polykystose rénale autosomique dominante une présentation pour recadrer l'intérêt du tolvaptan dans la prise en charge de cette maladie rénale chronique

1. PHYSIOPATHOLOGIE ET
PERSPECTIVES
THÉRAPEUTIQUES DANS LA
POLYKYSTOSE RÉNALE
AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Pr stéphane Burtey

2. Confluences d’intérêts
• Otsuka
• Amgen
• Fresenius
• Gambro
• Alexion JAMA. 2015;314(17):1791-1792

3. Pourquoi encore, parler de polykystose
rénale?

4. Un peu de physiopathologie
• Une maladie génétique
• Mutations dans PKD1 ou PKD2
• Il faut distinguer deux phases
• La kystogenèse ou comment passer d’un tube à un sphère
• La croissance kystique ou pourquoi la sphère grossit
• La destruction du parenchyme rénal est le fruit de
l’apparition, de la croissance des kystes et de la fibrose.

5. Histoire naturelle fonction rénale
Hateboer lancet 1999
55 ans 67 ans 79 ans

6. Histoire naturelle anatomie rénale
CRISP

7. La PKD comme contre-modèle du
mouse bashing

8. 51 lignées de souris transgéniques

9. La kystogenèse
• Un phénomène stochastique génétiquement déterminé

10. Dissection de nombreuses voies de
signalisation

11. La voie de l’AMPc
• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en clinique
humaine
J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.

12. • Une voie de traitement de la PKD,
l’inhibition de l’AVP récepteur.
• Les limites
– Modèle animal ne correspondant à aucune
pathologie humaine (gène identifié la cystine).
– Aucun rationnel derrière aussi bien in vivo
qu’in vitro.
Une histoire d’eau

13. Pendant 5 ans…
• Ce groupe et d’autres travaillent:
• Donner un rationnel à ces données en s’intéressant à la voie
de l’AMPc dans l’épithélium des reins polykystiques
• En résumé:
• L’AMPc dans des cultures de cellules rénales normales
 Empêche la prolifération et la sécrétion
• L’AMPc dans les cellules de patients PKD
 Stimule la prolifération et la sécrétion.

14. La preuve de concept

15. Et 8 ans plus tard…

16. Le plus grand essai clinique pour une
maladie génétique
18-50 ans plus de 750
ml de volume rénal et
CKD 1 ou 2
Dose optimale:
120 mg/ jour (90/30)

17. Après trois ans de prise d’un aquarétique
5,5%
2,8%
P<0,0001
Critère principal d’évaluation

18. Derrière la diminution du volume rénal
1 ml/mn/an

19. Projection

20. Effets sur la douleur

21. Le prix à payer
• Des effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement

22. La FDA
Le 5 aout 2013, la FDA refuse la mise sur le
marché du Tolvaptan dans l’indication PKD et
demande un nouvel essai.

23. La réalité de l’atteinte hépatique
• 3 cas d’hépatites graves ayant toutes régressées à
l’arrêt début entre 3 et 18 mois conduit à un plan de
gestion des risques drastiques.
Risque théorique d’une hépatite fulminante sur 4000 patients traités

24. Une analyse économique
• Un prix entre 576 et 1155$/mois pour
qu’économiquement le tolvaptan apporte un bénéfice
au système de santé.

25. Quelques informations supplémentaires
• Dans Tempo 3:4
• Dose moyenne prise 95 mg (tolvaptan) vs 110 mg (placebo)
• 55% des patients prennent la dose maximale
• Pharmacocinétique:
• Diurèse à 3 semaines:

26. Quelques informations supplémentaires
• Dans la phase d’extension, on découvre un
magnifique effet hémodynamique:

27. A quoi vous attendre quand vous
prescrirez?
• Des effets aigus sur la fonction rénale.

28. Un aquarétique salidurétique
BAL TCD TCC

29. Et la tension artérielle?

30. Et 2 ans plus tard…
MRC stade 1 à 3 avec des signes d’évolution rapide

31. A qui proposer un traitement par
tolvaptan?
• Patient avec une polykystose rénale autosomique
dominante entre 18 et 50 ans à risque de, ou, en
progression rapide avec plus de 30 ml/mn/1,73m2 de DFG
• Capable de prendre un molécule responsable d’une diurèse
abondante (5 litres)
• Acceptant de suivre le programme de limitation des
risques
• La motivation de l’individu va être essentiel.
Qui est à risque de progression?

32. Volume contre Clinico-Génétique?
0-3 4-6 7-9

33. Un débat réglé

34. Le patient à risque
• Homme
• Volume rénal important (mesure ellipsoïde de plus de
600ml/m)
• Des reins symptomatiques avant 35 ans: HTA et/ou
Hématurie ou hémorragie intrakystique
• Mutation tronquante dans PKD1
• Analyse de l’histoire familiale

35. La biologie moléculaire du pauvre
● Si un membre de la famille a dialysé avant 55
ans, la PKD est certainement secondaire à une
mutation dans PKD1.
● Si un membre atteint n'est pas en dialyse après
70 ans , la PKD est certainement secondaire à
une mutation dans PKD2.
Barua et al, JASN 2009

36. La voie de l’AMPc
• La seule a avoir fait la preuve de son intérêt en
clinique humaine
J Clin Invest. 2014;124(6):2315–2324.

37. Au pays des mille et une nuits
40 mg octreotide
pendant 3 ans
Ralentissement de la croissance kystique
à un an mais pas à trois ans
Ralentissement de la
dégradation de la fonction
rénale
-3,85ml/mn
-4,95ml/mn

38. En résumé

39. Vers des traitements combinés

40. Pour finir, boire fait maigrir ?
• Un grand classique des régimes:
• Il faut boire
• Est-ce que boire 4 à 5 litres fait maigrir?
• Une autre étude avec le tolvaptan
Charge osmotique: 927 824 -100

41. Un traitement simple de la polykystose
Réduire l’apport calorique de 10 à 40% permet de réduire le
volume rénal et kystique dans deux modèle murins Pkd1 et Pkd2

42. En conclusion
• Nous avons des armes pour lutter contre la
polykystose rénale autosomique dominante:
• Tolvaptan
• Analogues de la somatostatine
• Limitation apport calorique ?
• Nous pouvons identifier les patients à risque de
progression qui bénéficieront au mieux des
traitements.
• Créer des modèles animaux pertinents est essentiel