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Métabolisme du glucose
De la Glycolyse à la respiration
cellulaire
Franck Rencurel, PhD
BTS Diététique
1Franck Rencurel 2019-2020
2Franck Rencurel 2019-2020
Objectifs pédagogiques
A la fin de ce chapitre vous devez être capable d’expliquer les différentes
voies possibles du métabolisme du glucose. La glycolyse et ses différents
embranchements.
Etre capable de décrire la phosphorylation oxydative et d’expliquer comment
l’énergie des électrons est utilisée pour fournir de l’ATP.
Vous devez être capable d’expliquer les grandes étapes de régulation de la
synthèse et dégradation du glycogène en connaissant les étapes clés.
Expliquer la particularité de la néoglucogenèse par rapport à la glycolyse et
connaitre les grandes étapes de régulation au cours du jeûne ou après un
repas.
3Franck Rencurel 2019-2020
Plan du cours
I- La glycolyse
I-1 Introduction
I-2 généralités
I-3 Les transporteurs de glucose
I-4 Les héxokinases
I-5 la PFK1
I-6 régulations de la glycolyse
I-7 la cellules hépatique
I-8 métabolisme du fructose
I-9 Métabolisme du galactose
I-10 devenir du lactate
II Métabolisme du glycogène
II-1 synthèse de glycogène
II-2 Dégradation du glycogène
III D’où vient l’énergie cellulaire?
III-1 niveaux d’énergie des électrons
III-2 Règle de l’Octet
III-3 Liaisons hydrogènes
IV-Le cycle de Krebs
IV-1 les coenzymes NAD et FAD
IV-2 interconnections
V La phosphorylation oxydative
V-1 la chaine respiratoire
VI-La néoglucogenèse
VI-1 Les contrôles
VI-2 Le F2,6 bisphosphate
VI-3 la PFK2
VI-4 la production de glucose
4Franck Rencurel 2019-2020
Introduction
Voies métaboliques du glucose
Glucose
Lactate
Ac. Aminés
Glycérol
Aliments
Glycogène
Glycogenèse
Glycogenolyse
Lactate
H2O +CO2
Ribose, NADPH
Voie des pentoses
I- La glycolyse
Franck Rencurel 2019-2020 5
Franck Rencurel 2019-2020 6
Les voies métaboliques productrices d’énergie
La glycolyse ne concerne QUE les
glucides
Les glucides, les lipides et les
protéines fournissent de l’énergie
(ATP) via le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative.
Le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative ont lieu
dans la mitochondrie.
La glycolyse peut avoir lieu en
présence ou absence d’oxygène alors
que le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative nécessitent
de l’oxygène
Introduction
La glycolyse
Franck Rencurel 2019-2020 7
Généralités
Localisation: dans le cytoplasme de toutes les cellules
Egalement Appelée voie de Embden-Meyerhof
Produit final: Pyruvate (ou lactate en anaérobiose)
Voie métabolique qui ne dépend pas de l’oxygène
Connexion avec la voie des pentoses
8Franck Rencurel 2019-2020
Tous les intermédiaires de la
glycolyse portent un groupement
phosphate ionisé ce qui les retient
dans le cytosol.
La membrane plasmique et la
membrane des organelles étant
imperméables aux molécules
ionisées.
10 réactions enzymatiques dans le
cytosol.
Le gain net est de 2 ATP ,
2 NADH et 2 pyruvates
La glycolyse
Généralités
Glucose ( 6 carbones)
Glucose
Glucose-6-phosphate
fructose-6-phosphate
fructose-1,6-bisphosphate
GA3PDHAP
1,3 bisphosphoglycerate
3-phosphoglycerate
2-phosphoglycerate
Phosphoenolpyruvate
2 Pyruvates (3 carbones)
ATP
ADP
ATP
ADP
NAD+
NADH+H+
ADP
ATP
ATP
ADP
Transporteur
Extérieur de la cellule
Intérieur de la cellule
9Franck Rencurel 2019-2020
10
La glycolyse
La seule étape
d’oxydo-reduction
Bilan:
2 ATP
2 NADH
2 Pyruvates
Attention ici vous
avez 2
Trioses formés.
Important dans le
décompte
Du bilan de la
réaction !
Franck Rencurel 2019-2020
11Franck Rencurel 2019-2020
La glycolyse
La première étape consiste à faire entrer le glucose dans la cellule et le
« piéger » pour permettre son métabolisme.
Consommation d’un ATP
Transporteur membranaire spécifique (substrat et tissu)
Phosphorylation du glucose
3-Les Transporteurs de glucose
Le transport de glucose à travers la membrane plasmique ce fait par diffusion facilitée.
Des protéines membranaires spécialisées transportent le glucose vers l’intérieur ou
l’extérieur de la cellule: Ce sont les glucose transporteurs: Glut 1 à 13
Influence l’affinité
pour un substrat
(glucose/fructose)
Localisation cellulaire
Franck Rencurel 2019-2020 12
La Glycolyse
Glut 1: Toutes les cellules. Rôle dans Alzheimer (?)
Glut 2: Tissus sensibles au glucose, foie, intestin, rein, pancréas .
Glut3: myoblastes, cœur,placenta, veine porte
Glut4: Tissus insulino-sensibles , muscles striés squelettique, adipocytes
Glut5: Fructose, intestin, rein, testicules,muscles,tissus adipeux
Glut6: Poumons
Glut7: intestin, prostate, testicules
Glut8: fructose transporter, intestin,poumons,rein, transport dans le reticulum E (?)
Glut9: Foie, rein,poumons (glucose,fructose,urate?)
Glut11: pancréas, poumons,placenta,cœur,muscles
Glut12: perinucleaire dans cellules cancereuses
Glut10 et 13 clonés mais localisation et fonctionnalités restent à définir
Les transporteurs de glucose
13Franck Rencurel 2019-2020
Translocation de Glut4 lignée
adipocytes 3T3L1
http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/research/glut4.
html
http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/images/image0
2.gif
14
Franck Rencurel 2019-2020
3.1 Notion d’affinité, Km
Km = Vm /2
glucose
0 5 10 20 mmol/l
Glut 1,3,4,…
Glut2
Km Km
Vm
Glycémie moyenne à jeun=5,5mmol/l
Glut2 exprimé dans des tissus où les variations de [glucose] sont
importantes
15
Franck Rencurel 2019-2020
Le Gradient de concentration de glucose génère le transport. C’est la
phosphorylation et le métabolisme du glucose qui entretiennent ce gradient.
[Glucose] ext
int
Membrane
[Glucose]
Glucose-6-P
hexokinase
METABOLISME
Gradient
GLUT
16
La glycolyse
3.2 Le transport de glucose
Franck Rencurel 2019-2020
4. Les Hexokinases
HK 1: dans tous les tissus. Km faible pour le glucose,
surexprimée dans les cellules cancéreuses (associée aux mitochondries)
HK2: Principalement dans muscle et tissus adipeux,
Km faible pour le glucose
HK3: Tissus embryonnaires, myoblastes, cœur, cellules cancéreuses
HK4 (Glucokinase): Foie, pancréas, rein, Le glucose est le substrat unique,
Km élevé pour le glucose 17-20mM
17
La glycolyse
Importantes pour phosphoryler le glucose en glucose-6-phosphate,obligeant
le métabolisme du glucose
Franck Rencurel 2019-2020
18
0 5 10 15 20 mM
glucose
Hexokinases 1,2,3
Glucokinase (HK4)
Vmax
Cinétiques des héxokinases
Km faible pour le glucose
HK1,2,3  0.2 à 0.3 mM
GK  Km = 17mM
Héxokinase 1,2,3
PM= 100KDa, site régulateur G-6-P
Inhibition par le produit
Glucokinase
PM=50KDa
Pas de site de liaison au G-6-P
Pas d’inhibition parle produit
Franck Rencurel 2019-2020
19
Franck Rencurel 2019-2020
En résumé
Le couplage Transporteur de glucose et héxokinase à fort Km pour le
glucose permet la formation de glucose-6-P proportionnellement aux
variations de glycémie.
Ce système n’est pas saturable.
Permet à la glycolyse et autres voies métaboliques du glucose (synthèse de
glycogène, voie des pentoses, ..)de fonctionner dans des tissus important
dans le maintient de l’homéostasie glucidique: Le foie, Le pancréas,
l’intestin.
La réponse étant proportionnelle aux variation de glycémie on appelle ce
couple Glut2/HK4 le « Glucose sensor »
Franck Rencurel 2019-2020 20
La Glycolyse
5- La phosphofructokinase-1
C’est l’enzyme qui catalyse la phosphorylation du fructose-6-P en Fructose-
1,6 bis-phosphate.(consommation d’1 ATP)
Présente dans toutes les cellules
C’est l’enzyme la plus lente elle imprime donc son rythme à l’ensemble de la
glycolyse.
Etape importante, elle conditionne l’entrée des glucides (glucose, fructose,
galactose) dans la glycolyse et est irréversible. Avant cette étape, le glucose
peut entrer dans la voie des pentoses ouêtre polymérisé en glycogène
4 Sous-unités
Régulation allostérique dépendant des besoins d’énergie cellulaire
Franck Rencurel 2019-2020 21
La Glycolyse
5. 1 La phosphofructokinase-1 (PFK-1): Régulations allostériques
 L’ATP, produit lors de la
glycolyse, inhibe la PFK-1
moins d’ATP produit.
Si consommation et ATP
diminue levée d’inhibition. Par
l’AMP sur le même site.
Le Citrate: premier
intermédiaire
du cycle de Krebs.
Si Accumulation cycle de
Krebs peu actif, faible besoin
d’énergie ralentissement de
la glycolyse et consommation de
glucose
•Le Fructose 2,6 bisphosphate.
Issu de la phosphorylation du F-
6-P par PFK2 (Foie). Active la
PFK-1 (glycolyse) et inhibe la
néoglucogenèse
néoglucogenèse
Glycolyse
Franck Rencurel 2019-2020 22
néoglucogenèse
Glycolyse
Ici l’ATP est à la fois substrat
et régulateur allostérique.
L’affinité pour l’ATP est
plus forte sur le site
catalytique
Que sur le site allostérique.
Ainsi à faible concentration
d’ATP
La préférence ira sur le site
catalytique.
A forte concentration d’ATP,
la liaison au site allostérique
est possible et
L’enzyme sera inhibée.
Franck Rencurel 2019-2020 23
Glycolyse
Glucose-6-phosphate
Fructose2,6 bisphosphate
(fructose-2,6-bisP)
ATP
ADP
La phosphofructokinase-2 (PFK2) est aussi régulée par l’insuline et le glucagon
dans le foie
•Elle forme du Fructose-2,6-bisphosphate à partir du F-6-P lorsque le F-6-P est abondant
Le F2,6 bisP va activer la PFK1 en augmentant l’affinité de l’enzyme pour le F-6-P
et en levant l’inhibition par l’ATP. Le F2,6 bisP est un régulateur allostérique de la PFK1.
PFK2
Insuline
+
glucagon
+
Franck Rencurel 2019-2020 24
6- Particularités de la cellule hépatique
Exprime principalement l’isoforme GLUT2 capable de transporter le
Fructose mais aussi le glucose dans les deux sens.
Exprime les enzymes de la néoglucogenèse permettant la production de
glucose
Seule cellule à exprimer une épimérase permettant le métabolisme du
galactose (épimère en 4 du glucose)
Franck Rencurel 2019-2020 25
7- Métabolisme du Fructose
Généralités
Principale source: Le saccharose
Autres sources: Fruits, miel, produits industriels
Transport: Glut2 et Glut 5
N.B Le fructose n’est pas insulino-sécréteur
Franck Rencurel 2019-2020 26
Cristaux de fructose sur une figue séchée:
microscopie électronique. Source CNRS
Franck Rencurel 2019-2020 27
Métabolisme du Fructose
 Première étape la Phosphorylation.
A forte concentration une partie peut
être phosphorylée par HK1 (Km
élevé pour le fructose).
Fructose + ATP 
Fructose-6-Phosphate + ADP
Principalement phosphorylé par le
fructokinase (foie, rein, intestin)
Fructose+ ATP
Fructose-1-Phosphate + ADP
Le F-1-P ne porte qu’un phosphate. Lorsqu’il sera clivé en deux par l’aldolase B
Seul 1 triose sera porteur du phosphate (le DHA-P). L’autre triose devra donc être
Phosphorylé par une enzyme, la triose kinase
Franck Rencurel 2019-2020 28
Métabolisme du Fructose
Le fructose 1-Phosphate n’est ni isomérisé en fructose 6- phosphate , ni phosphorylé en
fructose-1,6-bis-phosphate .
Il est clivé par l’enzyme aldolase B en dihydroxyacétone-Phosphate (DHA-
P) et D-glycéraldehyde.
F-1-P  DHA-P + D-Glycéraldéhyde ( soit 6 carbones 3 C+ 3 C)
Le DHA-P peut entrer dans la glycolyse ou dans la néoglucogenèse (après isomérisation
en glycéraldéhyde-3-P ) .
La vitesse de métabolisation du fructose est supérieure à celle du glucose
parce que le fructose 1–Phosphate contourne la Phosphofructokinase , site
de contrôle le plus important de la glycolyse.
Les niveaux élevés de fructose dans un régime augmentent
considérablement la vitesse de production de l’acétyl-CoA et par voie de
conséquence celle de la lipogenèse dans le foie!
Franck Rencurel 2019-2020 29
Au cours de l’alimentation, une portion significative du glucose est
transportée à l’intérieur de l’hépatocyte (foie) , où il est phosphorylé en
glucose-6-phosphate avant de suivre la voie de la glycolyse, un processus
stimulé par l’insuline (Stimulation de l’activité Glucokinase)
La dégradation glycolytique du glucose est cependant limitée par une
rétroaction négative du citrate et de l’ATP sur la phosphofructokinase-1
(PFK-1). (la glycolyse est ralentie)
En conséquence, seule une portion du glucose ingéré (environ 20-30%)
est métabolisée dans l’hépatocyte du foie, le reste gagnant la circulation
sanguine.
La glycolyse
8.1 Devenir du glucose après ingestion
Franck Rencurel 2019-2020 30
La glycolyse
8.1 Devenir du Fructose après ingestion
Le fructose dans l’hépatocyte:
Fructose F-1-P  DHA-P + Glycéraldehyde.
La haute activité de la PFK-1 et l’Aldolase B, et l’absence de feed-back
(inhibition par le substrat) sur ces réactions a pour conséquence que la quasi-
totalité du fructose ingéré est transformée en trioses-phosphate dans
l’hépatocyte.
L’ingestion de fructose en quantité importante entraîne donc une production
massive de DHAP et G-3-P dans les hépatocytes, et, secondairement, une
stimulation
•de la néoglucogenèse,
•de la synthèse de glycogène
•de la synthèse de novo d’acides gras.
Conséquences :Déposition de triglycérides intra-hépatiques stéatose ou
« foie gras ».
Franck Rencurel 2019-2020 31
Métabolisme du Fructose
8.2 Pathologies
L’absence congénitale de l’aldolase B, qui clive le fructose 1-P intracellulaire,
entraîne son piégeage dans le foie et le dysfonctionnement de ce dernier, ce
qui peut s’accompagner d’hypoglycémie sévère, de vomissement, de
jaunisse, et d’hémorragie ;.
Le traitement pour ce groupe de maladies consiste à limiter strictement
l’apport du
fructose donc du saccharose dans le régime.
Franck Rencurel 2019-2020 32
9-Métabolisme du Galactose
Franck Rencurel 2019-2020 33
Métabolisme du galactose
Généralités
La source majeure: Le lactose des produits lactés et le
lait.
Important dans la synthèse de lipides cérébraux
Galactose = 1 glucose+1 lactose
L’hydrolyse du lactose est assurée par la β-
galactosidase (lactase) intestinale.
Le galactose peut aussi provenir de la dégradation
lysosomale des glycoprotéines et des glycolipides
(renouvellement cellulaire).
Comme pour le fructose, l’entrée du galactose dans les
cellules n'est pas insulino-dépendante.
Le transport facilité est assuré par les GLUT1 et GLUT2.
Il peut faire aussi l’objet de co-transport avec le Na+.
(intestin)
Franck Rencurel 2019-2020 34
Métabolisme du Galactose
1°- Phosphorylation en Gal -1-P
Galactose + ATP  Gal-1-P + ADP catalysée par la Galactokinase
•2°- Formation d ’UDP galactose
Gal-1-P + UDP-Glucose  UDP-Gal + Glc-1-P catalysée par Gal-1-P uridyltransférase
(GALT)
•3°- Epimérisation
UDP-Gal  UDP-Glc catalysée par UDP-Gal-4-épimérase (fonctionne avec le NAD+)
Régénération de cet UDP-Glc pour revenir sur la réaction 2 par épimérisation
par lʼUDP gal4 épimérase.
Formation de Glc-1-P, à la fin de la réaction 3, Glc-1-P qui est transformé en Glc-6-P.
Franck Rencurel 2019-2020 35
Métabolisme du Galactose
Etape essentielle à l’entrée du
Galactose dans la glycolyse
L’UDP-Galactose est aussi un précurseur pour la synthèse de glycoprotéines, de
lactose, de glycolipides et glycosaminoglycanes (matrice extracellulaire)
Si absence de galactose dans le régime, l’UDP glucose sert de donneur d’UDP-Gal
Déficit génétique
de cette enzyme
Responsable de
la galactosémie
congénitale
enzyme
réversible
Provient de nombreuses
réaction(glycogène,
conjugaisons..)
Franck Rencurel 2019-2020 36
Métabolisme du Galactose
PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GALACTOSE
Déficience en galactokinase : galactosémie et galactosurie.
Le galactose est alors réduit, par l’aldohexose réductase, en galactitol
dans le foie, le cristallin, le tissu nerveux et les vésicules séminales.
Une quantité élevée de galactitol peut provoquer la cataracte.
Déficience en uridylyltransférase : galactosémie et une galactosurie.
Accumulation de galactose 1-P et de galactitol dans le foie, les reins, le
cristallin, le tissu nerveux, pouvant entraîner un dysfonctionnement du foie,
un retard mental et la cataracte.
Franck Rencurel 2019-2020 37
10- Devenir du lactate dans la cellule
Franck Rencurel 2019-2020 38
Glucose
2 NADH+2H+ 2 NAD+
2
Anaérobiose (absence
d’O2)
CH3
C
COO
-
O HH
Lactate
Aérobiose
(O2)
Cycle de Krebs
En conditions anaérobies, le transfert d’électrons du NADH vers le lactate ( ajout de 2H)
Permet de régénérer le NAD+ pour la glycolyse
1
2
Franck Rencurel 2019-2020 39
Devenir du Lactate musculaire
La Glycolyse
Sort de la cellule musculaire et utilisé par le cœur et le cerveau comme
source d’énergie (transformé en Pyruvate et métabolisé dans le cycle de
Krebs)
Sort de la cellule musculaire puis utilisé dans le foie pour reformer du
glucose et le redistribuer de nouveau vers les autres tissus (Cycle de
Cori) (ex: Lors d’exercices physiques intenses de longue durée)
Certaines cellules musculaires ont une activité glycolytique supérieure
au cycle de Krebs (cellules à contraction rapides, peu de mitochondries)
Franck Rencurel 2019-2020 40
Le but ici étant la production de glucose pour les muscles
Lors d’un exercice physique intense pour épargner les réserves
Franck Rencurel 2019-2020 41
II- Synthèse et dégradation du glycogène
42Franck Rencurel 2019-2020
Introduction
Voies métaboliques du glucose
Glucose
Lactate
Ac. Aminés
Glycérol
Aliments
Glycogène
Glycogenèse
Glycogenolyse
Lactate
H2O +CO2
Ribose, NADPH
Voie des pentoses
Réserve de glucose
Rapidement mobilisable
Franck Rencurel 2019-2020 43
Synthèse et dégradation du glycogène
•Polymère de glucose d’origine animale
•Réserve de glucose pour l’organisme
•Foie  glycémie
•Muscle  activité contractile
•Au cours du jeûne seul le glycogène
Hépatique est mobilisé.
Synthèse musculaire stimulée par son
utilisation (notion de « fenêtre
métabolique », Dans le foie c’est
l’insuline et l’alimentation qui stimule la
glycogénogenèse
•Synthèse = glycogenogenèse
•Dégradation = glycogenolyse
Franck Rencurel 2019-2020 44
Le glycogène
a1 4
a1 6
Glycogenine (amorce protéique permettant la liaison avec UDP-gluc)  primordiale à la
Glycogène synthétase
Enzyme branchante pour liaisons a1 6
Molécule de glycogène
100g (Foie)
400g (muscles)
Animaux
Bactéries
Champignons
Franck Rencurel 2019-2020 45
Synthèse du glycogène
1-Glycogènogenèse
Principalement dans Foie et muscles squelettiques
Précurseur: G-6-P
G-6-P  G-1-P réaction catalysée par le phosphoglucomutase
Pour être polymérisé le glucose doit être attaché à un « résidu »
UDP, réaction catalysée par l’UDP-pyrophosphorylase.
G-1-P + UTP  UDP-Glc + PPi
Franck Rencurel 2019-2020 46
Glycogénogenèse
Franck Rencurel 2019-2020 47
Glycogénogenèse
L’ajout des résidus UDP-glucose à la chaine de glucose du glycogène est
catalysée par la glycogène synthase. Cette enzyme est une « élongase » et
nécessite
Un « primer » pour fonctionner (chaine de 8 résidus glucoses au minimum).
La glycogenine sert à constituer l’amorce (cellules en formation dépourvues
de glycogène) C’est une protéine ayant une tyrosine permettant la liaison avec
les UDP-Gluc
La glycogénine
peut initier
l’amorce jusqu’à
8 UDP-Glc puis la
glycogène
synthase prend le
relais
Franck Rencurel 2019-2020 48
Glycogénogenèse
La glycogène synthase ajoute les résidus UDP-Glc aux extrémités non
réduites (pas de H lié) pour former des liaisons a 1-4
Selon la réaction:
Glycogène (n glucose) + UDP-glucose  glycogène [(n+1)]glucose + UDP
L’UDP est reconverti ensuite en UTP par une nucléoside diphosphate kinase
en présence de l’ATP.
ATP + UDP  UTP + ADP La synthèse de glycogène a donc un coût
énergétique.
1 4
Franck Rencurel 2019-2020 49
Glycogénogenèse
Formation des chaines latérales
A tous les 8 résidus glucose sur la chaîne linéaire synthétisée par la
glycogène synthase, se forme une branche donnant au glycogène une
structure fortement ramifiée, ce qui accroît le nombre d’extrémités non
réductrices, favorables à l’activité de la glycogène phosphorylase
(dégradation).
Cette ramification assure au glycogène une grande solubilité (le glycogène
est cytoplasmique).
Les ramifications sont assurées par une enzyme branchante :
amylo(a-1,4a-1,6) transglycosylase ou glycosyl(4,6)transférase.
Franck Rencurel 2019-2020 50
Elongation et ramification
Glycogénogenèse
FOIE
Exercice (<1h)
Jeûne court
(interprandial)
Repas
collation
glycogénolyse glycogénogenèse
Catécholamines
51Franck Rencurel 2019-2020
[Insuline]
[Glucagon]
Franck Rencurel 2019-2020 52
1-1 Régulations de la Glycogenogenèse
La régulation de la synthèse de glycogène se fait au niveau de la
glycogène synthase (GS) qui existe sous deux formes:
GS Phosphorylée  inactive
GS Dephosphorylée Active
Ces deux états sont sous le contrôle d’une Phosphorylase et d’une
kinase (PKA) qui sont elles même sous contrôle hormonal.
L’insuline Active la GS en activant une phosphatase donc la synthèse de
glycogène.
L’adrénaline, le glucagon inhibe la GS en activant une kinase la PKA et
donc la dégradation du glycogène.
N B L’action de l’insuline est dominante sur les deux autres (stimule la
dégradation de l’AMPc activateur de la PKA)
Recepteur
glucagon
Récepteur b
Muscles et foie
Récepteur
a
Récepteur
Insuline
glucagon Adrénaline Insuline
(dominante)
PKA
Glycogénolyse
PKC
Synthèse de Glycogène
-
-
53Franck Rencurel 2019-2020
54
Anomalies dans la synthèse de glycogène
•Maladies génétiques rares (1/20 000) autosomales récessives
•Les plus fréquentes touchent la Glycogène Synthétase
Ex: Mutation de la GS hépatique: hyperglycémie postprandiale,
hypoglycémie cétogène
(après jeûne court d’une nuit).
GS: enfant Glycosurie,
hyperglycémie post-prandiale
asymptomatique (≠ DT1).
confirmation Biopsie activité GS
Mutation GS musculaire: Cardiomyopathie, intolérance à l’effort.
Traitements
Régime hyper protéiné, polyssacharrides complexes (amidon de maïs) le
soir.
Franck Rencurel 2019-2020
Franck Rencurel 2019-2020 55
La Glycogénolyse (dégradation)
L’enzyme principale de la dégradation du glycogène endogène
(hépatique et musculaire) est la glycogène phosphorylase qui
libère des glucose1-P et une dextrine limite*.
Deux autres enzymes, une glycosyltransférase et une a(1-6)
glucosidase interviennent dans la conversion complète du
glycogène en glucose 6-P.
Seul le foie, les reins et l’intestin peuvent transformer le
glucose-6-P en glucose (expriment la G-6-Pase).
* les dextrines limites sont formées de 10 à 12 glucoses situées au
voisinage des points de ramification à liaison a-1,6-glucosidique
Franck Rencurel 2019-2020 56
2-La Glycogénolyse
Action de la glycogène phosphorylase
Elle coupe la liaison a(1-4) à partir de
l'extrémité non réductrice,et fixe, sur le
carbone 1 du glucose libéré, un
groupement phosphate, apporté par
l'ATP, en donnant du glucose 1-P.
La lyse est répétée de façon
séquentielle sur le glycogène jusqu'à 4
résidus glycolyses sur chaque chaîne
avant la liaison a(1-6).
La structure résiduelle est appelée
dextrine limite, et est résistante à
l’enzyme
a (1-6)
FOIE
Exercice (<1h)
Jeûne court
(interprandial)
Repas
collation
glycogénolyse glycogénogenèse
Catécholamines
57Franck Rencurel 2019-2020
[Insuline]
[Glucagon]
Franck Rencurel 2019-2020 58
Glycogénolyse
Après l’action enzymatique le glycogène libère essentiellement du glucose 1-P.
Le glucose1-P est isomérisé en glucose-6-P par la phosphoglucomutase.
Le glucose 6-P peut entrer dans la glycolyse dans le foie et dans le muscle
ou donner du glucose (foie).
L’objectif de la dégradation du glycogène hépatique est le maintien
de la glycémie.
Dégradation lysosomale du glycogène
Une faible quantité du glycogène est dégradée par une a(1-4)glucosidase
lysosomale.
Le rôle de cette dégradation est inconnu. Mais une déficience en cette enzyme
provoque une accumulation du glycogène dans les vacuoles, et constitue une
véritable maladie du stockage du glycogène du type II (Maladie de POMPE).
Franck Rencurel 2019-2020 59
REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE
Régulation hormonale de la glycogène phosphorylase principalement sous le contrôle
de l’adrénaline et le glucagon
Glycogénolyse
Glycogène phosphorylase
•Hépatique= 2 sous unités
•Musculaire= 4 sous unités
Franck Rencurel 2019-2020 60
Les Glycogènes phosphorylases
Glycogénolyse
Dans le muscle, la phosphorylation active aussi l’assemblage des dimères
en tétramères actifs.
La Phosphorylase kinase active ces enzymes en les phosphorylant
(ajout d’un Phosphate).
La Phosphorylase phosphatase inactive ces enzymes en les
déphosphorylant (hydrolyse d’un phosphate)
Glycogène phosphorylase « a » = Active = Phosphorylée
Glycogène phosphorylase « b » = Inactive = Déphosphorylée
Franck Rencurel 2019-2020 61
Contrôle allostérique de la glycogène phosphorylase
Glycogénolyse
Phosphorylase
kinase
Phosphorylase
phosphatase
Franck Rencurel 2019-2020 62
Glycogénolyse
Récepteur
glucagon
Récepteur
Adrénaline
Glucagon
Adrénaline
Adénylate
cyclase
AMPc
Régulatrice
Régulatrice
Protéine
Kinase A
(inactive)
catalytique
catalytique
PKA active
ATPADP+Pi
Glycogène
phosphorylase
kinase
P
Activation de la
phosphorylase
ATP
Franck Rencurel 2019-2020 63
REGULATION PAR LE CALCIUM
La glycogène phosphorylase kinase est l’enzyme déterminante qui initie le processus de la
mobilisation du glycogène (glycogénolyse).
Un autre processus de régulation, de moindre importance mais actif dans les muscles striés,
est déclenché par le relargage de grandes quantités d’ions Ca2+ par le réticulum
endoplasmique.
Le mécanisme fait intervenir une petite protéine, la calmoduline, qui fixe 4 ions Ca2+ pour
former un complexe calmoduline-Ca2+ actif.
Ce dernier se comporte ensuite comme une sous-unité activatrice d’une protéine kinase
calmoduline dépendante (CamKinase).
La protéine CamK activée, en présence d’ATP, phosphoryle la glycogène phosphorylase
kinase.
Ainsi la régulation par le calcium peut venir renforcer la régulation hormonale et améliorer la
dégradation du glycogène surtout dans les cas où il faut anticiper les besoins en glucose.
Glycogénolyse
Franck Rencurel 2019-2020 64
En résumé !
Franck Rencurel 2019-2020 65
l’énergie provenant du glucose
Le cycle de Krebs
66Franck Rencurel 2019-2020
III- D’où provient l’ énergie contenue dans l’ATP ?
Comment est elle libérée ?
Franck Rencurel 2019-2020 67
1 glucose
2 trioses
(DHAP+GA3P)
2 pyruvates
Bilan de la glycolyse
1 GA3P  2 ATP
2 Trioses  4 ATP
-2ATP consommés
Bilan net:
2ATP
2NADH+
2 pyruvates
Le bilan de la dégradation totale du glucose est de 36 ATP !
68Franck Rencurel 2019-2020
Généralités
L’énergie contenue dans l’ATP provient des liaisons
covalentes entre les atomes de phosphates.
L’énergie provient donc des électrons mis en
communs dans les liaisons covalentes.
69Franck Rencurel 2019-2020
III-1 Niveaux d’énergie des électrons
Energie
De l’énergie est absorbée
(consommée) pour faire passer un
électron vers une orbitale
supérieure
De l’énergie est libérée pour faire
passer un électron vers une
orbitale inférieure
N.B Plus un électron est sur une orbitale élevée plus il contient de l’énergie
70Franck Rencurel 2019-2020
Niveaux d’énergie des électrons
Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP
La molécule de glucose est « cassée » , ses atomes de C, H et O
sont recombinés pour donner du CO2 et de l’Eau
Les électrons du glucose perdent de l’énergie
Sur la première couche autour du noyau:
2 électrons maximum
Sur les niveaux suivants:
8 électrons maximum
N.B Il faut » remplir » un niveau avant de
passer au suivant
A chaque répartition d’électrons sur un niveau correspond un niveau
d’énergie.
Pour passer d’un niveau à l’autre l’atome doit recevoir ou céder la quantité
d’énergie correspondant à la différence d’énergie entre chaque niveau.
+
d d’énergie
III-2 Règle de l’Octet
71Franck Rencurel 2019-2020
72Franck Rencurel 2019-2020
L’énergie dégagée à chaque
transfert d’électron vers une
orbitale plus basse peut être
utilisée à la synthèse d’un
ATP, comme par exemple
dans la glycolyse et la
respiration cellulaire
Une partie de l’énergie contenue dans la molécule de glucose est
en sorte transférée dans l’ATP pour pouvoir être utilisée.
+
oxygène
+
H2O+
Hydrogène
•6 électrons sur la deuxième couche de l’oxygène
donc 2 appariements possibles pour atteindre les 8 électrons max.
•Sur l’Hydrogène 1 seule couche d’électrons incomplète donc seulement 1
Liaison possible.
Règle de l’Octet
Exemple de la molécule d’eau (H2O)
73Franck Rencurel 2019-2020
L’énergie provenant des électrons
Chargés négativement
Chargés positivement
+
e-
protonAtome d’hydrogène
Liaison covalente:
•Mise en commun de deux électrons.
•Liaison riche en énergie
74Franck Rencurel 2019-2020
Franck Rencurel 2019-2020 75
Représentation des nuages d’électrons de la molécule d’eau, H2O.
La vitesse des électrons étant trop élevée il est impossible de déterminer leur
position exacte autour du noyau.
Le nuage est une zone où il y a la probabilité de trouver un électron
L’ eau est constituée de molécules d’H2O reliées par des liaisons « hydrogène »
faibles en énergie (pas d’échange d’électrons!)
+
d-
d+
d+
Plus de
charges –
de ce coté
Plus de charges +
de ce coté
Liaison covalente est symbolisée par un trait dans l’écriture simplifiée
d’une moléculeH HO
d-
d+
III-3 La liaison hydrogène
Liaison hydrogène
Liaison covalente
Le fluide: eauLa molécule: eau
76Franck Rencurel 2019-2020
On ne passe pas directement du Glucose au
CO2, Il faut plusieurs étapes
•Dans la glycolyse l’énergie est libérée par étape.
•Les électrons du glucose sont transférés à d’autres molécules
Transporteurs).
•A chaque transfert, les électrons perdent de l’énergie.
Des enzymes et des transporteurs
d’électron permettent cette cascade
77Franck Rencurel 2019-2020
Franck Rencurel 2019-2020 78
IV- Le cycle de Krebs
Hans Krebs
Prix Nobel de médecine 1953
Pyruvate
79Franck Rencurel 2019-2020
Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP
Substrat
Energie
Bilan du métabolisme du glucose
Introduction
Franck Rencurel 2019-2020 80
Le cycle de Krebs
Généralités
Localisation: Matrice mitochondriale
Absent des cellules ne possédant pas de mitochondries
Bilan: 1 pyruvate donne: (Attention 1 glucose donne 2 pyruvates!)
•4 NADH
•1 FADH2
•1 ATP
•3 CO2
Où sont les 36 ATP ?
1 Pyruvate (3 carbones)
1 Pyruvate
1 Acetyl-CoA Citrate
a-cetoglutarate
Succinate
Fumarate
Malate
Oxaloacetate
Co2
NAD+
NAD+
Co2
Co2
FAD+
Enzyme du complexe II
Chaine respiratoire ATP
NAD+
Cytosol
Membranes
mitochondriales
matrice
carbones
NADH + H+
NADH + H+
FADH2
NADH + H+
81Franck Rencurel 2019-2020
Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés
Dans la mitochondries (Krebs)
10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie)
2 produits dans la glycolyse
2 FADH2
6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose),
6H2O
4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate.
on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat »
On est encore loin de nos 36 ATP !
Le bilan de la dégradation d’un glucose
82Franck Rencurel 2019-2020
Les enzymes du cycle de Krebs
83Franck Rencurel 2019-2020
D’où provient l’énergie nécessaire à la synthèse des autres
ATP pour obtenir 36 ATP à partir du glucose ?
Chaque NAD+ capte 2 Hydrogènes: NADH+H++1 e-
Chaque NAD+ capte 2 électrons donc de l’énergie!
84Franck Rencurel 2019-2020
Le NAD+ est un coenzyme, libre, qui sous sa forme oxydée, en présence
d’un enzyme, Oxyde le substrat en le déshydrogénant et en libérant un
H+.
Il y a donc formation de NADH+H++1e- (afin d’équilibrer les charges)
NAD+ +2H NADH+H++1e-
Inversement, le NADH peut réduire une molécule en transférant son
H+ et en donnant un électron.
On parle de réaction d’oxydo-réduction
La molécule qui perd des électrons est oxydée et s’appelle le réducteur
(ici NAD+).
La molécule qui capte des électrons est réduite et s’appelle l’oxydant (ici
NADH)
IV-1 Les coenzymes NAD et FAD
85Franck Rencurel 2019-2020
86Franck Rencurel 2019-2020
Le NAD
nucléotide
Franck Rencurel 2019-2020 87
Le Nicotinamide adénine di-nucléotide est présent dans toutes nos cellules
à des concentrations millimolaires.
La synthèse du coenzyme NAD fait appel au nicotinamide (vitamine PP ou
B3), indispensable pour l’Homme.
La biosynthèse peut être faite à partir du tryptophane pour environ 20 %,
mais cet acide aminé est aussi indispensable d’où l’importance d’un apport
alimentaire.
Besoins quotidiens: 20 mg/24 h chez l’adulte
Sources:
Produits d’origine animale, foie, viande blanche, poisson, lait, œuf,
Mais aussi : la levure de bière, les cacahuètes, graines de sésame et de
tournesol, le son et le germe de blé, l’avocat, les champignons, les petits
pois, les céréales complètes.
Le NAD
Généralités
88Franck Rencurel 2019-2020
Le NAD
La principale fonction de ce coenzyme est de transporter l’Hydrogène qui est
le produit de nombreuses enzymes d’oxydation.
Au cours de ces réactions enzymatiques la forme oxydée du NAD qu’on
appelle NAD+, reçoit un hydrogène et un électron qui vont se fixer sur le
noyau de l’acide nicotinique. On aboutit au NAD réduit qu’on appelle NADH.
Il existe plusieurs compartiments cellulaires entre lesquels le NAD ne peut pas
être échangé. L’équilibre de l’état d’oxydo-réduction du NAD mitochondrial
avec l’état d’oxydo-réduction du NAD cytoplasmique est assuré par des
transporteurs d’hydrogène : les navettes mitochondriales.
Franck Rencurel 2019-2020 89
Le NAD
•Sur ce graphe on a représenté l’absorption de la lumière ultraviolette en
fonction de la longueur d’onde, pour des solutions de NAD+ en trait plein vert
et de NADH en tirets discontinus.
•A 340 nm, le NADH absorbe fortement la lumière alors que le NAD+ ne
l’absorbe pas du tout. Cette propriété est utilisée pour mesurer la production
de NADH au cours des réactions d’oxydations enzymatiques, puisque
l’absorption de la lumière à 340 nm est proportionnelle au nombre de
molécules de NADH présentes dans la solution et augmente donc avec
l’activité de l’enzyme.
340 nM
Les propriétés d’absorption du
couple NAD/NADH sont Utilisées
en enzymologie
Franck Rencurel 2019-2020 90
Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide
Ce coenzyme est synthétisé dans nos cellules à partir de la riboflavine ou
vitamine B2, qui est l’ensemble du ribitol et de la flavine.
Sources de vit B2: Laitages, poissons, œufs. Craint la lumière.
Franck Rencurel 2019-2020 91
Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide
Structure d’un dinucléotide.
Le nucléotide du haut est le FMN ;
Le nucléotide du bas est le 5’AMP.
La synthèse de ce coenzyme peut être faite dans nos cellules à partir du
FMN (donc de la riboflavine ou vitamine B2) et de l’ATP.
Franck Rencurel 2019-2020 92
Le FAD
Les flavoprotéines (au nombre de 6)
Enzymes liées à un co-facteur FAD ou FMN
Enzymes Coenzymes
a-cétoacide décarboxylase FAD
NADH-CoQ oxydoréductase FMN
Succinate déshydrogénase* FAD
Glycérophosphate
déshydrogénase
FAD
Acyl-CoA déshydrogénase FAD
Electron Transfert protein FAD
* Complexe II de la chaine respiratoire
Franck Rencurel 2019-2020 93
Le cycle de Krebs
Le cycle de Krebs ne fournit pas QUE de l’énergie mais aussi des
intermédiaires pour d’autres voies de synthèse
Franck Rencurel 2019-2020 94
Le cycle de Krebs
IV-2 Interconnections
Glucides
Lipides
Acides aminés
Franck Rencurel 2019-2020 95
V- La phosphorylation oxydative
Franck Rencurel 2019-2020 96
La phosphorylation oxydative
Généralités
Localisation: Dans la membrane interne mitochondriale
Réactions à partir de substrats générés dans la matrice mitochondriales (cycle
de Krebs)
Transfert d’électrons (énergie)provenant des Hydrogènes portés par les
coenzymes réduits NADH+ et FADH2
1 molécule de NADH permet la synthèse de 3 ATP
1 molécule de FADH2 permet la synthèse e de 2 ATP
Objectif: Synthèse d’ATP à partir d’un gradient de H+ passant à
travers une protéine membranaire l’ATP synthétase
Franck Rencurel 2019-2020 97
La phosphorylation oxydative produit l’essentiel de l’ATP nécessaire aux
cellules ayant un métabolisme aérobie.
La phosphorylation oxydative dépend d’un transfert d’électrons. La
synthèse d’ATP est couplée au flux des électrons venant du
NADH,H+ et/ou du FADH2 allant vers l’accepteur finale: le dioxygène
(O2) grâce au gradient de protons présent de part et d’autre de la
membrane interne.
Le flux des électrons se traduit par le pompage de protons hors de la
matrice au niveau de 3 complexes, cela engendre un potentiel de
membrane important.
L’ATP est synthétisé lorsque les protons reviennent vers la matrice en
empruntant un canal présent au niveau de l’ATP synthetase.
La phosphorylation oxydative
Synthèse
Les électrons fournissent l’énergie nécessaire aux complexes membranaires pour
« pomper » des H+. Ils passent d’un niveau d’énergie élevé vers un niveau plus bas à
chaque passage à travers un complexe.
NADH 3 ATP, FADH2 2ATP L’O2 est l’accepteur final d’électron pour former de l’eau
I
II
III
ATP
synthétase
CoQ
NADH
NAD+
2H+
2e-
2H+
H+
H+
2H+
H+
FADH2
2H+
H+
2 H+
[H+]
ADP+P
1ATP
2H+
2H+
Cyt
C
½ O2
H2O
IV2e-
succinate
fumarate
FAD+
2 H+
2H+
Gradient de
V.1- La Chaine respiratoire
98Franck Rencurel 2019-2020
•Le transfert d’électron du NADH et du FADH2 ne se font pas en même
temps.
•Le FADH2 a un peu moins d’énergie que le NADH il ne peut pas transférer
ses électrons au niveau du 1er complexe
•Le NADH permet de « pomper » 6 H+ tandis que le FADH2 permet de
pomper que 4 H+
•2H+ transitant par l’ATP synthetase donne 1ATP
1 NADH permet la synthèse de 3 ATP
1FADH2 permet la synthèse de 2 ATP
Le dioxygène est le dernier accepteur d’électron, il permet de maintenir le flux
d’électron dans la membrane.
Sans oxygène, pas de mouvements d’électrons, pas de synthèse d’ATP, c’est
anaérobie strict , la respiration!
La chaine respiratoire
Résumé
99Franck Rencurel 2019-2020
Franck Rencurel 2019-2020 100
Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés
Dans la mitochondries (Krebs)
10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie)
2 produits dans la glycolyse
2 FADH2
6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose),
6H2O
4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate.
on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat »
Bilan
10x3 = 30 ATP
2x2 = 4 ATP
4 ATP
Total = 38 ATP - 2ATP=
36 ATP
2 ATP consommés pour faire entrer les NADH dans la mitochondrie
Franck Rencurel 2019-2020 101
Bilan de l’oxydation d’une molécule de glucose:
Glucose + 6 O2  6CO2+6H2O+ 36 ATP
Notez que 2 ATP sont consommés pour transporter
dans la mitochondrie le NADH produit par la glycolyse
dans le cytosol.
102Franck Rencurel 2019-2020
VI- La néoglucogenèse
103Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
La néoglucogenèse est la formation de glucose à partir de précurseurs
non glucidiques tels que le pyruvate, le lactate, le glycérol et la plupart des
acides aminés.
Elle a lieu principalement dans le foie mais aussi dans le cortex rénal.
N.B Ce n’est pas l’inverse de la glycolyse !
Sur les 10 réactions de la néoglucogenèse 3 sont spécifiques de cette voie
métabolique afin de contourner les 3 réactions irréversibles de la glycolyse
Définition et généralités
Franck Rencurel 2019-2020 104
 Les principaux précurseurs:
◦ le Pyruvate/ lactate:
 Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires
◦ Alanine
 Provient des cellules musculaires
◦ le glycérol:
 Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu
adipeux, des lipoprotéines circulantes)
◦ Diverses molécules:
 Acides aminés glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires
 Propionate: c’est l’exception! Le seul lipide pouvant donner du
glucose. Ce lipide à carbone impaire (3C) est produit par le
microbiote.
 Site: foie (rein uniquement si jeûne prolongé)
La néoglucogenèse:
◦ Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la
glycolyse
◦ Ne peut emprunter les 3 réactions irréversibles* :
doit les contourner par des réactions spécifiques.
◦ Localisation des réactions de la néoglucogenèse:
 Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique
•*
•Phoenolpyruvate pyruvate
•F-6-P  F 1,6 di P
•Glc Glc-6-P
105Franck Rencurel 2019-2020
106Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
Les étapes 1, 8 et 10
de la
néoglucogenèse sont
donc catalysées par
des enzymes
différentes de celles
de la glycolyse :
La tranformation 1
nécessite plusieurs
étapes catalysées
par des enzymes
mitochondriales et
cytosoliques,
les réactions 8 et 10
sont des hydrolyses
107Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
Bilan de la réaction
C’est un coût énergétique important, 4 ATP, 2GTP et 2NADH
consommés. Le but de cette voie métabolique est de maintenir
la glycémie en produisant du glucose qui sera libéré dans la
circulation sanguine
Franck Rencurel 2019-2020 108
1- Du Pyruvate au PEP
Transport du pyruvate
du cytoplasme vers mitochondrie
L’OAA ne peut traverser membrane
mitochondriale
utilisation des iso-enzymes
mitochondriales
et cytoplasmiques de la MDH
OAA
Mitochondrie
Cytosol
109Franck Rencurel 2019-2020
A partir du Pyruvate
PyruvateOxaloacétateMalate
Pi
Malate Oxaloacétate PEP
CO2
NAD NADH+H+
GTP GDP
CO2
ATPATP+ PiNADH+H+ NAD
Pyruvate
Dernière étape de la
glycolyse.
Irréversible doit être
contournée
Néoglucogenèse
Mitochondrie
Muscles
Globules rouges
AA glucoformateurs
(Cys,,Ser, Ala)
Le malate est un intermédiaire
Permettant la sortie de l’OAA de la mitochondrie
antiport
Pi
Franck Rencurel 2019-2020 110
GlycolyseNéoglucogenèse
Dette
d’oxygène
fermentation
LDH= Lactate Deshydrogénase
Cycle des CORI
Franck Rencurel 2019-2020 111
Triglycérides
Glycérol Acides gras
Lipolyse
oxydation
Glycéraldehyde-3-phosphate
Fructose 1,6 bisphosphateProduction glucose
Néoglucogenèse à partir du glycérol
(activité physiqueendurance >1heure, Jeûne prolongé >36 heures, diabète type 1 non traité)
Franck Rencurel 2019-2020 112
A partir des acides aminés glucoformateurs
Cette partie sera développée dans le chapitre « métabolisme azoté »
Franck Rencurel 2019-2020 113
La synthèse d’ 1 molécule de glucose à partir de 2 molécules
de pyruvate consomme:
2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP
Bilan énergétique de la néoglucogenèse
Franck Rencurel 2019-2020 114
Régulations de la néoglucogenèse
Franck Rencurel 2019-2020 115
Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse
 Régulation réciproque des 2 processus: Les ajuster en
fonction:
de l’état énergétique
des besoins cellulaires ou des tissus.
 Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs:
◦ la glycolyse: production de l’énergie
◦ la néoglucogenèse : conservation de l’énergie
 Principal signal qui règle cette régulation: Rapport ATP/AMP:
Glycolyse: si ATP/AMP est bas
Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé
 Moyens: Régulation réciproque des enzymes clés
Enzymes clés de la néoglucogenèse
Régulation allostérique
Pyruvate carboxylase: régulation allostérique
- Activateur: Acétyl CoA
PEP carboxykinase: Pas de régulation allostérique
Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique
◦ Activateurs: ATP, Citrate
◦ Inhibiteur: fructose 2,6 biphosphate+++
Glucose-6-phosphatase:Pas de régulation allostérique
116Franck Rencurel 2019-2020
117Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
1-Régulations
La charge énergétique de la cellule contrôle la néoglucogenèse et la glycolyse
Charge faible (peu d’ATP beaucoup d’AMP) Glycolyse ++
Charge forte (Beaucoup d’ATP, peu d’AMP) Néoglucogenèse +++
Glucose-6-P
Fructose-6-P
Fructose1,6 bis-P
PFK1 F1,6 Bisphosphatase
Charge faible
AMP
AMP
Charge forte
ATP
Citrate
Glycolyse Néoglucogénèse
118Franck Rencurel 2019-2020
Néoglucogenèse
1- Les régulations
PEP
Pyruvate
Glycolyse Néoglucogenèse
Oxaloactétate
Pyruvate
Carboxylase
PEPCK
Faible charge
ADP
Néoglucogenèse
Forte charge
ATP
Pyruvate Kinase
PEPCK: Phosphoenolpyruvate carboxy kinase
119Franck Rencurel 2019-2020
Néoglucogenèse
1- Les régulations
Glucose
F-6-P
F1,6 di P
PEP
Pyruvate
PFK1
F2,6 di P
F1,6 bisphosphatase
F2,6 di P
Retro-contrôle positif
Glucose abondant
F-6-P abondant
F1,6di P
Glycolyse
F2,6 diP
(Activateur)
Néoglucogenèse
Faible [glucose]
Faible [F2,6 di P]
Néoglucogenèse +++
120Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
2- Le Fructose 2,6 bisphosphate
Principal régulateur de la néoglucogenèse. Synthétisé à partir du F-6-P par le
Phosphofructo-2-kinase (PFK2). Présente uniquement dans les tissus néoglucogénique
Enzyme bifonctionnelle constituée de 2 sous unités.
•1 Sous unité avec une activité Kinase
•1 sous unité avec une activité Phosphatase
Cette enzyme synthétise ou dégrade le F2,6 bisphosphate
121Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
3-La PFK2
Kinase Phosphatase
PFK2Hypoglycémie
Glucagon
PKA
P
Inactive
F2,6 di-P
F-6-P
G-6-P
Pi
Hyperglycémie
Insuline
Phosphatase
P
Kinase Phosphatase
Inactive
F-6-P
F2,6 di-P
Glucose
Néoglucogenèse
Glycolyse
122Franck Rencurel 2019-2020
La néoglucogenèse
4- Production de glucose
Glucose-6-P traverse pas la membrane plasmique, doit être déphosphorylé pour sortir.
La Glucose-6_phosphatase catalyse cette réaction.
Présente uniquement dans Foie et Reins, Seuls organes producteurs de glucose.
Enzyme présente dans la membrane du Reticulum endoplasmique lisse
T1 T2 T3G-6Pase
SP
Ext
Int
H2O + G-6-P Pi + Glucose
La sous-unité SP fixe le calcium et stabilise la sous unité catalytique G-6-Pase
123Franck Rencurel 2019-2020

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  • 1. Métabolisme du glucose De la Glycolyse à la respiration cellulaire Franck Rencurel, PhD BTS Diététique 1Franck Rencurel 2019-2020
  • 2. 2Franck Rencurel 2019-2020 Objectifs pédagogiques A la fin de ce chapitre vous devez être capable d’expliquer les différentes voies possibles du métabolisme du glucose. La glycolyse et ses différents embranchements. Etre capable de décrire la phosphorylation oxydative et d’expliquer comment l’énergie des électrons est utilisée pour fournir de l’ATP. Vous devez être capable d’expliquer les grandes étapes de régulation de la synthèse et dégradation du glycogène en connaissant les étapes clés. Expliquer la particularité de la néoglucogenèse par rapport à la glycolyse et connaitre les grandes étapes de régulation au cours du jeûne ou après un repas.
  • 3. 3Franck Rencurel 2019-2020 Plan du cours I- La glycolyse I-1 Introduction I-2 généralités I-3 Les transporteurs de glucose I-4 Les héxokinases I-5 la PFK1 I-6 régulations de la glycolyse I-7 la cellules hépatique I-8 métabolisme du fructose I-9 Métabolisme du galactose I-10 devenir du lactate II Métabolisme du glycogène II-1 synthèse de glycogène II-2 Dégradation du glycogène III D’où vient l’énergie cellulaire? III-1 niveaux d’énergie des électrons III-2 Règle de l’Octet III-3 Liaisons hydrogènes IV-Le cycle de Krebs IV-1 les coenzymes NAD et FAD IV-2 interconnections V La phosphorylation oxydative V-1 la chaine respiratoire VI-La néoglucogenèse VI-1 Les contrôles VI-2 Le F2,6 bisphosphate VI-3 la PFK2 VI-4 la production de glucose
  • 4. 4Franck Rencurel 2019-2020 Introduction Voies métaboliques du glucose Glucose Lactate Ac. Aminés Glycérol Aliments Glycogène Glycogenèse Glycogenolyse Lactate H2O +CO2 Ribose, NADPH Voie des pentoses
  • 5. I- La glycolyse Franck Rencurel 2019-2020 5
  • 6. Franck Rencurel 2019-2020 6 Les voies métaboliques productrices d’énergie La glycolyse ne concerne QUE les glucides Les glucides, les lipides et les protéines fournissent de l’énergie (ATP) via le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative. Le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative ont lieu dans la mitochondrie. La glycolyse peut avoir lieu en présence ou absence d’oxygène alors que le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative nécessitent de l’oxygène Introduction
  • 7. La glycolyse Franck Rencurel 2019-2020 7 Généralités Localisation: dans le cytoplasme de toutes les cellules Egalement Appelée voie de Embden-Meyerhof Produit final: Pyruvate (ou lactate en anaérobiose) Voie métabolique qui ne dépend pas de l’oxygène Connexion avec la voie des pentoses
  • 8. 8Franck Rencurel 2019-2020 Tous les intermédiaires de la glycolyse portent un groupement phosphate ionisé ce qui les retient dans le cytosol. La membrane plasmique et la membrane des organelles étant imperméables aux molécules ionisées. 10 réactions enzymatiques dans le cytosol. Le gain net est de 2 ATP , 2 NADH et 2 pyruvates La glycolyse Généralités
  • 9. Glucose ( 6 carbones) Glucose Glucose-6-phosphate fructose-6-phosphate fructose-1,6-bisphosphate GA3PDHAP 1,3 bisphosphoglycerate 3-phosphoglycerate 2-phosphoglycerate Phosphoenolpyruvate 2 Pyruvates (3 carbones) ATP ADP ATP ADP NAD+ NADH+H+ ADP ATP ATP ADP Transporteur Extérieur de la cellule Intérieur de la cellule 9Franck Rencurel 2019-2020
  • 10. 10 La glycolyse La seule étape d’oxydo-reduction Bilan: 2 ATP 2 NADH 2 Pyruvates Attention ici vous avez 2 Trioses formés. Important dans le décompte Du bilan de la réaction ! Franck Rencurel 2019-2020
  • 11. 11Franck Rencurel 2019-2020 La glycolyse La première étape consiste à faire entrer le glucose dans la cellule et le « piéger » pour permettre son métabolisme. Consommation d’un ATP Transporteur membranaire spécifique (substrat et tissu) Phosphorylation du glucose
  • 12. 3-Les Transporteurs de glucose Le transport de glucose à travers la membrane plasmique ce fait par diffusion facilitée. Des protéines membranaires spécialisées transportent le glucose vers l’intérieur ou l’extérieur de la cellule: Ce sont les glucose transporteurs: Glut 1 à 13 Influence l’affinité pour un substrat (glucose/fructose) Localisation cellulaire Franck Rencurel 2019-2020 12 La Glycolyse
  • 13. Glut 1: Toutes les cellules. Rôle dans Alzheimer (?) Glut 2: Tissus sensibles au glucose, foie, intestin, rein, pancréas . Glut3: myoblastes, cœur,placenta, veine porte Glut4: Tissus insulino-sensibles , muscles striés squelettique, adipocytes Glut5: Fructose, intestin, rein, testicules,muscles,tissus adipeux Glut6: Poumons Glut7: intestin, prostate, testicules Glut8: fructose transporter, intestin,poumons,rein, transport dans le reticulum E (?) Glut9: Foie, rein,poumons (glucose,fructose,urate?) Glut11: pancréas, poumons,placenta,cœur,muscles Glut12: perinucleaire dans cellules cancereuses Glut10 et 13 clonés mais localisation et fonctionnalités restent à définir Les transporteurs de glucose 13Franck Rencurel 2019-2020
  • 14. Translocation de Glut4 lignée adipocytes 3T3L1 http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/research/glut4. html http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/images/image0 2.gif 14 Franck Rencurel 2019-2020
  • 15. 3.1 Notion d’affinité, Km Km = Vm /2 glucose 0 5 10 20 mmol/l Glut 1,3,4,… Glut2 Km Km Vm Glycémie moyenne à jeun=5,5mmol/l Glut2 exprimé dans des tissus où les variations de [glucose] sont importantes 15 Franck Rencurel 2019-2020
  • 16. Le Gradient de concentration de glucose génère le transport. C’est la phosphorylation et le métabolisme du glucose qui entretiennent ce gradient. [Glucose] ext int Membrane [Glucose] Glucose-6-P hexokinase METABOLISME Gradient GLUT 16 La glycolyse 3.2 Le transport de glucose Franck Rencurel 2019-2020
  • 17. 4. Les Hexokinases HK 1: dans tous les tissus. Km faible pour le glucose, surexprimée dans les cellules cancéreuses (associée aux mitochondries) HK2: Principalement dans muscle et tissus adipeux, Km faible pour le glucose HK3: Tissus embryonnaires, myoblastes, cœur, cellules cancéreuses HK4 (Glucokinase): Foie, pancréas, rein, Le glucose est le substrat unique, Km élevé pour le glucose 17-20mM 17 La glycolyse Importantes pour phosphoryler le glucose en glucose-6-phosphate,obligeant le métabolisme du glucose Franck Rencurel 2019-2020
  • 18. 18 0 5 10 15 20 mM glucose Hexokinases 1,2,3 Glucokinase (HK4) Vmax Cinétiques des héxokinases Km faible pour le glucose HK1,2,3  0.2 à 0.3 mM GK  Km = 17mM Héxokinase 1,2,3 PM= 100KDa, site régulateur G-6-P Inhibition par le produit Glucokinase PM=50KDa Pas de site de liaison au G-6-P Pas d’inhibition parle produit Franck Rencurel 2019-2020
  • 19. 19 Franck Rencurel 2019-2020 En résumé Le couplage Transporteur de glucose et héxokinase à fort Km pour le glucose permet la formation de glucose-6-P proportionnellement aux variations de glycémie. Ce système n’est pas saturable. Permet à la glycolyse et autres voies métaboliques du glucose (synthèse de glycogène, voie des pentoses, ..)de fonctionner dans des tissus important dans le maintient de l’homéostasie glucidique: Le foie, Le pancréas, l’intestin. La réponse étant proportionnelle aux variation de glycémie on appelle ce couple Glut2/HK4 le « Glucose sensor »
  • 20. Franck Rencurel 2019-2020 20 La Glycolyse 5- La phosphofructokinase-1 C’est l’enzyme qui catalyse la phosphorylation du fructose-6-P en Fructose- 1,6 bis-phosphate.(consommation d’1 ATP) Présente dans toutes les cellules C’est l’enzyme la plus lente elle imprime donc son rythme à l’ensemble de la glycolyse. Etape importante, elle conditionne l’entrée des glucides (glucose, fructose, galactose) dans la glycolyse et est irréversible. Avant cette étape, le glucose peut entrer dans la voie des pentoses ouêtre polymérisé en glycogène 4 Sous-unités Régulation allostérique dépendant des besoins d’énergie cellulaire
  • 21. Franck Rencurel 2019-2020 21 La Glycolyse 5. 1 La phosphofructokinase-1 (PFK-1): Régulations allostériques  L’ATP, produit lors de la glycolyse, inhibe la PFK-1 moins d’ATP produit. Si consommation et ATP diminue levée d’inhibition. Par l’AMP sur le même site. Le Citrate: premier intermédiaire du cycle de Krebs. Si Accumulation cycle de Krebs peu actif, faible besoin d’énergie ralentissement de la glycolyse et consommation de glucose •Le Fructose 2,6 bisphosphate. Issu de la phosphorylation du F- 6-P par PFK2 (Foie). Active la PFK-1 (glycolyse) et inhibe la néoglucogenèse néoglucogenèse Glycolyse
  • 22. Franck Rencurel 2019-2020 22 néoglucogenèse Glycolyse Ici l’ATP est à la fois substrat et régulateur allostérique. L’affinité pour l’ATP est plus forte sur le site catalytique Que sur le site allostérique. Ainsi à faible concentration d’ATP La préférence ira sur le site catalytique. A forte concentration d’ATP, la liaison au site allostérique est possible et L’enzyme sera inhibée.
  • 23. Franck Rencurel 2019-2020 23 Glycolyse Glucose-6-phosphate Fructose2,6 bisphosphate (fructose-2,6-bisP) ATP ADP La phosphofructokinase-2 (PFK2) est aussi régulée par l’insuline et le glucagon dans le foie •Elle forme du Fructose-2,6-bisphosphate à partir du F-6-P lorsque le F-6-P est abondant Le F2,6 bisP va activer la PFK1 en augmentant l’affinité de l’enzyme pour le F-6-P et en levant l’inhibition par l’ATP. Le F2,6 bisP est un régulateur allostérique de la PFK1. PFK2 Insuline + glucagon +
  • 24. Franck Rencurel 2019-2020 24 6- Particularités de la cellule hépatique Exprime principalement l’isoforme GLUT2 capable de transporter le Fructose mais aussi le glucose dans les deux sens. Exprime les enzymes de la néoglucogenèse permettant la production de glucose Seule cellule à exprimer une épimérase permettant le métabolisme du galactose (épimère en 4 du glucose)
  • 25. Franck Rencurel 2019-2020 25 7- Métabolisme du Fructose Généralités Principale source: Le saccharose Autres sources: Fruits, miel, produits industriels Transport: Glut2 et Glut 5 N.B Le fructose n’est pas insulino-sécréteur
  • 26. Franck Rencurel 2019-2020 26 Cristaux de fructose sur une figue séchée: microscopie électronique. Source CNRS
  • 27. Franck Rencurel 2019-2020 27 Métabolisme du Fructose  Première étape la Phosphorylation. A forte concentration une partie peut être phosphorylée par HK1 (Km élevé pour le fructose). Fructose + ATP  Fructose-6-Phosphate + ADP Principalement phosphorylé par le fructokinase (foie, rein, intestin) Fructose+ ATP Fructose-1-Phosphate + ADP Le F-1-P ne porte qu’un phosphate. Lorsqu’il sera clivé en deux par l’aldolase B Seul 1 triose sera porteur du phosphate (le DHA-P). L’autre triose devra donc être Phosphorylé par une enzyme, la triose kinase
  • 28. Franck Rencurel 2019-2020 28 Métabolisme du Fructose Le fructose 1-Phosphate n’est ni isomérisé en fructose 6- phosphate , ni phosphorylé en fructose-1,6-bis-phosphate . Il est clivé par l’enzyme aldolase B en dihydroxyacétone-Phosphate (DHA- P) et D-glycéraldehyde. F-1-P  DHA-P + D-Glycéraldéhyde ( soit 6 carbones 3 C+ 3 C) Le DHA-P peut entrer dans la glycolyse ou dans la néoglucogenèse (après isomérisation en glycéraldéhyde-3-P ) . La vitesse de métabolisation du fructose est supérieure à celle du glucose parce que le fructose 1–Phosphate contourne la Phosphofructokinase , site de contrôle le plus important de la glycolyse. Les niveaux élevés de fructose dans un régime augmentent considérablement la vitesse de production de l’acétyl-CoA et par voie de conséquence celle de la lipogenèse dans le foie!
  • 29. Franck Rencurel 2019-2020 29 Au cours de l’alimentation, une portion significative du glucose est transportée à l’intérieur de l’hépatocyte (foie) , où il est phosphorylé en glucose-6-phosphate avant de suivre la voie de la glycolyse, un processus stimulé par l’insuline (Stimulation de l’activité Glucokinase) La dégradation glycolytique du glucose est cependant limitée par une rétroaction négative du citrate et de l’ATP sur la phosphofructokinase-1 (PFK-1). (la glycolyse est ralentie) En conséquence, seule une portion du glucose ingéré (environ 20-30%) est métabolisée dans l’hépatocyte du foie, le reste gagnant la circulation sanguine. La glycolyse 8.1 Devenir du glucose après ingestion
  • 30. Franck Rencurel 2019-2020 30 La glycolyse 8.1 Devenir du Fructose après ingestion Le fructose dans l’hépatocyte: Fructose F-1-P  DHA-P + Glycéraldehyde. La haute activité de la PFK-1 et l’Aldolase B, et l’absence de feed-back (inhibition par le substrat) sur ces réactions a pour conséquence que la quasi- totalité du fructose ingéré est transformée en trioses-phosphate dans l’hépatocyte. L’ingestion de fructose en quantité importante entraîne donc une production massive de DHAP et G-3-P dans les hépatocytes, et, secondairement, une stimulation •de la néoglucogenèse, •de la synthèse de glycogène •de la synthèse de novo d’acides gras. Conséquences :Déposition de triglycérides intra-hépatiques stéatose ou « foie gras ».
  • 31. Franck Rencurel 2019-2020 31 Métabolisme du Fructose 8.2 Pathologies L’absence congénitale de l’aldolase B, qui clive le fructose 1-P intracellulaire, entraîne son piégeage dans le foie et le dysfonctionnement de ce dernier, ce qui peut s’accompagner d’hypoglycémie sévère, de vomissement, de jaunisse, et d’hémorragie ;. Le traitement pour ce groupe de maladies consiste à limiter strictement l’apport du fructose donc du saccharose dans le régime.
  • 32. Franck Rencurel 2019-2020 32 9-Métabolisme du Galactose
  • 33. Franck Rencurel 2019-2020 33 Métabolisme du galactose Généralités La source majeure: Le lactose des produits lactés et le lait. Important dans la synthèse de lipides cérébraux Galactose = 1 glucose+1 lactose L’hydrolyse du lactose est assurée par la β- galactosidase (lactase) intestinale. Le galactose peut aussi provenir de la dégradation lysosomale des glycoprotéines et des glycolipides (renouvellement cellulaire). Comme pour le fructose, l’entrée du galactose dans les cellules n'est pas insulino-dépendante. Le transport facilité est assuré par les GLUT1 et GLUT2. Il peut faire aussi l’objet de co-transport avec le Na+. (intestin)
  • 34. Franck Rencurel 2019-2020 34 Métabolisme du Galactose 1°- Phosphorylation en Gal -1-P Galactose + ATP  Gal-1-P + ADP catalysée par la Galactokinase •2°- Formation d ’UDP galactose Gal-1-P + UDP-Glucose  UDP-Gal + Glc-1-P catalysée par Gal-1-P uridyltransférase (GALT) •3°- Epimérisation UDP-Gal  UDP-Glc catalysée par UDP-Gal-4-épimérase (fonctionne avec le NAD+) Régénération de cet UDP-Glc pour revenir sur la réaction 2 par épimérisation par lʼUDP gal4 épimérase. Formation de Glc-1-P, à la fin de la réaction 3, Glc-1-P qui est transformé en Glc-6-P.
  • 35. Franck Rencurel 2019-2020 35 Métabolisme du Galactose Etape essentielle à l’entrée du Galactose dans la glycolyse L’UDP-Galactose est aussi un précurseur pour la synthèse de glycoprotéines, de lactose, de glycolipides et glycosaminoglycanes (matrice extracellulaire) Si absence de galactose dans le régime, l’UDP glucose sert de donneur d’UDP-Gal Déficit génétique de cette enzyme Responsable de la galactosémie congénitale enzyme réversible Provient de nombreuses réaction(glycogène, conjugaisons..)
  • 36. Franck Rencurel 2019-2020 36 Métabolisme du Galactose PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GALACTOSE Déficience en galactokinase : galactosémie et galactosurie. Le galactose est alors réduit, par l’aldohexose réductase, en galactitol dans le foie, le cristallin, le tissu nerveux et les vésicules séminales. Une quantité élevée de galactitol peut provoquer la cataracte. Déficience en uridylyltransférase : galactosémie et une galactosurie. Accumulation de galactose 1-P et de galactitol dans le foie, les reins, le cristallin, le tissu nerveux, pouvant entraîner un dysfonctionnement du foie, un retard mental et la cataracte.
  • 37. Franck Rencurel 2019-2020 37 10- Devenir du lactate dans la cellule
  • 38. Franck Rencurel 2019-2020 38 Glucose 2 NADH+2H+ 2 NAD+ 2 Anaérobiose (absence d’O2) CH3 C COO - O HH Lactate Aérobiose (O2) Cycle de Krebs En conditions anaérobies, le transfert d’électrons du NADH vers le lactate ( ajout de 2H) Permet de régénérer le NAD+ pour la glycolyse 1 2
  • 39. Franck Rencurel 2019-2020 39 Devenir du Lactate musculaire La Glycolyse Sort de la cellule musculaire et utilisé par le cœur et le cerveau comme source d’énergie (transformé en Pyruvate et métabolisé dans le cycle de Krebs) Sort de la cellule musculaire puis utilisé dans le foie pour reformer du glucose et le redistribuer de nouveau vers les autres tissus (Cycle de Cori) (ex: Lors d’exercices physiques intenses de longue durée) Certaines cellules musculaires ont une activité glycolytique supérieure au cycle de Krebs (cellules à contraction rapides, peu de mitochondries)
  • 40. Franck Rencurel 2019-2020 40 Le but ici étant la production de glucose pour les muscles Lors d’un exercice physique intense pour épargner les réserves
  • 41. Franck Rencurel 2019-2020 41 II- Synthèse et dégradation du glycogène
  • 42. 42Franck Rencurel 2019-2020 Introduction Voies métaboliques du glucose Glucose Lactate Ac. Aminés Glycérol Aliments Glycogène Glycogenèse Glycogenolyse Lactate H2O +CO2 Ribose, NADPH Voie des pentoses Réserve de glucose Rapidement mobilisable
  • 43. Franck Rencurel 2019-2020 43 Synthèse et dégradation du glycogène •Polymère de glucose d’origine animale •Réserve de glucose pour l’organisme •Foie  glycémie •Muscle  activité contractile •Au cours du jeûne seul le glycogène Hépatique est mobilisé. Synthèse musculaire stimulée par son utilisation (notion de « fenêtre métabolique », Dans le foie c’est l’insuline et l’alimentation qui stimule la glycogénogenèse •Synthèse = glycogenogenèse •Dégradation = glycogenolyse
  • 44. Franck Rencurel 2019-2020 44 Le glycogène a1 4 a1 6 Glycogenine (amorce protéique permettant la liaison avec UDP-gluc)  primordiale à la Glycogène synthétase Enzyme branchante pour liaisons a1 6 Molécule de glycogène 100g (Foie) 400g (muscles) Animaux Bactéries Champignons
  • 45. Franck Rencurel 2019-2020 45 Synthèse du glycogène 1-Glycogènogenèse Principalement dans Foie et muscles squelettiques Précurseur: G-6-P G-6-P  G-1-P réaction catalysée par le phosphoglucomutase Pour être polymérisé le glucose doit être attaché à un « résidu » UDP, réaction catalysée par l’UDP-pyrophosphorylase. G-1-P + UTP  UDP-Glc + PPi
  • 46. Franck Rencurel 2019-2020 46 Glycogénogenèse
  • 47. Franck Rencurel 2019-2020 47 Glycogénogenèse L’ajout des résidus UDP-glucose à la chaine de glucose du glycogène est catalysée par la glycogène synthase. Cette enzyme est une « élongase » et nécessite Un « primer » pour fonctionner (chaine de 8 résidus glucoses au minimum). La glycogenine sert à constituer l’amorce (cellules en formation dépourvues de glycogène) C’est une protéine ayant une tyrosine permettant la liaison avec les UDP-Gluc La glycogénine peut initier l’amorce jusqu’à 8 UDP-Glc puis la glycogène synthase prend le relais
  • 48. Franck Rencurel 2019-2020 48 Glycogénogenèse La glycogène synthase ajoute les résidus UDP-Glc aux extrémités non réduites (pas de H lié) pour former des liaisons a 1-4 Selon la réaction: Glycogène (n glucose) + UDP-glucose  glycogène [(n+1)]glucose + UDP L’UDP est reconverti ensuite en UTP par une nucléoside diphosphate kinase en présence de l’ATP. ATP + UDP  UTP + ADP La synthèse de glycogène a donc un coût énergétique. 1 4
  • 49. Franck Rencurel 2019-2020 49 Glycogénogenèse Formation des chaines latérales A tous les 8 résidus glucose sur la chaîne linéaire synthétisée par la glycogène synthase, se forme une branche donnant au glycogène une structure fortement ramifiée, ce qui accroît le nombre d’extrémités non réductrices, favorables à l’activité de la glycogène phosphorylase (dégradation). Cette ramification assure au glycogène une grande solubilité (le glycogène est cytoplasmique). Les ramifications sont assurées par une enzyme branchante : amylo(a-1,4a-1,6) transglycosylase ou glycosyl(4,6)transférase.
  • 50. Franck Rencurel 2019-2020 50 Elongation et ramification Glycogénogenèse
  • 51. FOIE Exercice (<1h) Jeûne court (interprandial) Repas collation glycogénolyse glycogénogenèse Catécholamines 51Franck Rencurel 2019-2020 [Insuline] [Glucagon]
  • 52. Franck Rencurel 2019-2020 52 1-1 Régulations de la Glycogenogenèse La régulation de la synthèse de glycogène se fait au niveau de la glycogène synthase (GS) qui existe sous deux formes: GS Phosphorylée  inactive GS Dephosphorylée Active Ces deux états sont sous le contrôle d’une Phosphorylase et d’une kinase (PKA) qui sont elles même sous contrôle hormonal. L’insuline Active la GS en activant une phosphatase donc la synthèse de glycogène. L’adrénaline, le glucagon inhibe la GS en activant une kinase la PKA et donc la dégradation du glycogène. N B L’action de l’insuline est dominante sur les deux autres (stimule la dégradation de l’AMPc activateur de la PKA)
  • 53. Recepteur glucagon Récepteur b Muscles et foie Récepteur a Récepteur Insuline glucagon Adrénaline Insuline (dominante) PKA Glycogénolyse PKC Synthèse de Glycogène - - 53Franck Rencurel 2019-2020
  • 54. 54 Anomalies dans la synthèse de glycogène •Maladies génétiques rares (1/20 000) autosomales récessives •Les plus fréquentes touchent la Glycogène Synthétase Ex: Mutation de la GS hépatique: hyperglycémie postprandiale, hypoglycémie cétogène (après jeûne court d’une nuit). GS: enfant Glycosurie, hyperglycémie post-prandiale asymptomatique (≠ DT1). confirmation Biopsie activité GS Mutation GS musculaire: Cardiomyopathie, intolérance à l’effort. Traitements Régime hyper protéiné, polyssacharrides complexes (amidon de maïs) le soir. Franck Rencurel 2019-2020
  • 55. Franck Rencurel 2019-2020 55 La Glycogénolyse (dégradation) L’enzyme principale de la dégradation du glycogène endogène (hépatique et musculaire) est la glycogène phosphorylase qui libère des glucose1-P et une dextrine limite*. Deux autres enzymes, une glycosyltransférase et une a(1-6) glucosidase interviennent dans la conversion complète du glycogène en glucose 6-P. Seul le foie, les reins et l’intestin peuvent transformer le glucose-6-P en glucose (expriment la G-6-Pase). * les dextrines limites sont formées de 10 à 12 glucoses situées au voisinage des points de ramification à liaison a-1,6-glucosidique
  • 56. Franck Rencurel 2019-2020 56 2-La Glycogénolyse Action de la glycogène phosphorylase Elle coupe la liaison a(1-4) à partir de l'extrémité non réductrice,et fixe, sur le carbone 1 du glucose libéré, un groupement phosphate, apporté par l'ATP, en donnant du glucose 1-P. La lyse est répétée de façon séquentielle sur le glycogène jusqu'à 4 résidus glycolyses sur chaque chaîne avant la liaison a(1-6). La structure résiduelle est appelée dextrine limite, et est résistante à l’enzyme a (1-6)
  • 57. FOIE Exercice (<1h) Jeûne court (interprandial) Repas collation glycogénolyse glycogénogenèse Catécholamines 57Franck Rencurel 2019-2020 [Insuline] [Glucagon]
  • 58. Franck Rencurel 2019-2020 58 Glycogénolyse Après l’action enzymatique le glycogène libère essentiellement du glucose 1-P. Le glucose1-P est isomérisé en glucose-6-P par la phosphoglucomutase. Le glucose 6-P peut entrer dans la glycolyse dans le foie et dans le muscle ou donner du glucose (foie). L’objectif de la dégradation du glycogène hépatique est le maintien de la glycémie. Dégradation lysosomale du glycogène Une faible quantité du glycogène est dégradée par une a(1-4)glucosidase lysosomale. Le rôle de cette dégradation est inconnu. Mais une déficience en cette enzyme provoque une accumulation du glycogène dans les vacuoles, et constitue une véritable maladie du stockage du glycogène du type II (Maladie de POMPE).
  • 59. Franck Rencurel 2019-2020 59 REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE Régulation hormonale de la glycogène phosphorylase principalement sous le contrôle de l’adrénaline et le glucagon Glycogénolyse Glycogène phosphorylase •Hépatique= 2 sous unités •Musculaire= 4 sous unités
  • 60. Franck Rencurel 2019-2020 60 Les Glycogènes phosphorylases Glycogénolyse Dans le muscle, la phosphorylation active aussi l’assemblage des dimères en tétramères actifs. La Phosphorylase kinase active ces enzymes en les phosphorylant (ajout d’un Phosphate). La Phosphorylase phosphatase inactive ces enzymes en les déphosphorylant (hydrolyse d’un phosphate) Glycogène phosphorylase « a » = Active = Phosphorylée Glycogène phosphorylase « b » = Inactive = Déphosphorylée
  • 61. Franck Rencurel 2019-2020 61 Contrôle allostérique de la glycogène phosphorylase Glycogénolyse Phosphorylase kinase Phosphorylase phosphatase
  • 62. Franck Rencurel 2019-2020 62 Glycogénolyse Récepteur glucagon Récepteur Adrénaline Glucagon Adrénaline Adénylate cyclase AMPc Régulatrice Régulatrice Protéine Kinase A (inactive) catalytique catalytique PKA active ATPADP+Pi Glycogène phosphorylase kinase P Activation de la phosphorylase ATP
  • 63. Franck Rencurel 2019-2020 63 REGULATION PAR LE CALCIUM La glycogène phosphorylase kinase est l’enzyme déterminante qui initie le processus de la mobilisation du glycogène (glycogénolyse). Un autre processus de régulation, de moindre importance mais actif dans les muscles striés, est déclenché par le relargage de grandes quantités d’ions Ca2+ par le réticulum endoplasmique. Le mécanisme fait intervenir une petite protéine, la calmoduline, qui fixe 4 ions Ca2+ pour former un complexe calmoduline-Ca2+ actif. Ce dernier se comporte ensuite comme une sous-unité activatrice d’une protéine kinase calmoduline dépendante (CamKinase). La protéine CamK activée, en présence d’ATP, phosphoryle la glycogène phosphorylase kinase. Ainsi la régulation par le calcium peut venir renforcer la régulation hormonale et améliorer la dégradation du glycogène surtout dans les cas où il faut anticiper les besoins en glucose. Glycogénolyse
  • 64. Franck Rencurel 2019-2020 64 En résumé !
  • 65. Franck Rencurel 2019-2020 65 l’énergie provenant du glucose Le cycle de Krebs
  • 66. 66Franck Rencurel 2019-2020 III- D’où provient l’ énergie contenue dans l’ATP ? Comment est elle libérée ?
  • 67. Franck Rencurel 2019-2020 67 1 glucose 2 trioses (DHAP+GA3P) 2 pyruvates Bilan de la glycolyse 1 GA3P  2 ATP 2 Trioses  4 ATP -2ATP consommés Bilan net: 2ATP 2NADH+ 2 pyruvates Le bilan de la dégradation totale du glucose est de 36 ATP !
  • 68. 68Franck Rencurel 2019-2020 Généralités L’énergie contenue dans l’ATP provient des liaisons covalentes entre les atomes de phosphates. L’énergie provient donc des électrons mis en communs dans les liaisons covalentes.
  • 69. 69Franck Rencurel 2019-2020 III-1 Niveaux d’énergie des électrons Energie De l’énergie est absorbée (consommée) pour faire passer un électron vers une orbitale supérieure De l’énergie est libérée pour faire passer un électron vers une orbitale inférieure N.B Plus un électron est sur une orbitale élevée plus il contient de l’énergie
  • 70. 70Franck Rencurel 2019-2020 Niveaux d’énergie des électrons Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP La molécule de glucose est « cassée » , ses atomes de C, H et O sont recombinés pour donner du CO2 et de l’Eau Les électrons du glucose perdent de l’énergie
  • 71. Sur la première couche autour du noyau: 2 électrons maximum Sur les niveaux suivants: 8 électrons maximum N.B Il faut » remplir » un niveau avant de passer au suivant A chaque répartition d’électrons sur un niveau correspond un niveau d’énergie. Pour passer d’un niveau à l’autre l’atome doit recevoir ou céder la quantité d’énergie correspondant à la différence d’énergie entre chaque niveau. + d d’énergie III-2 Règle de l’Octet 71Franck Rencurel 2019-2020
  • 72. 72Franck Rencurel 2019-2020 L’énergie dégagée à chaque transfert d’électron vers une orbitale plus basse peut être utilisée à la synthèse d’un ATP, comme par exemple dans la glycolyse et la respiration cellulaire Une partie de l’énergie contenue dans la molécule de glucose est en sorte transférée dans l’ATP pour pouvoir être utilisée.
  • 73. + oxygène + H2O+ Hydrogène •6 électrons sur la deuxième couche de l’oxygène donc 2 appariements possibles pour atteindre les 8 électrons max. •Sur l’Hydrogène 1 seule couche d’électrons incomplète donc seulement 1 Liaison possible. Règle de l’Octet Exemple de la molécule d’eau (H2O) 73Franck Rencurel 2019-2020
  • 74. L’énergie provenant des électrons Chargés négativement Chargés positivement + e- protonAtome d’hydrogène Liaison covalente: •Mise en commun de deux électrons. •Liaison riche en énergie 74Franck Rencurel 2019-2020
  • 75. Franck Rencurel 2019-2020 75 Représentation des nuages d’électrons de la molécule d’eau, H2O. La vitesse des électrons étant trop élevée il est impossible de déterminer leur position exacte autour du noyau. Le nuage est une zone où il y a la probabilité de trouver un électron
  • 76. L’ eau est constituée de molécules d’H2O reliées par des liaisons « hydrogène » faibles en énergie (pas d’échange d’électrons!) + d- d+ d+ Plus de charges – de ce coté Plus de charges + de ce coté Liaison covalente est symbolisée par un trait dans l’écriture simplifiée d’une moléculeH HO d- d+ III-3 La liaison hydrogène Liaison hydrogène Liaison covalente Le fluide: eauLa molécule: eau 76Franck Rencurel 2019-2020
  • 77. On ne passe pas directement du Glucose au CO2, Il faut plusieurs étapes •Dans la glycolyse l’énergie est libérée par étape. •Les électrons du glucose sont transférés à d’autres molécules Transporteurs). •A chaque transfert, les électrons perdent de l’énergie. Des enzymes et des transporteurs d’électron permettent cette cascade 77Franck Rencurel 2019-2020
  • 78. Franck Rencurel 2019-2020 78 IV- Le cycle de Krebs Hans Krebs Prix Nobel de médecine 1953 Pyruvate
  • 79. 79Franck Rencurel 2019-2020 Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP Substrat Energie Bilan du métabolisme du glucose Introduction
  • 80. Franck Rencurel 2019-2020 80 Le cycle de Krebs Généralités Localisation: Matrice mitochondriale Absent des cellules ne possédant pas de mitochondries Bilan: 1 pyruvate donne: (Attention 1 glucose donne 2 pyruvates!) •4 NADH •1 FADH2 •1 ATP •3 CO2 Où sont les 36 ATP ?
  • 81. 1 Pyruvate (3 carbones) 1 Pyruvate 1 Acetyl-CoA Citrate a-cetoglutarate Succinate Fumarate Malate Oxaloacetate Co2 NAD+ NAD+ Co2 Co2 FAD+ Enzyme du complexe II Chaine respiratoire ATP NAD+ Cytosol Membranes mitochondriales matrice carbones NADH + H+ NADH + H+ FADH2 NADH + H+ 81Franck Rencurel 2019-2020
  • 82. Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés Dans la mitochondries (Krebs) 10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie) 2 produits dans la glycolyse 2 FADH2 6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose), 6H2O 4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate. on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat » On est encore loin de nos 36 ATP ! Le bilan de la dégradation d’un glucose 82Franck Rencurel 2019-2020
  • 83. Les enzymes du cycle de Krebs 83Franck Rencurel 2019-2020
  • 84. D’où provient l’énergie nécessaire à la synthèse des autres ATP pour obtenir 36 ATP à partir du glucose ? Chaque NAD+ capte 2 Hydrogènes: NADH+H++1 e- Chaque NAD+ capte 2 électrons donc de l’énergie! 84Franck Rencurel 2019-2020
  • 85. Le NAD+ est un coenzyme, libre, qui sous sa forme oxydée, en présence d’un enzyme, Oxyde le substrat en le déshydrogénant et en libérant un H+. Il y a donc formation de NADH+H++1e- (afin d’équilibrer les charges) NAD+ +2H NADH+H++1e- Inversement, le NADH peut réduire une molécule en transférant son H+ et en donnant un électron. On parle de réaction d’oxydo-réduction La molécule qui perd des électrons est oxydée et s’appelle le réducteur (ici NAD+). La molécule qui capte des électrons est réduite et s’appelle l’oxydant (ici NADH) IV-1 Les coenzymes NAD et FAD 85Franck Rencurel 2019-2020
  • 87. Franck Rencurel 2019-2020 87 Le Nicotinamide adénine di-nucléotide est présent dans toutes nos cellules à des concentrations millimolaires. La synthèse du coenzyme NAD fait appel au nicotinamide (vitamine PP ou B3), indispensable pour l’Homme. La biosynthèse peut être faite à partir du tryptophane pour environ 20 %, mais cet acide aminé est aussi indispensable d’où l’importance d’un apport alimentaire. Besoins quotidiens: 20 mg/24 h chez l’adulte Sources: Produits d’origine animale, foie, viande blanche, poisson, lait, œuf, Mais aussi : la levure de bière, les cacahuètes, graines de sésame et de tournesol, le son et le germe de blé, l’avocat, les champignons, les petits pois, les céréales complètes. Le NAD Généralités
  • 88. 88Franck Rencurel 2019-2020 Le NAD La principale fonction de ce coenzyme est de transporter l’Hydrogène qui est le produit de nombreuses enzymes d’oxydation. Au cours de ces réactions enzymatiques la forme oxydée du NAD qu’on appelle NAD+, reçoit un hydrogène et un électron qui vont se fixer sur le noyau de l’acide nicotinique. On aboutit au NAD réduit qu’on appelle NADH. Il existe plusieurs compartiments cellulaires entre lesquels le NAD ne peut pas être échangé. L’équilibre de l’état d’oxydo-réduction du NAD mitochondrial avec l’état d’oxydo-réduction du NAD cytoplasmique est assuré par des transporteurs d’hydrogène : les navettes mitochondriales.
  • 89. Franck Rencurel 2019-2020 89 Le NAD •Sur ce graphe on a représenté l’absorption de la lumière ultraviolette en fonction de la longueur d’onde, pour des solutions de NAD+ en trait plein vert et de NADH en tirets discontinus. •A 340 nm, le NADH absorbe fortement la lumière alors que le NAD+ ne l’absorbe pas du tout. Cette propriété est utilisée pour mesurer la production de NADH au cours des réactions d’oxydations enzymatiques, puisque l’absorption de la lumière à 340 nm est proportionnelle au nombre de molécules de NADH présentes dans la solution et augmente donc avec l’activité de l’enzyme. 340 nM Les propriétés d’absorption du couple NAD/NADH sont Utilisées en enzymologie
  • 90. Franck Rencurel 2019-2020 90 Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide Ce coenzyme est synthétisé dans nos cellules à partir de la riboflavine ou vitamine B2, qui est l’ensemble du ribitol et de la flavine. Sources de vit B2: Laitages, poissons, œufs. Craint la lumière.
  • 91. Franck Rencurel 2019-2020 91 Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide Structure d’un dinucléotide. Le nucléotide du haut est le FMN ; Le nucléotide du bas est le 5’AMP. La synthèse de ce coenzyme peut être faite dans nos cellules à partir du FMN (donc de la riboflavine ou vitamine B2) et de l’ATP.
  • 92. Franck Rencurel 2019-2020 92 Le FAD Les flavoprotéines (au nombre de 6) Enzymes liées à un co-facteur FAD ou FMN Enzymes Coenzymes a-cétoacide décarboxylase FAD NADH-CoQ oxydoréductase FMN Succinate déshydrogénase* FAD Glycérophosphate déshydrogénase FAD Acyl-CoA déshydrogénase FAD Electron Transfert protein FAD * Complexe II de la chaine respiratoire
  • 93. Franck Rencurel 2019-2020 93 Le cycle de Krebs Le cycle de Krebs ne fournit pas QUE de l’énergie mais aussi des intermédiaires pour d’autres voies de synthèse
  • 94. Franck Rencurel 2019-2020 94 Le cycle de Krebs IV-2 Interconnections Glucides Lipides Acides aminés
  • 95. Franck Rencurel 2019-2020 95 V- La phosphorylation oxydative
  • 96. Franck Rencurel 2019-2020 96 La phosphorylation oxydative Généralités Localisation: Dans la membrane interne mitochondriale Réactions à partir de substrats générés dans la matrice mitochondriales (cycle de Krebs) Transfert d’électrons (énergie)provenant des Hydrogènes portés par les coenzymes réduits NADH+ et FADH2 1 molécule de NADH permet la synthèse de 3 ATP 1 molécule de FADH2 permet la synthèse e de 2 ATP Objectif: Synthèse d’ATP à partir d’un gradient de H+ passant à travers une protéine membranaire l’ATP synthétase
  • 97. Franck Rencurel 2019-2020 97 La phosphorylation oxydative produit l’essentiel de l’ATP nécessaire aux cellules ayant un métabolisme aérobie. La phosphorylation oxydative dépend d’un transfert d’électrons. La synthèse d’ATP est couplée au flux des électrons venant du NADH,H+ et/ou du FADH2 allant vers l’accepteur finale: le dioxygène (O2) grâce au gradient de protons présent de part et d’autre de la membrane interne. Le flux des électrons se traduit par le pompage de protons hors de la matrice au niveau de 3 complexes, cela engendre un potentiel de membrane important. L’ATP est synthétisé lorsque les protons reviennent vers la matrice en empruntant un canal présent au niveau de l’ATP synthetase. La phosphorylation oxydative Synthèse
  • 98. Les électrons fournissent l’énergie nécessaire aux complexes membranaires pour « pomper » des H+. Ils passent d’un niveau d’énergie élevé vers un niveau plus bas à chaque passage à travers un complexe. NADH 3 ATP, FADH2 2ATP L’O2 est l’accepteur final d’électron pour former de l’eau I II III ATP synthétase CoQ NADH NAD+ 2H+ 2e- 2H+ H+ H+ 2H+ H+ FADH2 2H+ H+ 2 H+ [H+] ADP+P 1ATP 2H+ 2H+ Cyt C ½ O2 H2O IV2e- succinate fumarate FAD+ 2 H+ 2H+ Gradient de V.1- La Chaine respiratoire 98Franck Rencurel 2019-2020
  • 99. •Le transfert d’électron du NADH et du FADH2 ne se font pas en même temps. •Le FADH2 a un peu moins d’énergie que le NADH il ne peut pas transférer ses électrons au niveau du 1er complexe •Le NADH permet de « pomper » 6 H+ tandis que le FADH2 permet de pomper que 4 H+ •2H+ transitant par l’ATP synthetase donne 1ATP 1 NADH permet la synthèse de 3 ATP 1FADH2 permet la synthèse de 2 ATP Le dioxygène est le dernier accepteur d’électron, il permet de maintenir le flux d’électron dans la membrane. Sans oxygène, pas de mouvements d’électrons, pas de synthèse d’ATP, c’est anaérobie strict , la respiration! La chaine respiratoire Résumé 99Franck Rencurel 2019-2020
  • 100. Franck Rencurel 2019-2020 100 Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés Dans la mitochondries (Krebs) 10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie) 2 produits dans la glycolyse 2 FADH2 6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose), 6H2O 4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate. on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat » Bilan 10x3 = 30 ATP 2x2 = 4 ATP 4 ATP Total = 38 ATP - 2ATP= 36 ATP 2 ATP consommés pour faire entrer les NADH dans la mitochondrie
  • 101. Franck Rencurel 2019-2020 101 Bilan de l’oxydation d’une molécule de glucose: Glucose + 6 O2  6CO2+6H2O+ 36 ATP Notez que 2 ATP sont consommés pour transporter dans la mitochondrie le NADH produit par la glycolyse dans le cytosol.
  • 102. 102Franck Rencurel 2019-2020 VI- La néoglucogenèse
  • 103. 103Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse La néoglucogenèse est la formation de glucose à partir de précurseurs non glucidiques tels que le pyruvate, le lactate, le glycérol et la plupart des acides aminés. Elle a lieu principalement dans le foie mais aussi dans le cortex rénal. N.B Ce n’est pas l’inverse de la glycolyse ! Sur les 10 réactions de la néoglucogenèse 3 sont spécifiques de cette voie métabolique afin de contourner les 3 réactions irréversibles de la glycolyse Définition et généralités
  • 104. Franck Rencurel 2019-2020 104  Les principaux précurseurs: ◦ le Pyruvate/ lactate:  Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires ◦ Alanine  Provient des cellules musculaires ◦ le glycérol:  Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu adipeux, des lipoprotéines circulantes) ◦ Diverses molécules:  Acides aminés glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires  Propionate: c’est l’exception! Le seul lipide pouvant donner du glucose. Ce lipide à carbone impaire (3C) est produit par le microbiote.  Site: foie (rein uniquement si jeûne prolongé)
  • 105. La néoglucogenèse: ◦ Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse ◦ Ne peut emprunter les 3 réactions irréversibles* : doit les contourner par des réactions spécifiques. ◦ Localisation des réactions de la néoglucogenèse:  Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique •* •Phoenolpyruvate pyruvate •F-6-P  F 1,6 di P •Glc Glc-6-P 105Franck Rencurel 2019-2020
  • 106. 106Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse Les étapes 1, 8 et 10 de la néoglucogenèse sont donc catalysées par des enzymes différentes de celles de la glycolyse : La tranformation 1 nécessite plusieurs étapes catalysées par des enzymes mitochondriales et cytosoliques, les réactions 8 et 10 sont des hydrolyses
  • 107. 107Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse Bilan de la réaction C’est un coût énergétique important, 4 ATP, 2GTP et 2NADH consommés. Le but de cette voie métabolique est de maintenir la glycémie en produisant du glucose qui sera libéré dans la circulation sanguine
  • 108. Franck Rencurel 2019-2020 108 1- Du Pyruvate au PEP Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des iso-enzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH OAA Mitochondrie Cytosol
  • 109. 109Franck Rencurel 2019-2020 A partir du Pyruvate PyruvateOxaloacétateMalate Pi Malate Oxaloacétate PEP CO2 NAD NADH+H+ GTP GDP CO2 ATPATP+ PiNADH+H+ NAD Pyruvate Dernière étape de la glycolyse. Irréversible doit être contournée Néoglucogenèse Mitochondrie Muscles Globules rouges AA glucoformateurs (Cys,,Ser, Ala) Le malate est un intermédiaire Permettant la sortie de l’OAA de la mitochondrie antiport Pi
  • 110. Franck Rencurel 2019-2020 110 GlycolyseNéoglucogenèse Dette d’oxygène fermentation LDH= Lactate Deshydrogénase Cycle des CORI
  • 111. Franck Rencurel 2019-2020 111 Triglycérides Glycérol Acides gras Lipolyse oxydation Glycéraldehyde-3-phosphate Fructose 1,6 bisphosphateProduction glucose Néoglucogenèse à partir du glycérol (activité physiqueendurance >1heure, Jeûne prolongé >36 heures, diabète type 1 non traité)
  • 112. Franck Rencurel 2019-2020 112 A partir des acides aminés glucoformateurs Cette partie sera développée dans le chapitre « métabolisme azoté »
  • 113. Franck Rencurel 2019-2020 113 La synthèse d’ 1 molécule de glucose à partir de 2 molécules de pyruvate consomme: 2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP Bilan énergétique de la néoglucogenèse
  • 114. Franck Rencurel 2019-2020 114 Régulations de la néoglucogenèse
  • 115. Franck Rencurel 2019-2020 115 Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse  Régulation réciproque des 2 processus: Les ajuster en fonction: de l’état énergétique des besoins cellulaires ou des tissus.  Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs: ◦ la glycolyse: production de l’énergie ◦ la néoglucogenèse : conservation de l’énergie  Principal signal qui règle cette régulation: Rapport ATP/AMP: Glycolyse: si ATP/AMP est bas Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé  Moyens: Régulation réciproque des enzymes clés
  • 116. Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation allostérique Pyruvate carboxylase: régulation allostérique - Activateur: Acétyl CoA PEP carboxykinase: Pas de régulation allostérique Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique ◦ Activateurs: ATP, Citrate ◦ Inhibiteur: fructose 2,6 biphosphate+++ Glucose-6-phosphatase:Pas de régulation allostérique 116Franck Rencurel 2019-2020
  • 117. 117Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse 1-Régulations La charge énergétique de la cellule contrôle la néoglucogenèse et la glycolyse Charge faible (peu d’ATP beaucoup d’AMP) Glycolyse ++ Charge forte (Beaucoup d’ATP, peu d’AMP) Néoglucogenèse +++ Glucose-6-P Fructose-6-P Fructose1,6 bis-P PFK1 F1,6 Bisphosphatase Charge faible AMP AMP Charge forte ATP Citrate Glycolyse Néoglucogénèse
  • 118. 118Franck Rencurel 2019-2020 Néoglucogenèse 1- Les régulations PEP Pyruvate Glycolyse Néoglucogenèse Oxaloactétate Pyruvate Carboxylase PEPCK Faible charge ADP Néoglucogenèse Forte charge ATP Pyruvate Kinase PEPCK: Phosphoenolpyruvate carboxy kinase
  • 119. 119Franck Rencurel 2019-2020 Néoglucogenèse 1- Les régulations Glucose F-6-P F1,6 di P PEP Pyruvate PFK1 F2,6 di P F1,6 bisphosphatase F2,6 di P Retro-contrôle positif Glucose abondant F-6-P abondant F1,6di P Glycolyse F2,6 diP (Activateur) Néoglucogenèse Faible [glucose] Faible [F2,6 di P] Néoglucogenèse +++
  • 120. 120Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse 2- Le Fructose 2,6 bisphosphate Principal régulateur de la néoglucogenèse. Synthétisé à partir du F-6-P par le Phosphofructo-2-kinase (PFK2). Présente uniquement dans les tissus néoglucogénique Enzyme bifonctionnelle constituée de 2 sous unités. •1 Sous unité avec une activité Kinase •1 sous unité avec une activité Phosphatase Cette enzyme synthétise ou dégrade le F2,6 bisphosphate
  • 121. 121Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse 3-La PFK2 Kinase Phosphatase PFK2Hypoglycémie Glucagon PKA P Inactive F2,6 di-P F-6-P G-6-P Pi Hyperglycémie Insuline Phosphatase P Kinase Phosphatase Inactive F-6-P F2,6 di-P Glucose Néoglucogenèse Glycolyse
  • 122. 122Franck Rencurel 2019-2020 La néoglucogenèse 4- Production de glucose Glucose-6-P traverse pas la membrane plasmique, doit être déphosphorylé pour sortir. La Glucose-6_phosphatase catalyse cette réaction. Présente uniquement dans Foie et Reins, Seuls organes producteurs de glucose. Enzyme présente dans la membrane du Reticulum endoplasmique lisse T1 T2 T3G-6Pase SP Ext Int H2O + G-6-P Pi + Glucose La sous-unité SP fixe le calcium et stabilise la sous unité catalytique G-6-Pase