité depuis l’instauration
OGTT à partir de l’âge de 10 ans et insulinothérapie
plus agressive

21. Impact clinique
❖ Nutrition
❖ Diminution progressive BMI 4 ans avant le
diagnostic CFDR
❖ Retard staturo-pondéral et pubertaire
❖ Généralement, amélioration avec
insulinothérapie mais pas toujours

22. Impact clinique
❖ Fonction respiratoire
❖ Détérioration de la fonction pulmonaire
avec CFDR
❖ Diminution du FEV chez CFDR ( moyenne
52% vs 72% chez CF sans CFDR)

23. Impact clinique

24. Impact clinique
❖ Fonction respiratoire
❖ Détérioration probablement liée à
hyperglycémie et infections respiratoires
❖ Mal compris

25. Impact clinique
❖ Fonction respiratoire: hyperglycémie
❖ Probablement lié à production de ROS, produits de
glycation et production de cytokines pro-inflammatoires
❖ CT: plus de brochiectasies et d’anomalies du
parenchyme pulmonaire chez patients avec CFDR
❖ Etude animale (hamster): épaississement de épithélium
alvéolaire (Popov and al. 1997)

26. Impact clinique
❖ Fonction respiratoire: infections
❖ Augmentation de la concentration de glucose dans ASL
(airway surface liquid)
❖ Prolifération de pseudomonas aeruginosa et
staphylococcus aureus
❖ Glycosylation des immunoglobulines
❖ Activité phagocytaire des neutrophiles et chimiotactisme
altérés suite à hyperglycémie

27. Impact clinique
❖ Complications micro-vasculaires
❖ Rétinopathies après 12 ans de diabète
❖ Néphropathies après 15 à 16 ans de diabète
❖ Neuropathies similaires à Dbtype 1 et 2

28. Impact clinique
❖ Complications macro-vasculaires
❖ Pas d’augmentation de risque documenté de
complications macro-vasculaires avec CFDR
❖ Tenir compte de hyperlipémie, hypertension
artérielle et de l’histoire familiale de maladies
cardiovasculaires
❖ Espérance de vie limitée par rapport à non CF

29. Diagnostic et Screening
❖ OGTT
❖ HA1C
❖ CGM
❖ Pas de seuil défini pour éviter complications
pulmonaires et nutritionnelles
❖ Recommendations OMS 2006

30. OGTT
❖ 2010, CFFCC (Cystic Fibrosis Foundation Consensus
Conference)
❖ 4 catégories de tolérance glucidique pour les patients CF après
surcharge en glucose de 1.75g/kg (max 75g)
❖ NGT normal glucose tolerance
❖ IGD indeterminate glucose tolerance
❖ CFRD cystic fibrosis related diabetes
❖ IG indeterminate glycemia

31. OGTT

32. OGTT
❖ Il est recommandé de faire un OGTT annuel
à partir de l’âge de 10 ans
❖ A répéter
❖ Avant transplantation
❖ Avant projet de grossesse
❖ A chaque trimestre de la grossesse

33. OGTT
❖ Il est recommandé de mesurer OGTT à 2
heures
❖ Cependant risque de rater le diagnostic
précoce car des anomalies peuvent avoir
lieu à 30-60-90 minutes

34. HA1C
❖ Pas recommandé pour le diagnostic
❖ Sous-estime souvent le contrôle glycémique
car turn over des érythrocytes important
chez patients avec fibrose kystique
❖ Cible < 6.5%

35. CGM
❖ Pas recommandé pour le diagnostic de
CFRD
❖ Utile pour détecter de façon précoce les
altérations de la tolérance glucidique

36. Diagnostic et Screening
Brennan and al. 2015

37. Diagnostic et Screening
Brennan and al. 2015

38. Traitement
❖ But:
❖ Diminutions des complications micro-vasculaires
❖ Amélioration de la fonction respiratoire
❖ Amélioration de l’état nutritionnel
❖ A débuter dès le diagnostic afin d’éviter « la mémoire
métabolique » et d’améliorer le pronostic pulmonaire

39. Traitement
❖ But:
❖ Diminutions des complications micro-
vasculaires
❖ Amélioration de la fonction respiratoire
❖ Amélioration de l’état nutritionnel

40. Traitement: Nutrition
Pas de restriction nutritionnelle !

41. Traitement:Insulinothérapie
❖ Améliore la fonction respiratoire et restaure le BMI
❖ Seul traitement recommandé pour CFRD
❖ CF Foundation: Injections multiples d’UR recommandées avant chaque repas ou
snack et insuline longue action la nuit
❖ Présence de gavage nocturne fréquent la nuit nécessitant insuline intermédiaire
❖ Si les injections multiples ne sont pas suffisantes pour contrôler le patient, passer à
la pompe
❖ Pour les patients CF avec NGT ou IGT avec stéroïdes ou exacerbations infectieuses,
traiter avec insuline le temps que la glycémie se normalise et que l’exacerbation soit
contrôlée

42. Traitement: autres
❖ Hypoglycémiants oraux non recommandé
❖ Etude avec SGLT2 et patients CF en surpoids
❖ GLP1 et inhibiteur de DPP4 en cours d’étude. Bénéfice possible
car altération de l’axe entéro-insulaire chez patient CF
❖ Metformine non recommandé car insulino-résistance pas le
facteur principal et risque d’acidose lactique
❖ Acarbose pourrait être bénéfique au début du CFRD
❖ Ivacaftor corrige le défaut du canal CFTR et améliore le profil
glycémique: en cours d’étude

43. Suivi
❖ Prise en charge multidisciplinaire
❖ Enseignement diabète à donner
❖ Minimum 3 glycémies par jour à domicile
❖ Glycémie à jeun: 4 à 7 mmol/L
❖ Glycémie 2h PC < 8.5 mmol/L
❖ HA1C tous les 3 mois; idéalement < 6.5%
❖ Screening annuel des complications micro-vasculaires à débuter
5 ans après le diagnostic CFRD
❖ Profil lipidique annuel

44. Conclusions
❖ CF maladie génétique sévère
❖ Augmentation de l’espérance de vie et des complications
secondaires
❖ Le CFRD est devenu la co-morbidité la plus importante de la CF
❖ Le CFRD altère le pronostic respiratoire et nutritionnel
❖ HA1C sous-estime le contrôle glycémique
❖ Insulinothérapie seul traitement recommandé actuellement
❖ Schéma à injection multiples ou pompe, à débuter le plus tôt
possible
❖ Analogues des incrétines pourraient être bénéfiques
❖ Nouvelles thérapies en cours d’étude: ivacaftor, thérapie
génique

45. Merci

46. Références
•Moran A, Pillay K, Becker DJ, Acerini CL. ISPAD Clinical
Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Management
of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents.
Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 65–76
•Brennan A, Beynon J, Clinical Updates in Cystic Fibrosis–
Related Diabetes. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:236–250
•Barrio R. Cystic fibrosis- related diabetes: novel pathogenic
insights opening new therapeutic avenues. European Journal of
Endocrinology 2015;172: 131-141
•https://fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose
•http://www.impmc.upmc.fr/~callebau/CFTR.html