Le diabète de type MODY
Agnès Räkel, fellow
Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada
Pré-test
(réponses à la fin)
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. M...
• Le MODY est un Diabète de type II qui
apparaît avant l’âge de 15 ans
1. V
2. F
• La mutation de la glucokinase est
associée à quel MODY?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
• Quel MODY peut être associé à des
malformations a/n génital?
1. MODY 1
2. MODY 3
3. MODY 5
4. MODY 7
Introduction
• MODY
– Maturity-onset diabetes of the young
• Diabète
– dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille
–...
Caractéristique MODY Db type 2
Transmission
génétique
Monogénique
Autosomique dominant
Polygénique (interaction
gène-gène,...
GLUT-2
C Beta
pyruvate
sulfonylurés
MODY
14%
Glucokinase 75% Facteurs de transcription
69% 3% 3% <1% <1%
HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1
11 % MODY x
80% au J...
Glucokinase
• exprimé a/n cellule beta foie et pancréas
• Glucose → Glucose-6-phosphate
• Étape limitante dans le métaboli...
HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β
• Facteurs de transcription
• Contrôlent l’expression des gènes dans les
tissus où ils sont exprimé...
IPF-1
• Facteur de transcription
• Régulateur dans la transcription du gène
de l’insuline et de la somatostatine
• Rôle ce...
NeuroD1 ou BETA2
• Neurogenic differentiation factor 1
• Requis pour le dvpt normal du pancréas
• Facteur de transcription...
MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
MODY 2
• Décrit initialement dans une famille française en 1992
• 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7
• Pa...
MODY 2
• Mutations hétérozygotes
– glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance
– 2% ont besoin d’insuline
– Pa...
MODY 2
• Mutation homozygote
– Diabète néonatal
– Insulinorequérant
– Bb de petit poids
Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline
25%
MODY 2
• Évolution naturelle n’entraîne pas
d’hyperglycémie sévère…
• Pourquoi?
– Mécansimes d’adaptation dans le pancréas...
MODY 1 HNF-4α
MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
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MODY 1 et 3
• HNF 4α régule l’expression de HNF 1α
• MODY 1 et 3 très similaires
• Forme légère de diabète
• IFG mais surt...
MODY 1
• 74 membres d’une famille
– couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861
• HNF 4α sur chromosome 20
– réce...
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• HNF 1α sur chromosome 12
• La cause la plus fréquente de
MODY
• > 120 mutations décrites
• Toutes les races et et...
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MODY 2 Glucokinase
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MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
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• Mutation IPF-1 sur chromosome 13
• Mutations rares
• Une seule famille étudiée
• Mutation hétérozygote
– MODY app...
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MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
MODY 5
• HNF-1β décrit chez une famille japonaise
• Mutation rare
– 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Inte...
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MODY 2 Glucokinase
MODY 3 HNF-1α
MODY 4 IPF-1
MODY 5 HNF-1β
MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
MODY 6
• Neuro D1 (BETA 2)
• 2 familles
• Japon
• Diabète
• Tx : insuline
↓HNF-4α ↓HNF-1α
↓ IPF-1
↓HNF-1β +
+
+
↓ Fonction cellules Beta
Phénotype pancréatique
Screening génétique
• Si absence de mutation
– Aucun test supplémentaire nécessaire
• Si présence de mutation
– Dépistage ...
Pré-test
• Quelle est la forme de MODY la plus
fréquente?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
5. MODY 5
6. MODY 6
• Le MODY est un Diabète de type II qui
apparaît avant l’âge de 15 ans
1. V
2. F
• La mutation de la glucokinase est
associée à quel MODY?
1. MODY 1
2. MODY 2
3. MODY 3
4. MODY 4
• Quel MODY peut être associé à des
malformations a/n génital?
1. MODY 1
2. MODY 3
3. MODY 5
4. MODY 7
Bibliographie
• International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA
DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zi...
Le diabète de type MODY
Le diabète de type MODY
Le diabète de type MODY
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Le diabète de type MODY est plus fréquent qu'on le pense en pédiatrie. Un aperçu des divers types de MODY.

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Le diabète de type MODY

  1. 1. Le diabète de type MODY Agnès Räkel, fellow Section Diabète CHU Ste-Justine Montréal, Canada
  2. 2. Pré-test (réponses à la fin) • Quelle est la forme de MODY la plus fréquente? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4 5. MODY 5 6. MODY 6
  3. 3. • Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans 1. V 2. F
  4. 4. • La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4
  5. 5. • Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital? 1. MODY 1 2. MODY 3 3. MODY 5 4. MODY 7
  6. 6. Introduction • MODY – Maturity-onset diabetes of the young • Diabète – dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille – non-insulino-dépendant (peptide C + > 5 ans post Dx) – Transmission autosomale-dominante d’un défaut monogénique • 1-5% des diabètes • Défaut de la cellule β
  7. 7. Caractéristique MODY Db type 2 Transmission génétique Monogénique Autosomique dominant Polygénique (interaction gène-gène, gène-envt) Âge d’apparition Enfance, adolescence, jeune adulte 40-60 ans Pedigree Multi générationnel Rarement multi générationnel Pénétrance 80-95% Variable 10-40% Phénotype Mince Obèses Syndrome métabolique Absent Présent
  8. 8. GLUT-2 C Beta pyruvate sulfonylurés
  9. 9. MODY 14% Glucokinase 75% Facteurs de transcription 69% 3% 3% <1% <1% HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1 11 % MODY x 80% au Japon
  10. 10. Glucokinase • exprimé a/n cellule beta foie et pancréas • Glucose → Glucose-6-phosphate • Étape limitante dans le métabolisme du glucose • Sensor du glucose • a/n foie – Rôle clé dans le stockage du glucose en glycogène
  11. 11. HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β • Facteurs de transcription • Contrôlent l’expression des gènes dans les tissus où ils sont exprimés (foie, rein, pancréas et tissus génitaux) durant le dvpt embryonnaire et durant la vie adulte • Dans le pancréas: – Régulent l’expression du gène de l’insuline – -----------------------------des gènes impliqués dans le transport et le métabolisme du glucose
  12. 12. IPF-1 • Facteur de transcription • Régulateur dans la transcription du gène de l’insuline et de la somatostatine • Rôle central dans le développement du pancréas et dans l’expression d’autres gènes dans les îlots (glucokinase, IAPP GLUT-2)
  13. 13. NeuroD1 ou BETA2 • Neurogenic differentiation factor 1 • Requis pour le dvpt normal du pancréas • Facteur de transcription qui active la transcription du gène de l’insuline
  14. 14. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
  15. 15. MODY 2 • Décrit initialement dans une famille française en 1992 • 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7 • Pancréas – Hyperglycémie 2aire à une diminution de la sensibilité des cellules beta au glucose – Sécrétion insuline diminuée de 60% • Foie – Défaut de synthèse du glycogène en PC de 30-60% – Augmentation de la néoglucogénèse hépatique
  16. 16. MODY 2 • Mutations hétérozygotes – glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance – 2% ont besoin d’insuline – Pas de complications 2aires au diabète – TX: diète – Souvent découvert lors du screening de Diabète de grossesse – BB 50% chances d’avoir allèle muté avec sensing anormal au glucose • Si allèle N: risque de macrosomie • Si allèle muté: BB avec poids en moyenne de 500 g inférieur re: défaut de insuline fœtale • Tx DG dépend de croissance du foetus
  17. 17. MODY 2 • Mutation homozygote – Diabète néonatal – Insulinorequérant – Bb de petit poids
  18. 18. Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline 25%
  19. 19. MODY 2 • Évolution naturelle n’entraîne pas d’hyperglycémie sévère… • Pourquoi? – Mécansimes d’adaptation dans le pancréas – Surexpression de l’allèle normal de la glucokinase p/r allèle muté
  20. 20. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
  21. 21. MODY 1 et 3 • HNF 4α régule l’expression de HNF 1α • MODY 1 et 3 très similaires • Forme légère de diabète • IFG mais surtout hyperglycémie post-prandiale (> que MODY 2) • Altération de la fonction de la cellule beta plus qu’un défaut de sensibilité à l’insuline • Situation se détériore avec le temps • Besoin d’HGO ou insuline avec le temps (30-40% pts) • Développent les complications
  22. 22. MODY 1 • 74 membres d’une famille – couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861 • HNF 4α sur chromosome 20 – récepteur nucléaire orphelin • Mutations rares • Sécrétion d’insuline induite par hyperglycémie diminue de 1-4% par année • Altération de la réponse aux hypoglycémies (atteinte des cellules alpha, et sécrétion peptides pancréatiques) • Métabolisme lipides – 50% diminution des TG – 25% diminution de ApoAII et CIII et Lp(a)
  23. 23. MODY 3 • HNF 1α sur chromosome 12 • La cause la plus fréquente de MODY • > 120 mutations décrites • Toutes les races et ethnies • Associé au diabète de type 2 chez les Oji-Cree (nord Ontario et Manitoba) • Pas d’insulinorésistance • Réponse exagérée aux sulfonylurés au début de la maladie • Diminution de la réabsorption rénale de glucose et glycosurie re: HNF-1 exprimé a/n tubule proximal – Si homozygotes: Fanconi-like • Dvpent les complications micro et macro vasculaires du DB
  24. 24. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
  25. 25. MODY 4 • Mutation IPF-1 sur chromosome 13 • Mutations rares • Une seule famille étudiée • Mutation hétérozygote – MODY apparition vers 35 ans • Si mutation homozygote – Agénésie complète du pancréas – Cas index: Db néonatal, insuffisance pancréatique exocrine • Tx: HGO puis insuline
  26. 26. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
  27. 27. MODY 5 • HNF-1β décrit chez une famille japonaise • Mutation rare – 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Intern Med 2004; 140:510-517 • Diabète = la manifestation la moins fréquente de la mutation • Kystes rénaux chez > 75% des cas – Apparaissent avant le diabète • Anomalies génitales – 30% cas – 2/4 femmes décrites: aplasie vagin et utérus rudimentaire – 1 femme utérus bicorné • Tx : insuline
  28. 28. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
  29. 29. MODY 6 • Neuro D1 (BETA 2) • 2 familles • Japon • Diabète • Tx : insuline
  30. 30. ↓HNF-4α ↓HNF-1α ↓ IPF-1 ↓HNF-1β + + + ↓ Fonction cellules Beta Phénotype pancréatique
  31. 31. Screening génétique • Si absence de mutation – Aucun test supplémentaire nécessaire • Si présence de mutation – Dépistage périodique – Selon la mutation, tx pour éviter complications • Si diabète de type 1 avec histoire familiale très importante, screening pourrait être utile
  32. 32. Pré-test • Quelle est la forme de MODY la plus fréquente? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4 5. MODY 5 6. MODY 6
  33. 33. • Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans 1. V 2. F
  34. 34. • La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4
  35. 35. • Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital? 1. MODY 1 2. MODY 3 3. MODY 5 4. MODY 7
  36. 36. Bibliographie • International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet 2004 • Williams Textbook of Endocrinology tenth edition Larsen, Kronenberg, Melmed Polonsky, 2003 • Fajans et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diebetes of the young NEJM vol 345 no 13 p 972-978 • C Bellanné-Chantelot et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations Ann Intern Med.2004; 140:510-517. • Tsakiris et al. An underdiagnosed type of diabetes : The MODY sundromes. Pathophysiology, clinical presentation and renal disease progression Journal of Nephrology 2004;17:637-641.

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