Présentation sur le syndrome de Zollinger-Ellison (sporadique et associé au syndrome MEN1).

1. 08/01/2014
Syndrome de Zollinger-Ellison
Staff de gastro-entérologie
CHU Dinant Godinne UCL Namur
Fabien WUESTENBERGHS

2. Plan
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Définition
Epidémiologie
Physiopathologie
Anatomie pathologique
Manifestations cliniques
– Syndrome MEN1
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Diagnostic
Localisation de la tumeur
Bilan d’extension
Traitement
Pronostic
Surveillance

3. Définition
Syndrome associant :
• ulcères duodénaux
• reflux gastro-œsophagien
• diarrhée
secondaire à une hypersécrétion gastrique acide
due à une libération non régulée de gastrine par
une tumeur endocrine
Gastrinome = Tumeur à gastrine
Zollinger RM, Ellison EH. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated
with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 1955;142(4):709-723.

4. Epidémiologie
• incidence :
– 2-3/1 000 000 population générale
– 0.1 à 1% des patients ayant une maladie ulcéreuse aux
USA
• sous-estimation de la maladie
– utilisation répandue des IPP
– gastrinomes silencieux
• hommes > femmes (2/1)
• souvent entre 30 et 50 ans (mais décrit entre 7 et
90 ans)

5. Physiopathologie
• hypergastrinémie  récepteurs à la gastrine sur
les cellules pariétales + libération d’histamine par
les cellules ECL   sécrétion acide
• action trophique de la gastrine sur les cellules
épithéliales gastriques
  sécrétion acide par une stimulation des
cellules pariétales ET par un accroissement de
la masse cellulaire pariétale
L’ du débit acide gastrique provoque des ulcères
duodénaux, une œsophagite érosive et la diarrhée.

6. • Le pancréas fœtal contient de grandes quantités
de gastrine mais les cellules pancréatiques
sécrétant cette hormone disparaissent après la
naissance et ne sont retrouvées chez l’adulte que
dans les cas de gastrinomes.
• Les cellules pancréatiques néoplasiques
proviennent de l’épithélium canalaire (et pas de
cellules des îlots de Langerhans).

7. Les gastrinomes sont classés en tumeurs
sporadiques (75%) et en tumeurs associées à
une néoplasie endocrine multiple de type 1
(25%) :
– gastrinomes sporadiques  se comportent
souvent comme des tumeurs malignes
– gastrinomes associés au MEN1  évolution plus
bénigne

8. Anatomie pathologique
• Les cellules néoplasiques des gastrinomes sont bien différenciées.
• Elles expriment les marqueurs typiques des néoplasies endocrines :
–
–
–
–
chromogranine
neuron specific enolase (NSE)
synaptophysine
…
• Les gastrinomes peuvent exprimer d’autres peptides neuroendocrines :
–
–
–
–
somatostatine
polypeptide pancréatique
ACTH
VIP
Cela explique que les gastrinomes sont parfois associés à un
tableau de syndrome de Cushing (syndrome mixte le plus fréquent).
• Le degré de malignité n’est pas corrélé à l’aspect histologique ; l’agressivité
de la tumeur est souvent déterminée rétrospectivement…

9. • Les gastrinomes ne sont pas associés à des altérations des oncogènes
classiques (ras, myc, fos et src) ni de gènes suppresseurs de tumeurs (p53
ou Rb).
• L’hyperméthylation du promoteur de p16 (gène suppresseur de tumeur)
est retrouvée dans 50% des gastrinomes. Anomalie génétique la plus
fréquente, donc probablement précoce dans l’histoire naturelle des
gastrinomes.
• 30% des gastrinomes sporadiques ont également des mutations du gène
MEN1.
• maligne dans 60% des cas
jusqu’à 50% des patients ont des lésions multiples ou une maladie
métastatique au moment du diagnostic

10. Distribution
Tumeur le plus souvent localisée dans la région
duodéno-pancréatique :
– tumeurs pancréatiques = les plus fréquentes
(50%)
« triangle du gastrinome »
– tumeurs extra-pancréatiques
les plus fréquentes sont les tumeurs duodénales
(40%)
+ sites moins fréquents (< 10%) : estomac, os,
ovaires, cœur, foie, ganglions lymphatiques

11. « triangle du gastrinome » :
confluence du canal cystique et de la voie biliaire
principale en haut, jonction de la deuxième et de la
troisième partie du duodénum en bas, et jonction de
l’isthme et du corps du pancréas
Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle: operative implications.
Am J Surg 1984;147(1):25–31.

12. Manifestations cliniques
• plaintes = douleurs abdominales de la maladie
ulcéreuse + diarrhée
• Y penser, si ulcère duodénal récidivant,
résistant au traitement ou de localisation
inhabituelle, accompagné de diarrhée
Roy PK, Venzon DJ, Shojamanesh H, et al. Zollinger-Ellison syndrome. Clinical
presentation in 261 patients. Medicine 2000;79(6):379-411.

13. • Ulcère = manifestation la plus fréquente (90%)
• La présentation initiale et la localisation de
l’ulcère peuvent être identiques à celles d’une
maladie ulcéreuse habituelle.
• Moindre réponse au traitement médical
généralement.
• Localisation la plus fréquente dans la 1ère portion
du duodénum (75%) ; souvent solitaire.
• Les ulcères font généralement moins de 1cm
mais peuvent occasionnellement être géants.

14. • Symptômes d’origine œsophagienne
• Présents chez 2/3 des patients
• Reflux gastro-œsophagien
• Spectre allant de l’œsophagite minime à de
nettes ulcérations, une sténose peptique ou
un œsophage de Barrett
Hoffmann KM, Gibril F, Entsuah LK, et al. Patients with multiple endocrine
neoplasia type 1 with gastrinomas have an increased risk of severe esophageal
disease including stricture and the premalignant condition, Barrett’s esophagus.
J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):204–12.

15. • Diarrhée (50% des cas)
• Diarrhée volumogénique
• Peut apparaître indépendamment de l’ulcère
(peut le précéder de plusieurs années ou être
la seule manifestation du syndrome !)
• Disparition de la diarrhée suite à la prise d’IPP
= pathognomonique !

16. • Pathogénie multifactorielle mais dépendante de
l’hypersécrétion acide gastrique :
– surcharge volumique marquée dans l’intestin grêle
(cf. hypersécrétion gastrique)
– inactivation des enzymes pancréatiques si pH duodénal bas
(insuffisance pancréatique : stéatorrhée)
– lésions de l’épithélium de surface de l’intestin grêle par l’acide
(« sprue-like » => malabsorption, carence en vitamine B12)
– composante sécrétoire
• due à l’effet stimulant direct de la gastrine sur les entérocytes
(augmentation de la sécrétion de K+ et diminution de l’absorption de
Na+ et d’eau)
• et/ou à la co-sécrétion de VIP

17. • Gastropathie du syndrome de Zollinger-Ellison
• Aspect hypertrophique des plis gastriques
retrouvé à l’endoscopie dans 94% des cas
• Lié à l’hyperplasie des glandes fundiques (cf.
effet trophique de la gastrine)

18. Syndrome MEN1 (syndrome de Wermer)
•
•
•
•
25% des syndromes de Zollinger-Ellison
maladie autosomique dominante
mutation du gène MEN1
organes impliqués dans ce syndrome :
– parathyroïdes : hyperparathyroïdie (>90% des cas)
– pancréas : TNE (60-70%)
– hypophyse : prolactinome (15-40%)
– (cortex surrénal : adénome)
– (thyroïde : adénome)

19. • Établir le diagnostic de NEM1 est important
– conseil génétique pour le patient et sa famille
– approche thérapeutique différente
• Syndrome de Zollinger-Ellison = responsable de la
plus grande morbi-mortalité du MEN1 (cf.
symptômes ulcéreux, chirurgie pancréatique)
• 1ère manifestation chez 1/3 des patients ayant un
MEN1
Un diagnostic présomptif de SZE sporadique doit être
suivi au niveau biologique (calcémie annuelle) et si
possible être screené pour les mutations du gène MEN1.

20. Signes distinctifs dans le syndrome de MEN1 :
• Les gastrinomes tendent à être plus petits, multiples et
localisés dans la paroi duodénale plus souvent que dans le
SZE sporadique.
• Effet stimulateur du calcium sur la sécrétion gastrique acide
– Rôle de l’hypercalcémie et l’hyperparathyroïdie dans le MEN1
– Parathyroïdectomie  diminution de la sécrétion de gastrine et
du débit gastrique acide
• Incidence plus élevée de développement de tumeurs
carcinoïdes gastriques par rapport au gastrinome
sporadique (13% vs 0,6%)

21. Suspecter un syndrome de Zollinger-Ellison si :
• ulcères de localisation inhabituelle (2e, 3e ou 4e partie du
duodénum ou jéjunum)
• ulcères réfractaires au traitement médical standard
• récidive d’ulcères après une chirurgie de réduction acide
• diarrhée chez un patient avec des ulcères
• diarrhée répondant aux IPP
• ulcère associé à une hyperparathyroïdie
• ulcères révélés par des complications franches
(hémorragie, obstruction et perforation)
• ulcères non liés à H. pylori ou à la prise d’AINS
• …

22. Diagnostic
• 1ère étape = taux de gastrine plasmatique à jeun
• Evaluer la sécrétion acide
– DAB = débit acide basal
– DAS = débit acide stimulé
• Tests de provocation de la gastrine
• Dosage de la chromogranine A (non spécifique)
• Recherche d’autres endocrinopathies (calcémie et PTH)

23. • Gastrinémie plasmatique à jeun
– normale
– gastrinome
< 150 pg/ml
> 150 pg/ml
• gastrinémie > 1000 pg/ml = diagnostique
• La mesure de la gastrinémie à jeun doit être
répétée afin de confirmer la suspicion clinique.
• L’hypergastrinémie s’interprète en fonction de
l’acidité gastrique : dosage 7 jours après l’arrêt
des IPP !

24. Causes d’hypergastrinémie :
•
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•
•
•
gastrite atrophique fundique (Biermer)
traitement anti-sécrétoire (IPP ou anti-H2)
gastrinome
insuffisance rénale
infection à Helicobacter pylori
hyperplasie des cellules G
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•
•
•
sténose du pylore
grêle court
vitiligo
polyarthrite rhumatoïde
diabète
phéochromocytome

25. Situations dans lesquelles on doit demander une
gastrinémie à jeun :
• ulcères duodénaux
–
–
–
–
–
–
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•
•
•
•
multiples
de localisation inhabituelle
associés à une œsophagite sévère
résistants au traitement
avec des récidives fréquentes
en l’absence d’AINS ou d’infection à H. pylori
en pré-opératoire d’une chirurgie ulcéreuse
antécédent familial de maladie ulcéreuse
récidive ulcéreuse post-opératoire
hyperchlorhydrie basale
diarrhée ou stéatorrhée inexpliquée
suspicion de syndrome MEN1
plis gastriques ou duodénaux géants

26. Comment arrêter les IPP en toute sécurité ?
• S’assurer par une gastroscopie que les ulcères sont cicatrisés.
• Arrêter les IPP 5 jours avant le dosage de la gastrine.
• Les 3 premiers jours d’arrêt: IPP remplacé par anti-H2 à haute dose
(ranitidine 300mg 4x/j)
• Les 2 jours suivants: anti-acide à la demande jusque 8 heures avant
le test

27. • Evaluer la sécrétion acide basale
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•
•
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•
•
Tubage gastrique  effectué en plaçant une sonde naso-gastrique dans l’estomac
Echantillons recueillis à des intervalles de 15 minutes pendant 1h durant une
période non stimulée (DAB = Débit Acide Basal), suivi de prélèvements après
l’administration intraveineuse de sécrétine (DAS = Débit Acide Stimulé).
DAB ≥ 10 mmol H+/h (normale < 4 mmol H+/h) = sensibilité > 90% pour
gastrinome mais faible spécificité (jusqu’à 12% des patients ayant une maladie
ulcéreuse commune peuvent avoir des taux comparables de sécrétion acide)
DAB spécifique du SZE > 37 mmol H+/h
DAB > 15 mmol H+/h + concentration acide > 100 mmol/L
Un ratio DAB/DAS > 0.6 est hautement suggestif de SZE, mais un ratio inférieur à
0.6 n’exclut pas le diagnostic.
Contrôle d’efficacité du traitement antisecrétoire
Si la technologie de la mesure de la sécrétion acide n’est pas disponible, un pH
gastrique basal supérieur ou égal à 3 exclut un gastrinome.
Le pH intra-gastrique doit être < 2 dans un SZE.

28. Causes d’hypergastrinémie :
•
•
•
•
•
•
gastrite atrophique fundique (Biermer)
traitement antiacide (IPP ou anti-H2)
gastrinome
insuffisance rénale
infection à Helicobacter pylori
hyperplasie des cellules G
•
•
•
•
•
•
sténose du pylore
grêle court
vitiligo
polyarthrite rhumatoïde
diabète
phéochromocytome
sécrétion acide
basse ou nulle
sécrétion acide
normale ou élevée

29. • Tests dynamiques :
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•
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•
•
•
– test de stimulation à la sécrétine
– perfusion calcique
– test du repas standardisé
Développés afin de différencier les causes d’hypergastrinémie
Diagnostic de certitude
Méthode commune : sujet à jeun, avec un cathéter intraveineux pour des prélèvements de sang en
série et une perfusion intraveineuse pour l’administration de sécrétine ou de calcium
Le patient reçoit de la sécrétine (bolus IV de 2 µg/kg) ou du calcium (gluconate de calcium 5 mg/kg
sur 3h) ou bien est nourri avec un repas.
Prélèvements de sang à des intervalles prédéterminés (10 et 1 min avant et 2, 5, 10, 15, 20 et 30
min après l’injection de la sécrétine et à des intervalles de 30 min pendant la perfusion de calcium).
Élévation paradoxale du débit acide > 18 mmol/h = sensibilité de 85%
Une augmentation de la gastrine > 200 pg/ml dans les 15 minutes après l’injection de sécrétine a
une sensibilité et une spécificité supérieures à 90% pour le SZE.
Test à la sécrétine = le plus sensible et spécifique
Test de perfusion calcique actuellement abandonné
Frucht H, Howard JM, Slaff JI, et al. Secretin and calcium provocative tests in the
Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study. Ann Intern Med 1989;111(9):
713–22.

30. Localisation de la tumeur
• Echo-endoscopie haute (EUS)
– imagerie du pancréas avec un degré élevé de résolution (< 5 mm)
– évaluer la présence de ganglions lymphatiques et d’un envahissement
vasculaire
• Octreoscan® = scintigraphie des récepteurs à la somatostatine par
du 111In-pentréotide
– sensibilité et spécificité > 75%
– L’Octreoscan® a la meilleure sensibilité dans le gastrinome
métastatique alors que l’écho-endoscopie a la meilleure sensibilité
dans le gastrinome primitif.
• 68Ga DOTATOC PET/CT ou 68Ga DOTATATE PET/CT
• Laparotomie exploratrice avec échographie peropératoire
• Injection intra-artérielle sélective de sécrétine avec dosages étagés
de la gastrinémie
Termanini B, Gibril F, Reynolds JC, et al. Value of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study in gastrinoma of its effect on
clinical management. Gastroenterology 1997;112(2):335–47.
Proye C, Pattou F, Carnaille B, et al. Intraoperative gastrin measurements during surgical management of patients with gastrinomas:
experience with 20 cases. World J Surg 1998;22(7):643–9 [discussion: 649–50].

31. Bilan d’extension
• Jusqu’à 50% des patients ont une maladie
métastatique au moment du diagnostic.
• CT-scan abdominal
• IRM pancréatique
• Octreoscan®

32. Traitement
Principes :
• inhiber d’urgence la sécrétion acide
– IPP à fortes doses
– analogue de la somatostatine (Sandostatine®)
• SZE + NEM1 => traitement médical (cf. tumeurs multiples)
• SZE sporadique => chirurgie
• exérèse curative de la tumeur si possible
• en cas de dissémination métastatique:
– traitement médical
– chimiothérapie

33. Traitement médical
• Le traitement de choix est un inhibiteur de la pompe à H+.
Exemple:
Dose initiale d’oméprazole ou de lansoprazole = 60mg/j.
La dose doit être ajustée afin d’obtenir un DAB
inférieur à 10 mEq/h chez les sujets non opérés
inférieur à 5 mEq/h chez ceux ayant eu une opération visant à
réduire la sécrétion acide
• Analogues de la somatostatine
– Effet inhibiteur sur la libération de gastrine des tumeurs ayant des
récepteurs à la somatostatine
– Les IPP réduisent mieux l’activité des cellules pariétales.

34. Traitement chirurgical
• Anciennement: gastrectomie totale
• Chirurgie = seul traitement curatif
• Exérèse du gastrinome : laparotomie exploratrice chez tout patient avec
gastrinome sporadique sans évidence de maladie métastatique
• La survie sans récidive est de 34% à 10 ans dans les gastrinomes sporadiques qui
ont été opérés.
• Le traitement chirurgical des patients ayant un gastrinome dans le cadre d’une
NEM1 reste controversé du fait de la difficulté d’un traitement radical avec la
chirurgie. Contrairement aux gastrinomes sporadiques, seuls 6% des individus
ayant une NEM1 ne présentent pas de lésions 5 ans après l’intervention.
• Controverse:
– Intervention chirurgicale seulement si une lésion clairement identifiable, non métastatique,
est observée par l’imagerie.
– Approche plus agressive où tous les patients sans métastases hépatiques sont explorés et
toutes les tumeurs détectées sont réséquées (énucléation des lésions de la tête du pancréas,
duodéno-pancréatectomie selon Whipple…).
Fendrich V, Langer P, Waldmann J, et al. Management of sporadic and multiple
endocrine neoplasia type 1 gastrinomas. Br J Surg 2007;94(11):1331-1341.

35. Traitement des tumeurs métastatiques :
• chimiothérapie
– streptozotocine [non disponible en Belgique]
– 5-fluoro-uracile
– doxorubicine
• IFN-α
• embolisation artérielle hépatique
• 111In-pentréotide
• approches chirurgicales
– debulking surgery (ou chirurgie de réduction tumorale)
– transplantation hépatique (foie métastatique)
Un diagnostic rapide et la chirurgie représentent les seules chances de
guérir cette maladie.

36. Pronostic
•
Taux de survie :
–
–
•
62 à 75% à 5 ans
47 à 53% à 10 ans
•
Les sujets dont la tumeur est réséquée dans son entier ou ceux ayant une laparotomie négative ont
des taux de survie à 5 et 10 ans supérieurs à 90%.
Les sujets ayant des tumeurs incomplètement réséquées ont une survie à 5 et 10 ans de
respectivement 43 et 25%.
Les patients ayant des métastases hépatiques ont une survie inférieure à 20% à 5 ans.
•
Indicateurs de bon pronostic :
•
–
–
–
•
tumeurs primitives de la paroi duodénale
tumeurs ganglionnaires isolées
tumeurs indétectables lors de l’exploration chirurgicale
Indicateurs de mauvais pronostic :
–
–
–
–
–
taux élevés de gastrine (> 10 000 pg/ml)
tumeur pancréatique primitive de grande taille (> 3 cm)
métastases hépatiques, osseuses ou ganglionnaires
syndrome de Cushing associé
croissance rapide des métastases hépatiques
Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, et al. Determinants of metastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a
prospective long-term study. Gastroenterology. 1995;108(6):1637.

37. Surveillance
• 3 et 6 mois post-résection :
– consultation
– gastrinémie
– CT-scan ou IRM
• A long terme :
– consultation
– gastrinémie tous les 6-12 mois pendant 1-3 ans
• Suivi annuel de la calcémie