Le diabète de type MODY

Le diabète de type MODY
Agnès Räkel, fellow
Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada

Pré-test
(réponses à la fin)
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. MODY 5
6. MODY 6

• Le MODY est un Diabète de type II qui
apparaît avant l’âge de 15 ans
1. V
2. F

• La mutation de la glucokinase est
associée à quel MODY?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4

• Quel MODY peut être associé à des
malformations a/n génital?
1. MODY 1
2. MODY 3
3. MODY 5
4. MODY 7

Introduction
• MODY
– Maturity-onset diabetes of the young
• Diabète
– dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille
– non-insulino-dépendant (peptide C + > 5 ans post Dx)
– Transmission autosomale-dominante d’un défaut monogénique
• 1-5% des diabètes
• Défaut de la cellule β

Caractéristique MODY Db type 2
Transmission
génétique
Monogénique
Autosomique dominant
Polygénique (interaction
gène-gène, gène-envt)
Âge d’apparition Enfance, adolescence,
jeune adulte
40-60 ans
Pedigree Multi générationnel Rarement multi
générationnel
Pénétrance 80-95% Variable 10-40%
Phénotype Mince Obèses
Syndrome métabolique Absent Présent

GLUT-2
C Beta
pyruvate
sulfonylurés

MODY
14%
Glucokinase 75% Facteurs de transcription
69% 3% 3% <1% <1%
HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1
11 % MODY x
80% au Japon

Glucokinase
• exprimé a/n cellule beta foie et pancréas
• Glucose → Glucose-6-phosphate
• Étape limitante dans le métabolisme du glucose
• Sensor du glucose
• a/n foie
– Rôle clé dans le stockage du glucose en glycogène

HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β
• Facteurs de transcription
• Contrôlent l’expression des gènes dans les
tissus où ils sont exprimés (foie, rein, pancréas
et tissus génitaux) durant le dvpt embryonnaire
et durant la vie adulte
• Dans le pancréas:
– Régulent l’expression du gène de l’insuline
– -----------------------------des gènes impliqués dans le
transport et le métabolisme du glucose

IPF-1
• Facteur de transcription
• Régulateur dans la transcription du gène
de l’insuline et de la somatostatine
• Rôle central dans le développement du
pancréas et dans l’expression d’autres
gènes dans les îlots (glucokinase, IAPP
GLUT-2)

NeuroD1 ou BETA2
• Neurogenic differentiation factor 1
• Requis pour le dvpt normal du pancréas
• Facteur de transcription qui active la
transcription du gène de l’insuline

MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2

MODY 2
• Décrit initialement dans une famille française en 1992
• 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7
• Pancréas
– Hyperglycémie 2aire à une diminution de la sensibilité des
cellules beta au glucose
– Sécrétion insuline diminuée de 60%
• Foie
– Défaut de synthèse du glycogène en PC de 30-60%
– Augmentation de la néoglucogénèse hépatique

MODY 2
• Mutations hétérozygotes
– glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance
– 2% ont besoin d’insuline
– Pas de complications 2aires au diabète
– TX: diète
– Souvent découvert lors du screening de Diabète de grossesse
– BB 50% chances d’avoir allèle muté avec sensing anormal au glucose
• Si allèle N: risque de macrosomie
• Si allèle muté: BB avec poids en moyenne de 500 g inférieur re: défaut de
insuline fœtale
• Tx DG dépend de croissance du foetus

MODY 2
• Mutation homozygote
– Diabète néonatal
– Insulinorequérant
– Bb de petit poids

Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline
25%

MODY 2
• Évolution naturelle n’entraîne pas
d’hyperglycémie sévère…
• Pourquoi?
– Mécansimes d’adaptation dans le pancréas
– Surexpression de l’allèle normal de la
glucokinase p/r allèle muté

MODY 1 et 3
• HNF 4α régule l’expression de HNF 1α
• MODY 1 et 3 très similaires
• Forme légère de diabète
• IFG mais surtout hyperglycémie post-prandiale (> que MODY 2)
• Altération de la fonction de la cellule beta plus qu’un défaut de
sensibilité à l’insuline
• Situation se détériore avec le temps
• Besoin d’HGO ou insuline avec le temps (30-40% pts)
• Développent les complications

MODY 1
• 74 membres d’une famille
– couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861
• HNF 4α sur chromosome 20
– récepteur nucléaire orphelin
• Mutations rares
• Sécrétion d’insuline induite par hyperglycémie diminue de 1-4% par année
• Altération de la réponse aux hypoglycémies (atteinte des cellules alpha, et
sécrétion peptides pancréatiques)
• Métabolisme lipides
– 50% diminution des TG
– 25% diminution de ApoAII et CIII et Lp(a)

MODY 3
• HNF 1α sur chromosome 12
• La cause la plus fréquente de
MODY
• > 120 mutations décrites
• Toutes les races et ethnies
• Associé au diabète de type 2
chez les Oji-Cree (nord
Ontario et Manitoba)
• Pas d’insulinorésistance
• Réponse exagérée aux
sulfonylurés au début de la
maladie
• Diminution de la réabsorption
rénale de glucose et glycosurie
re: HNF-1 exprimé a/n tubule
proximal
– Si homozygotes: Fanconi-like
• Dvpent les complications micro
et macro vasculaires du DB

MODY 4
• Mutation IPF-1 sur chromosome 13
• Mutations rares
• Une seule famille étudiée
• Mutation hétérozygote
– MODY apparition vers 35 ans
• Si mutation homozygote
– Agénésie complète du pancréas
– Cas index: Db néonatal, insuffisance pancréatique exocrine
• Tx: HGO puis insuline

MODY 5
• HNF-1β décrit chez une famille japonaise
• Mutation rare
– 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Intern Med 2004;
140:510-517
• Diabète = la manifestation la moins fréquente de la mutation
• Kystes rénaux chez > 75% des cas
– Apparaissent avant le diabète
• Anomalies génitales
– 30% cas
– 2/4 femmes décrites: aplasie vagin et utérus rudimentaire
– 1 femme utérus bicorné
• Tx : insuline

MODY 6
• Neuro D1 (BETA 2)
• 2 familles
• Japon
• Diabète
• Tx : insuline

↓HNF-4α ↓HNF-1α
↓ IPF-1
↓HNF-1β +
+
+
↓ Fonction cellules Beta
Phénotype pancréatique

Screening génétique
• Si absence de mutation
– Aucun test supplémentaire nécessaire
• Si présence de mutation
– Dépistage périodique
– Selon la mutation, tx pour éviter complications
• Si diabète de type 1 avec histoire familiale très
importante, screening pourrait être utile

Pré-test
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. MODY 5
6. MODY 6

Bibliographie
• International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA
DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet 2004
• Williams Textbook of Endocrinology tenth edition Larsen,
Kronenberg, Melmed Polonsky, 2003
• Fajans et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of
maturity onset diebetes of the young NEJM vol 345 no 13 p 972-978
• C Bellanné-Chantelot et al. Clinical spectrum associated with
hepatocyte nuclear factor-1beta mutations Ann Intern Med.2004;
140:510-517.
• Tsakiris et al. An underdiagnosed type of diabetes : The MODY
sundromes. Pathophysiology, clinical presentation and renal
disease progression Journal of Nephrology 2004;17:637-641.

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