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PANCREATITES
HEREDITAIRES
Dr. Salim KHELIF
Hépato-Gastro-entérologie
CHU Batna Algérie
INTRODUCTION
• Déf de la PC: processus inflammatoire
chronique qui aboutit à la destruction
progressive du parenchyme pancréatique
remplacé par une fibrose plus ou moins
mutilante.
• Le Dg repose sur 3 éléments:
- la présence de fibrose au sein du parenchyme
- la présence de calcifications pancréatiques
- des anomalies canalaires visibles sur les
examens
d’imagerie.
LES ETIOLOGIES
Toxique
Métabolique
Autoimmune
Obstructive
Idiopathique
Génétique
Physiopathologie des
pancréatites
La pancréatite héréditaire
• Affection autosomique dominante à
pénétrance incomplète du pancréas exocrine
caractérisée par des poussées aigues
récidivantes avec ou sans évolution à la
pancréatite chronique
• Maladie rare classée parmi les maladies
orphelines
• Prévalence inconnue
• Environ de 700 cas rapportés aux états unis et
l'Europe
HISTOIRE
Jian-Min Chen Annual reviews of medecine
LES GENES IMPLIQUEES
PRSS1
SPINK1/PSTI
CFTR
Autres
Mutations du PRSS1
(gène du trypsinogène cationique)
Physiopathologie
Trypsinogène (inactif)
Trypsine (active)
PSTI (SPINK 1)
Cascade enzymatique
Autodigestion
Pancréatite
autorégulation
mésotrypsine, enzyme Y
mutation PRSS1
Cascade enzymatique
Autodigestion
Pancréatite
• Identifiées pour la 1ère
fois en 1996 par une
équipe française localisant le gène cible sur le
Chr 7 (7q35)
• Whitcomb en 1996 a montré que les
mutations du PRSS1 sont à l’origine des formes
héréditaires de pancréatites.
• Les mutations du PRSS1 sont de transmission
autosomique dominante avec une pénétrance
incomplète ( 80-93%)
• Représentent plus de 90% des mutations
trouvées.
• Plus de 23 mutations ont été rapportées.
• Augmentation du risque de pancréatite de
1000 à 2000 fois par rapport à la population
générale
Jian-Min Chen Annual review of medicine 2009
Role of genetic disorders in acute recurrent
• Les plus fréquentes:
- R122H: changement de l’argenine en
position 122 par une histidine  altération du
site d’autoclivage de la trypsine
- N29I: substitution d’une asparagine par
une isoleucine sur le codon 29 dont l’effet de la
mutation est moins clair
- les mutations R122H et N29I représentent plus
de ¾ des mutations du PRSS1.
• Autres mutations plus rares:
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pénétrance
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F. Maire, P. Lévy GCB 2009
Mutations du SPINK1
(PSTI)
SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin
Inhibitor)
Trypsinogène (inactif)
Trypsine (active) PSTI (SPINK 1)
Pancréatite
autorégulation
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l'activation du trypsinogène en bloquant son
site
actif
- Le SPINK1 inhibe 20% de l’activité de la trypsine dans
le pancréas
Pancréatite
Mutation SPINK1
• La mutation la + fréquente (N34S): asparagine → serine
• Le rôle des ses mutations n’est pas encore clair dans le
dysfonctionnement du SPINK1
• Le mode de transmission et la pénétrance reste toujours
indéterminés
• Considérée comme un facteur prédisposant plutôt
qu’une cause (en présence de facteurs
environnementaux ou génétiques)
• Association fréquente avec les pancréatites OH (5.8%
vs 0.8% dans la population générale) ce qui pourrait
expliquer pourquoi seulement 5-10% des sujets
alcooliques développent une PC.
• Si double mutation N34S et CFTR → risque x 900
Annual Review of medecine 2009, GCB 2009
Human mutation 2007
Yadav & Whitcomb Nature Rev. Gastroenterol.
Hepatol.2010
CFTR
( gène de la mucoviscidose)
• Identifié en 1989, localisé sur le chr 7 (7q31)
• Transmission autosomique récessive
• Code pour une Pr-
trans membranaire → canal
de Cl-
au pole apical des cellules de nombreux
organes (poumons, intestin, pancréas, canaux
biliaires…)
• Conséquences: sécrétion ductulaire pauvre en
H2O et en HCO3
-
→ précipitation protéique →
obstruction canalaire
• Environ 4% de la population générale est
porteuse hétérozygotes
• Plus de 1200 mutations ont été
identifiées.
F. Maire, P. Lévy GCB 2009
• Les mutations sont reparties en 6 classes selon les
conséquences fonctionnelles sur la protéine:
- classe I (protéine non exprimée) ;
- classe II (protéine non fonctionnelle par blocage de la
maturation) ;
- classe III (protéine non fonctionnelle par blocage de
l’activation) ;
- classe IV (la conductance du canal altérée) ;
- classes V et VI (protéine instable et en faible
quantité).
• L’atteinte pulmonaire et l’insuffisance pancréatique
exocrine sont présentes pour les mutations de classe I,
II et III.
• Les mutations CFTR sont des facteurs de
prédisposition génétique à la survenue de pancréatites
Critères du diagnostic positif de
mucoviscidose
- une ou plusieurs caractéristiques phénotypiques
- ou antécédent familial de mucoviscidose
- ou trypsine immunoréactive augmentée
(dépistage néonatal)
ET
- 2 tests de la sueur +
- ou 2 mutations du gène CFTR
- ou différence de potentiel nasal pathologique
Autres mutations plus
rares
http://www.unileipzig.de/pancrea
• CTRC: - identifié en 2007 par Szmola et Sahin-
Toth
- rôle dans l’inactivation de la trypsine
• CASR: rôle dans l’homeostasie du calcium
• Déficit en alpha 1 antitrypsine
Implication de ces
mutations dans les
pancréatites chroniques
CLINIQUE
• Sexe ratio: H = F
• Le tableau le plus typique: PA récidivante
évoluant vers la PC
• début des symptômes avant l’âge de 30 ans
dans 90% .
• les symptômes les plus fréquents:
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chroniques (<1%)
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Les pancréatites aigues sont rarementF. Maire, P. Lévy GCB 2009,
Textbook of GE Yamada 5th edition 2009
DIAGNOSTIC
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récidivante ou PC chez au moins 2 parents
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degré ou 3 de 2ème
degré dans 2
générations successives, en l’absence
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récidivante ou PC avec présence de
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HISTOIRE NATURELLE
Selon la série française (200 patients):
• Age moyen du début des symptômes : 10 ans
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début
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exocrine
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endocrine
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générale
The natural history of hereditary pancreatitis a national series . P
HISTOIRE NATURELLE
Insuff
pancreatique
exocrine
Insuf
panceatique
endocrine
Mortalité
HISTOIRE NATURELLE
COMPLICATIONS
• Les CPL sont celles des pancréatites d’autres
étiologies.
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métaboliques, défaillance multi viscérales…)
• Les CPL de la PC:
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PH et ADK pancréatique
• CPL la plus redoutable de la pancréatite
héréditaire
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symptômes
• Risque cumulatif de 18.7% à 60 ans et de 53.5
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• Ce risque est x60 par rapport à la population
général
• Le tabac augmente le risque avec une
apparition plus précoce de 15 à 20 ans par
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• Le type de mutation, le sexe et l’origine
The pancreas 2nd
edition 2008
Rebours, Lévy, Ruszniewski Dig and liver
Dis 2011
• D’abord:
- Confirmer le Dg de pancréatite aigue ou PC
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- Rechercher des causes rares notamment les causes
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• Recommandations sur la pratique des tests
génétiques:
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discrimination sociale)
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génétiques devant un pancréatite
F. Maire, P. Lévy GCB 2009
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apparenté au 1er
ou 2nd
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génétiques devant un pancréatite
Ph. Ruszniewski FMC
 Un épisode de pancréatite ayant nécessité une
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• Au moins 2 pancréatites de causes indéterminées.
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• Des douleurs abdominales récidivantes d’étiologie
indéterminée, lorsque le Dg de PH est plausible.
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CHEZ L’ENFANT
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SPINK 1 (N34S)
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TRAITEMENT
• Pas de traitement spécifique
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• Basé sur :
 Règles hygièno diététiques:
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Trt médical:
- douleur → analgésiques
- insuffisance pancréatique: supplémentation
enzymatique, PEC nutritionnelle
- insuffisance pancréatique endocrine (diabète) :
insuline
Prévention et dépistage du
Kc
• Du fait du risque élevé du Kc du Pc en cas de PH
notamment chez les fumeurs il faut recommander un
arrêt définitif du tabac
• Recommandation du groupe français du
pancréas pour le dépistage du kc chez les
patients porteurs d’une mutation PRSS1 ou
ayant le critère généalogique:
- Le dépistage débute dés l'âge de 35 ans
- Bilan initiale: TDM pancréatique, pancréato IRM et
échoendoscopie
- TDM et IRM répétée chaque année, si anomalie →
échoendoscopie
F. Maire, P. Lévy GCB 2009
- Si anomalie (dilatation canalaire ou modification
parenchymateuse suspectes) :
Prévention et dépistage du
Kc
Pancréas
gauche
Pancréatectomie
gauche
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droit
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grade
Pancréatectomie
totale
Dysplasie de bas
grade
surveillance
Dysplasie
modérée
Pancréatectomie
totale ?
Surveillance? F. Maire, P. Lévy GCB 2009
POINTS FORTS A RETENIR
• 3 gènes jouant un rôle important:
PRSS1, SPINK1, CFTR.
• Facteurs prédictifs:
- histoire familiale de pancréatite.
- âge jeune de début
• Recherche des mutations PRSS1:
indications établies
• Recherche des mutations SPINK11 et
CFTR: pas de consensus.
• Ne pas négliger la recherche d’autres
• Conséquence de la découverte d’une
cause génétique limitées en l’absence
de:
- trt curatif de la pancréatite
héréditaire
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Pancréatites héréditaires (hereditary pancreatitis)

  • 2. INTRODUCTION • Déf de la PC: processus inflammatoire chronique qui aboutit à la destruction progressive du parenchyme pancréatique remplacé par une fibrose plus ou moins mutilante. • Le Dg repose sur 3 éléments: - la présence de fibrose au sein du parenchyme - la présence de calcifications pancréatiques - des anomalies canalaires visibles sur les examens d’imagerie.
  • 5. La pancréatite héréditaire • Affection autosomique dominante à pénétrance incomplète du pancréas exocrine caractérisée par des poussées aigues récidivantes avec ou sans évolution à la pancréatite chronique • Maladie rare classée parmi les maladies orphelines • Prévalence inconnue • Environ de 700 cas rapportés aux états unis et l'Europe
  • 6. HISTOIRE Jian-Min Chen Annual reviews of medecine
  • 8. Mutations du PRSS1 (gène du trypsinogène cationique)
  • 9. Physiopathologie Trypsinogène (inactif) Trypsine (active) PSTI (SPINK 1) Cascade enzymatique Autodigestion Pancréatite autorégulation mésotrypsine, enzyme Y mutation PRSS1 Cascade enzymatique Autodigestion Pancréatite
  • 10. • Identifiées pour la 1ère fois en 1996 par une équipe française localisant le gène cible sur le Chr 7 (7q35) • Whitcomb en 1996 a montré que les mutations du PRSS1 sont à l’origine des formes héréditaires de pancréatites. • Les mutations du PRSS1 sont de transmission autosomique dominante avec une pénétrance incomplète ( 80-93%) • Représentent plus de 90% des mutations trouvées. • Plus de 23 mutations ont été rapportées. • Augmentation du risque de pancréatite de 1000 à 2000 fois par rapport à la population générale Jian-Min Chen Annual review of medicine 2009 Role of genetic disorders in acute recurrent
  • 11. • Les plus fréquentes: - R122H: changement de l’argenine en position 122 par une histidine  altération du site d’autoclivage de la trypsine - N29I: substitution d’une asparagine par une isoleucine sur le codon 29 dont l’effet de la mutation est moins clair - les mutations R122H et N29I représentent plus de ¾ des mutations du PRSS1. • Autres mutations plus rares: - A 16V: moins de 1% des cas, très faible pénétrance - K23R, D22G et D19A: très rares. F. Maire, P. Lévy GCB 2009
  • 13. SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor) Trypsinogène (inactif) Trypsine (active) PSTI (SPINK 1) Pancréatite autorégulation - Gène SPINK1 (chr 5q) protéine de 56 AA qui inhibe l'activation du trypsinogène en bloquant son site actif - Le SPINK1 inhibe 20% de l’activité de la trypsine dans le pancréas Pancréatite Mutation SPINK1
  • 14. • La mutation la + fréquente (N34S): asparagine → serine • Le rôle des ses mutations n’est pas encore clair dans le dysfonctionnement du SPINK1 • Le mode de transmission et la pénétrance reste toujours indéterminés • Considérée comme un facteur prédisposant plutôt qu’une cause (en présence de facteurs environnementaux ou génétiques) • Association fréquente avec les pancréatites OH (5.8% vs 0.8% dans la population générale) ce qui pourrait expliquer pourquoi seulement 5-10% des sujets alcooliques développent une PC. • Si double mutation N34S et CFTR → risque x 900 Annual Review of medecine 2009, GCB 2009 Human mutation 2007 Yadav & Whitcomb Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol.2010
  • 15. CFTR ( gène de la mucoviscidose)
  • 16. • Identifié en 1989, localisé sur le chr 7 (7q31) • Transmission autosomique récessive • Code pour une Pr- trans membranaire → canal de Cl- au pole apical des cellules de nombreux organes (poumons, intestin, pancréas, canaux biliaires…) • Conséquences: sécrétion ductulaire pauvre en H2O et en HCO3 - → précipitation protéique → obstruction canalaire • Environ 4% de la population générale est porteuse hétérozygotes • Plus de 1200 mutations ont été identifiées. F. Maire, P. Lévy GCB 2009
  • 17. • Les mutations sont reparties en 6 classes selon les conséquences fonctionnelles sur la protéine: - classe I (protéine non exprimée) ; - classe II (protéine non fonctionnelle par blocage de la maturation) ; - classe III (protéine non fonctionnelle par blocage de l’activation) ; - classe IV (la conductance du canal altérée) ; - classes V et VI (protéine instable et en faible quantité). • L’atteinte pulmonaire et l’insuffisance pancréatique exocrine sont présentes pour les mutations de classe I, II et III. • Les mutations CFTR sont des facteurs de prédisposition génétique à la survenue de pancréatites
  • 18. Critères du diagnostic positif de mucoviscidose - une ou plusieurs caractéristiques phénotypiques - ou antécédent familial de mucoviscidose - ou trypsine immunoréactive augmentée (dépistage néonatal) ET - 2 tests de la sueur + - ou 2 mutations du gène CFTR - ou différence de potentiel nasal pathologique
  • 19. Autres mutations plus rares http://www.unileipzig.de/pancrea • CTRC: - identifié en 2007 par Szmola et Sahin- Toth - rôle dans l’inactivation de la trypsine • CASR: rôle dans l’homeostasie du calcium • Déficit en alpha 1 antitrypsine
  • 20. Implication de ces mutations dans les pancréatites chroniques
  • 22. • Sexe ratio: H = F • Le tableau le plus typique: PA récidivante évoluant vers la PC • début des symptômes avant l’âge de 30 ans dans 90% . • les symptômes les plus fréquents:  douleurs pancréatiques récidivantes surtout chez l’enfant (83%) Pancréatites aigues (69%) Les douleurs pancréatiques sont rarement chroniques (<1%) Cessent quasi complètement après 30 ans d’évolution Les pancréatites aigues sont rarementF. Maire, P. Lévy GCB 2009, Textbook of GE Yamada 5th edition 2009
  • 23. DIAGNOSTIC • Critères cliniques: pancréatite aigue récidivante ou PC chez au moins 2 parents de 1er degré ou 3 de 2ème degré dans 2 générations successives, en l’absence d’autres facteurs étiologiques. • Critères génétiques: pancréatite aigue récidivante ou PC avec présence de mutation PRSS1.
  • 24. HISTOIRE NATURELLE Selon la série française (200 patients): • Age moyen du début des symptômes : 10 ans • Pas de différence entre les mutations pour l'âge de début • 4% présentent une forme sévère • 34% développent une insuffisance pancréatique exocrine • 26% développent une insuffisance pancréatique endocrine • Adénocarcinome 5% • Médian de survie 74 ans semblable à la population générale The natural history of hereditary pancreatitis a national series . P
  • 25.
  • 28. COMPLICATIONS • Les CPL sont celles des pancréatites d’autres étiologies. • Les CPL des poussées aigues (troubles métaboliques, défaillance multi viscérales…) • Les CPL de la PC: - Faux kystes du pancréas - Sténose de la VBP - Sténose duodénale - Insuffisance pancréatique exocrine - Insuffisance pancréatique endocrine : diabète - Adénocarcinome du pancréas +++
  • 29. PH et ADK pancréatique • CPL la plus redoutable de la pancréatite héréditaire • Apparition 30 à 40 ans après le début des symptômes • Risque cumulatif de 18.7% à 60 ans et de 53.5 % à 75 ans • Ce risque est x60 par rapport à la population général • Le tabac augmente le risque avec une apparition plus précoce de 15 à 20 ans par rapport aux non fumeurs • Le type de mutation, le sexe et l’origine The pancreas 2nd edition 2008 Rebours, Lévy, Ruszniewski Dig and liver Dis 2011
  • 30. • D’abord: - Confirmer le Dg de pancréatite aigue ou PC - Rechercher les causes fréquentes - Rechercher des causes rares notamment les causes obstructives tumorales • Recommandations sur la pratique des tests génétiques: - Avant le test, expliquer la nature de l’examen, la signification des résultats et ses conséquences en terme de suivi et de traitement - Expliquer les risques (perturbations psychologiques, discrimination sociale) - Il faut un consentement écrit Quand chercher des anomalies génétiques devant un pancréatite F. Maire, P. Lévy GCB 2009
  • 31. • Les recommandations du 3ème symposium international des maladies génétiques du pancréas: Chez un sujet symptomatique ayant:  2 épisodes de pancréatite aiguë sans autre cause une pancréatite chronique idiopathique une histoire familiale de pancréatite chez un apparenté au 1er ou 2nd degré protocole de recherche Quand chercher des anomalies génétiques devant un pancréatite Ph. Ruszniewski FMC
  • 32.  Un épisode de pancréatite ayant nécessité une hospitalisation. • Au moins 2 pancréatites de causes indéterminées. • 1 épisode avec un apparenté porteur d’une mutation PRSS1. • Des douleurs abdominales récidivantes d’étiologie indéterminée, lorsque le Dg de PH est plausible. • Une PC d’étiologie indéterminée lorsque le Dg de PH est plausible. CHEZ L’ENFANT
  • 33. symptômes évocateurs de mucoviscidose ? Pancréatite chronique ou pancréatites aiguës récidivantes Histoire familiale ? oui non PRSSI (R122H, N29I) âge < 40 ans ? oui non CFTR alcool ? autres facteurs de risque ? oui pas de test génétique non SPINK 1 (N34S) PRSSI (A16V) Teich J Gastroenterol 2002
  • 34. TRAITEMENT • Pas de traitement spécifique • Le trt n’est pas différent à celui des pancréatites chroniques d’autres étiologies • Basé sur :  Règles hygièno diététiques: - arrêt des facteurs favorisant: tabac+++, alcool… - repas pauvres en gras, riches en anti oxydants et en vitamines Trt médical: - douleur → analgésiques - insuffisance pancréatique: supplémentation enzymatique, PEC nutritionnelle - insuffisance pancréatique endocrine (diabète) : insuline
  • 35. Prévention et dépistage du Kc • Du fait du risque élevé du Kc du Pc en cas de PH notamment chez les fumeurs il faut recommander un arrêt définitif du tabac • Recommandation du groupe français du pancréas pour le dépistage du kc chez les patients porteurs d’une mutation PRSS1 ou ayant le critère généalogique: - Le dépistage débute dés l'âge de 35 ans - Bilan initiale: TDM pancréatique, pancréato IRM et échoendoscopie - TDM et IRM répétée chaque année, si anomalie → échoendoscopie F. Maire, P. Lévy GCB 2009
  • 36. - Si anomalie (dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspectes) : Prévention et dépistage du Kc Pancréas gauche Pancréatectomie gauche Pancréas droit Dysplasie de ht grade Pancréatectomie totale Dysplasie de bas grade surveillance Dysplasie modérée Pancréatectomie totale ? Surveillance? F. Maire, P. Lévy GCB 2009
  • 37. POINTS FORTS A RETENIR • 3 gènes jouant un rôle important: PRSS1, SPINK1, CFTR. • Facteurs prédictifs: - histoire familiale de pancréatite. - âge jeune de début • Recherche des mutations PRSS1: indications établies • Recherche des mutations SPINK11 et CFTR: pas de consensus. • Ne pas négliger la recherche d’autres
  • 38. • Conséquence de la découverte d’une cause génétique limitées en l’absence de: - trt curatif de la pancréatite héréditaire - trt préventif des poussées - prévention efficace du kc (pas de consensus de dépistage) • L’arrêt du tabac et de l’alcool reste la POINTS FORTS A RETENIR
  • 39. MERCI