BTS diététique Glycolyse et respiration cellulaire

Métabolisme du glucose
De la Glycolyse à la respiration
cellulaire
Franck Rencurel, PhD
BTS Diététique
1Franck Rencurel 2019-2020

Objectifs pédagogiques
A la fin de ce chapitre vous devez être capable d’expliquer les différentes
voies possibles du métabolisme du glucose. La glycolyse et ses différents
embranchements.
Etre capable de décrire la phosphorylation oxydative et d’expliquer comment
l’énergie des électrons est utilisée pour fournir de l’ATP.
Vous devez être capable d’expliquer les grandes étapes de régulation de la
synthèse et dégradation du glycogène en connaissant les étapes clés.
Expliquer la particularité de la néoglucogenèse par rapport à la glycolyse et
connaitre les grandes étapes de régulation au cours du jeûne ou après un
repas.

Plan du cours
I- La glycolyse
I-1 Introduction
I-2 généralités
I-3 Les transporteurs de glucose
I-4 Les héxokinases
I-5 la PFK1
I-6 régulations de la glycolyse
I-7 la cellules hépatique
I-8 métabolisme du fructose
I-9 Métabolisme du galactose
I-10 devenir du lactate
II Métabolisme du glycogène
II-1 synthèse de glycogène
II-2 Dégradation du glycogène
III D’où vient l’énergie cellulaire?
III-1 niveaux d’énergie des électrons
III-2 Règle de l’Octet
III-3 Liaisons hydrogènes
IV-Le cycle de Krebs
IV-1 les coenzymes NAD et FAD
IV-2 interconnections
V La phosphorylation oxydative
V-1 la chaine respiratoire
VI-La néoglucogenèse
VI-1 Les contrôles
VI-2 Le F2,6 bisphosphate
VI-3 la PFK2
VI-4 la production de glucose

Introduction
Voies métaboliques du glucose
Glucose
Lactate
Ac. Aminés
Glycérol
Aliments
Glycogène
Glycogenèse
Glycogenolyse
Lactate
H2O +CO2
Ribose, NADPH
Voie des pentoses

I- La glycolyse
Franck Rencurel 2019-2020 5

Les voies métaboliques productrices d’énergie
La glycolyse ne concerne QUE les
glucides
Les glucides, les lipides et les
protéines fournissent de l’énergie
(ATP) via le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative.
Le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative ont lieu
dans la mitochondrie.
La glycolyse peut avoir lieu en
présence ou absence d’oxygène alors
que le cycle de Krebs et la
phosphorylation oxydative nécessitent
de l’oxygène
Introduction

La glycolyse
Généralités
Localisation: dans le cytoplasme de toutes les cellules
Egalement Appelée voie de Embden-Meyerhof
Produit final: Pyruvate (ou lactate en anaérobiose)
Voie métabolique qui ne dépend pas de l’oxygène
Connexion avec la voie des pentoses

Tous les intermédiaires de la
glycolyse portent un groupement
phosphate ionisé ce qui les retient
dans le cytosol.
La membrane plasmique et la
membrane des organelles étant
imperméables aux molécules
ionisées.
10 réactions enzymatiques dans le
cytosol.
Le gain net est de 2 ATP ,
2 NADH et 2 pyruvates
La glycolyse
Généralités

Glucose ( 6 carbones)
Glucose
Glucose-6-phosphate
fructose-6-phosphate
fructose-1,6-bisphosphate
GA3PDHAP
1,3 bisphosphoglycerate
3-phosphoglycerate
2-phosphoglycerate
Phosphoenolpyruvate
2 Pyruvates (3 carbones)
ATP
ADP
ATP
ADP
NAD+
NADH+H+
ADP
ATP
ATP
ADP
Transporteur
Extérieur de la cellule
Intérieur de la cellule

10
La glycolyse
La seule étape
d’oxydo-reduction
Bilan:
2 ATP
2 NADH
2 Pyruvates
Attention ici vous
avez 2
Trioses formés.
Important dans le
décompte
Du bilan de la
réaction !
Franck Rencurel 2019-2020

La glycolyse
La première étape consiste à faire entrer le glucose dans la cellule et le
« piéger » pour permettre son métabolisme.
Consommation d’un ATP
Transporteur membranaire spécifique (substrat et tissu)
Phosphorylation du glucose

3-Les Transporteurs de glucose
Le transport de glucose à travers la membrane plasmique ce fait par diffusion facilitée.
Des protéines membranaires spécialisées transportent le glucose vers l’intérieur ou
l’extérieur de la cellule: Ce sont les glucose transporteurs: Glut 1 à 13
Influence l’affinité
pour un substrat
(glucose/fructose)
Localisation cellulaire
La Glycolyse

Glut 1: Toutes les cellules. Rôle dans Alzheimer (?)
Glut 2: Tissus sensibles au glucose, foie, intestin, rein, pancréas .
Glut3: myoblastes, cœur,placenta, veine porte
Glut4: Tissus insulino-sensibles , muscles striés squelettique, adipocytes
Glut5: Fructose, intestin, rein, testicules,muscles,tissus adipeux
Glut6: Poumons
Glut7: intestin, prostate, testicules
Glut8: fructose transporter, intestin,poumons,rein, transport dans le reticulum E (?)
Glut9: Foie, rein,poumons (glucose,fructose,urate?)
Glut11: pancréas, poumons,placenta,cœur,muscles
Glut12: perinucleaire dans cellules cancereuses
Glut10 et 13 clonés mais localisation et fonctionnalités restent à définir
Les transporteurs de glucose

Translocation de Glut4 lignée
adipocytes 3T3L1
http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/research/glut4.
html
http://www.bris.ac.uk/biochemistry/tavare/images/image0
2.gif
14

3.1 Notion d’affinité, Km
Km = Vm /2
glucose
0 5 10 20 mmol/l
Glut 1,3,4,…
Glut2
Km Km
Vm
Glycémie moyenne à jeun=5,5mmol/l
Glut2 exprimé dans des tissus où les variations de [glucose] sont
importantes
15

Le Gradient de concentration de glucose génère le transport. C’est la
phosphorylation et le métabolisme du glucose qui entretiennent ce gradient.
[Glucose] ext
int
Membrane
[Glucose]
Glucose-6-P
hexokinase
METABOLISME
Gradient
GLUT
16
La glycolyse
3.2 Le transport de glucose

4. Les Hexokinases
HK 1: dans tous les tissus. Km faible pour le glucose,
surexprimée dans les cellules cancéreuses (associée aux mitochondries)
HK2: Principalement dans muscle et tissus adipeux,
Km faible pour le glucose
HK3: Tissus embryonnaires, myoblastes, cœur, cellules cancéreuses
HK4 (Glucokinase): Foie, pancréas, rein, Le glucose est le substrat unique,
Km élevé pour le glucose 17-20mM
17
La glycolyse
Importantes pour phosphoryler le glucose en glucose-6-phosphate,obligeant
le métabolisme du glucose

18
0 5 10 15 20 mM
glucose
Hexokinases 1,2,3
Glucokinase (HK4)
Vmax
Cinétiques des héxokinases
Km faible pour le glucose
HK1,2,3  0.2 à 0.3 mM
GK  Km = 17mM
Héxokinase 1,2,3
PM= 100KDa, site régulateur G-6-P
Inhibition par le produit
Glucokinase
PM=50KDa
Pas de site de liaison au G-6-P
Pas d’inhibition parle produit

19
En résumé
Le couplage Transporteur de glucose et héxokinase à fort Km pour le
glucose permet la formation de glucose-6-P proportionnellement aux
variations de glycémie.
Ce système n’est pas saturable.
Permet à la glycolyse et autres voies métaboliques du glucose (synthèse de
glycogène, voie des pentoses, ..)de fonctionner dans des tissus important
dans le maintient de l’homéostasie glucidique: Le foie, Le pancréas,
l’intestin.
La réponse étant proportionnelle aux variation de glycémie on appelle ce
couple Glut2/HK4 le « Glucose sensor »

La Glycolyse
5- La phosphofructokinase-1
C’est l’enzyme qui catalyse la phosphorylation du fructose-6-P en Fructose-
1,6 bis-phosphate.(consommation d’1 ATP)
Présente dans toutes les cellules
C’est l’enzyme la plus lente elle imprime donc son rythme à l’ensemble de la
glycolyse.
Etape importante, elle conditionne l’entrée des glucides (glucose, fructose,
galactose) dans la glycolyse et est irréversible. Avant cette étape, le glucose
peut entrer dans la voie des pentoses ouêtre polymérisé en glycogène
4 Sous-unités
Régulation allostérique dépendant des besoins d’énergie cellulaire

La Glycolyse
5. 1 La phosphofructokinase-1 (PFK-1): Régulations allostériques
 L’ATP, produit lors de la
glycolyse, inhibe la PFK-1
moins d’ATP produit.
Si consommation et ATP
diminue levée d’inhibition. Par
l’AMP sur le même site.
Le Citrate: premier
intermédiaire
du cycle de Krebs.
Si Accumulation cycle de
Krebs peu actif, faible besoin
d’énergie ralentissement de
la glycolyse et consommation de
glucose
•Le Fructose 2,6 bisphosphate.
Issu de la phosphorylation du F-
6-P par PFK2 (Foie). Active la
PFK-1 (glycolyse) et inhibe la
néoglucogenèse
néoglucogenèse
Glycolyse

néoglucogenèse
Glycolyse
Ici l’ATP est à la fois substrat
et régulateur allostérique.
L’affinité pour l’ATP est
plus forte sur le site
catalytique
Que sur le site allostérique.
Ainsi à faible concentration
d’ATP
La préférence ira sur le site
catalytique.
A forte concentration d’ATP,
la liaison au site allostérique
est possible et
L’enzyme sera inhibée.

Glycolyse
Glucose-6-phosphate
Fructose2,6 bisphosphate
(fructose-2,6-bisP)
ATP
ADP
La phosphofructokinase-2 (PFK2) est aussi régulée par l’insuline et le glucagon
dans le foie
•Elle forme du Fructose-2,6-bisphosphate à partir du F-6-P lorsque le F-6-P est abondant
Le F2,6 bisP va activer la PFK1 en augmentant l’affinité de l’enzyme pour le F-6-P
et en levant l’inhibition par l’ATP. Le F2,6 bisP est un régulateur allostérique de la PFK1.
PFK2
Insuline
+
glucagon
+

6- Particularités de la cellule hépatique
Exprime principalement l’isoforme GLUT2 capable de transporter le
Fructose mais aussi le glucose dans les deux sens.
Exprime les enzymes de la néoglucogenèse permettant la production de
glucose
Seule cellule à exprimer une épimérase permettant le métabolisme du
galactose (épimère en 4 du glucose)

7- Métabolisme du Fructose
Généralités
Principale source: Le saccharose
Autres sources: Fruits, miel, produits industriels
Transport: Glut2 et Glut 5
N.B Le fructose n’est pas insulino-sécréteur

Cristaux de fructose sur une figue séchée:
microscopie électronique. Source CNRS

Métabolisme du Fructose
 Première étape la Phosphorylation.
A forte concentration une partie peut
être phosphorylée par HK1 (Km
élevé pour le fructose).
Fructose + ATP 
Fructose-6-Phosphate + ADP
Principalement phosphorylé par le
fructokinase (foie, rein, intestin)
Fructose+ ATP
Fructose-1-Phosphate + ADP
Le F-1-P ne porte qu’un phosphate. Lorsqu’il sera clivé en deux par l’aldolase B
Seul 1 triose sera porteur du phosphate (le DHA-P). L’autre triose devra donc être
Phosphorylé par une enzyme, la triose kinase

Le fructose 1-Phosphate n’est ni isomérisé en fructose 6- phosphate , ni phosphorylé en
fructose-1,6-bis-phosphate .
Il est clivé par l’enzyme aldolase B en dihydroxyacétone-Phosphate (DHA-
P) et D-glycéraldehyde.
F-1-P  DHA-P + D-Glycéraldéhyde ( soit 6 carbones 3 C+ 3 C)
Le DHA-P peut entrer dans la glycolyse ou dans la néoglucogenèse (après isomérisation
en glycéraldéhyde-3-P ) .
La vitesse de métabolisation du fructose est supérieure à celle du glucose
parce que le fructose 1–Phosphate contourne la Phosphofructokinase , site
de contrôle le plus important de la glycolyse.
Les niveaux élevés de fructose dans un régime augmentent
considérablement la vitesse de production de l’acétyl-CoA et par voie de
conséquence celle de la lipogenèse dans le foie!

Au cours de l’alimentation, une portion significative du glucose est
transportée à l’intérieur de l’hépatocyte (foie) , où il est phosphorylé en
glucose-6-phosphate avant de suivre la voie de la glycolyse, un processus
stimulé par l’insuline (Stimulation de l’activité Glucokinase)
La dégradation glycolytique du glucose est cependant limitée par une
rétroaction négative du citrate et de l’ATP sur la phosphofructokinase-1
(PFK-1). (la glycolyse est ralentie)
En conséquence, seule une portion du glucose ingéré (environ 20-30%)
est métabolisée dans l’hépatocyte du foie, le reste gagnant la circulation
sanguine.
La glycolyse
8.1 Devenir du glucose après ingestion

La glycolyse
8.1 Devenir du Fructose après ingestion
Le fructose dans l’hépatocyte:
Fructose F-1-P  DHA-P + Glycéraldehyde.
La haute activité de la PFK-1 et l’Aldolase B, et l’absence de feed-back
(inhibition par le substrat) sur ces réactions a pour conséquence que la quasi-
totalité du fructose ingéré est transformée en trioses-phosphate dans
l’hépatocyte.
L’ingestion de fructose en quantité importante entraîne donc une production
massive de DHAP et G-3-P dans les hépatocytes, et, secondairement, une
stimulation
•de la néoglucogenèse,
•de la synthèse de glycogène
•de la synthèse de novo d’acides gras.
Conséquences :Déposition de triglycérides intra-hépatiques stéatose ou
« foie gras ».

8.2 Pathologies
L’absence congénitale de l’aldolase B, qui clive le fructose 1-P intracellulaire,
entraîne son piégeage dans le foie et le dysfonctionnement de ce dernier, ce
qui peut s’accompagner d’hypoglycémie sévère, de vomissement, de
jaunisse, et d’hémorragie ;.
Le traitement pour ce groupe de maladies consiste à limiter strictement
l’apport du
fructose donc du saccharose dans le régime.

9-Métabolisme du Galactose

Métabolisme du galactose
Généralités
La source majeure: Le lactose des produits lactés et le
lait.
Important dans la synthèse de lipides cérébraux
Galactose = 1 glucose+1 lactose
L’hydrolyse du lactose est assurée par la β-
galactosidase (lactase) intestinale.
Le galactose peut aussi provenir de la dégradation
lysosomale des glycoprotéines et des glycolipides
(renouvellement cellulaire).
Comme pour le fructose, l’entrée du galactose dans les
cellules n'est pas insulino-dépendante.
Le transport facilité est assuré par les GLUT1 et GLUT2.
Il peut faire aussi l’objet de co-transport avec le Na+.
(intestin)

Métabolisme du Galactose
1°- Phosphorylation en Gal -1-P
Galactose + ATP  Gal-1-P + ADP catalysée par la Galactokinase
•2°- Formation d ’UDP galactose
Gal-1-P + UDP-Glucose  UDP-Gal + Glc-1-P catalysée par Gal-1-P uridyltransférase
(GALT)
•3°- Epimérisation
UDP-Gal  UDP-Glc catalysée par UDP-Gal-4-épimérase (fonctionne avec le NAD+)
Régénération de cet UDP-Glc pour revenir sur la réaction 2 par épimérisation
par lʼUDP gal4 épimérase.
Formation de Glc-1-P, à la fin de la réaction 3, Glc-1-P qui est transformé en Glc-6-P.

Etape essentielle à l’entrée du
Galactose dans la glycolyse
L’UDP-Galactose est aussi un précurseur pour la synthèse de glycoprotéines, de
lactose, de glycolipides et glycosaminoglycanes (matrice extracellulaire)
Si absence de galactose dans le régime, l’UDP glucose sert de donneur d’UDP-Gal
Déficit génétique
de cette enzyme
Responsable de
la galactosémie
congénitale
enzyme
réversible
Provient de nombreuses
réaction(glycogène,
conjugaisons..)

PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GALACTOSE
Déficience en galactokinase : galactosémie et galactosurie.
Le galactose est alors réduit, par l’aldohexose réductase, en galactitol
dans le foie, le cristallin, le tissu nerveux et les vésicules séminales.
Une quantité élevée de galactitol peut provoquer la cataracte.
Déficience en uridylyltransférase : galactosémie et une galactosurie.
Accumulation de galactose 1-P et de galactitol dans le foie, les reins, le
cristallin, le tissu nerveux, pouvant entraîner un dysfonctionnement du foie,
un retard mental et la cataracte.

10- Devenir du lactate dans la cellule

Glucose
2 NADH+2H+ 2 NAD+
2
Anaérobiose (absence
d’O2)
CH3
C
COO
-
O HH
Lactate
Aérobiose
(O2)
Cycle de Krebs
En conditions anaérobies, le transfert d’électrons du NADH vers le lactate ( ajout de 2H)
Permet de régénérer le NAD+ pour la glycolyse
1
2

Devenir du Lactate musculaire
La Glycolyse
Sort de la cellule musculaire et utilisé par le cœur et le cerveau comme
source d’énergie (transformé en Pyruvate et métabolisé dans le cycle de
Krebs)
Sort de la cellule musculaire puis utilisé dans le foie pour reformer du
glucose et le redistribuer de nouveau vers les autres tissus (Cycle de
Cori) (ex: Lors d’exercices physiques intenses de longue durée)
Certaines cellules musculaires ont une activité glycolytique supérieure
au cycle de Krebs (cellules à contraction rapides, peu de mitochondries)

Le but ici étant la production de glucose pour les muscles
Lors d’un exercice physique intense pour épargner les réserves

II- Synthèse et dégradation du glycogène

Introduction
Voies métaboliques du glucose
Glucose
Lactate
Ac. Aminés
Glycérol
Aliments
Glycogène
Glycogenèse
Glycogenolyse
Lactate
H2O +CO2
Ribose, NADPH
Voie des pentoses
Réserve de glucose
Rapidement mobilisable

Synthèse et dégradation du glycogène
•Polymère de glucose d’origine animale
•Réserve de glucose pour l’organisme
•Foie  glycémie
•Muscle  activité contractile
•Au cours du jeûne seul le glycogène
Hépatique est mobilisé.
Synthèse musculaire stimulée par son
utilisation (notion de « fenêtre
métabolique », Dans le foie c’est
l’insuline et l’alimentation qui stimule la
glycogénogenèse
•Synthèse = glycogenogenèse
•Dégradation = glycogenolyse

Le glycogène
a1 4
a1 6
Glycogenine (amorce protéique permettant la liaison avec UDP-gluc)  primordiale à la
Glycogène synthétase
Enzyme branchante pour liaisons a1 6
Molécule de glycogène
100g (Foie)
400g (muscles)
Animaux
Bactéries
Champignons

Synthèse du glycogène
1-Glycogènogenèse
Principalement dans Foie et muscles squelettiques
Précurseur: G-6-P
G-6-P  G-1-P réaction catalysée par le phosphoglucomutase
Pour être polymérisé le glucose doit être attaché à un « résidu »
UDP, réaction catalysée par l’UDP-pyrophosphorylase.
G-1-P + UTP  UDP-Glc + PPi

Glycogénogenèse

Glycogénogenèse
L’ajout des résidus UDP-glucose à la chaine de glucose du glycogène est
catalysée par la glycogène synthase. Cette enzyme est une « élongase » et
nécessite
Un « primer » pour fonctionner (chaine de 8 résidus glucoses au minimum).
La glycogenine sert à constituer l’amorce (cellules en formation dépourvues
de glycogène) C’est une protéine ayant une tyrosine permettant la liaison avec
les UDP-Gluc
La glycogénine
peut initier
l’amorce jusqu’à
8 UDP-Glc puis la
glycogène
synthase prend le
relais

Glycogénogenèse
La glycogène synthase ajoute les résidus UDP-Glc aux extrémités non
réduites (pas de H lié) pour former des liaisons a 1-4
Selon la réaction:
Glycogène (n glucose) + UDP-glucose  glycogène [(n+1)]glucose + UDP
L’UDP est reconverti ensuite en UTP par une nucléoside diphosphate kinase
en présence de l’ATP.
ATP + UDP  UTP + ADP La synthèse de glycogène a donc un coût
énergétique.
1 4

Glycogénogenèse
Formation des chaines latérales
A tous les 8 résidus glucose sur la chaîne linéaire synthétisée par la
glycogène synthase, se forme une branche donnant au glycogène une
structure fortement ramifiée, ce qui accroît le nombre d’extrémités non
réductrices, favorables à l’activité de la glycogène phosphorylase
(dégradation).
Cette ramification assure au glycogène une grande solubilité (le glycogène
est cytoplasmique).
Les ramifications sont assurées par une enzyme branchante :
amylo(a-1,4a-1,6) transglycosylase ou glycosyl(4,6)transférase.

Elongation et ramification
Glycogénogenèse

FOIE
Exercice (<1h)
Jeûne court
(interprandial)
Repas
collation
glycogénolyse glycogénogenèse
Catécholamines
[Insuline]
[Glucagon]

1-1 Régulations de la Glycogenogenèse
La régulation de la synthèse de glycogène se fait au niveau de la
glycogène synthase (GS) qui existe sous deux formes:
GS Phosphorylée  inactive
GS Dephosphorylée Active
Ces deux états sont sous le contrôle d’une Phosphorylase et d’une
kinase (PKA) qui sont elles même sous contrôle hormonal.
L’insuline Active la GS en activant une phosphatase donc la synthèse de
glycogène.
L’adrénaline, le glucagon inhibe la GS en activant une kinase la PKA et
donc la dégradation du glycogène.
N B L’action de l’insuline est dominante sur les deux autres (stimule la
dégradation de l’AMPc activateur de la PKA)

Recepteur
glucagon
Récepteur b
Muscles et foie
Récepteur
a
Récepteur
Insuline
glucagon Adrénaline Insuline
(dominante)
PKA
Glycogénolyse
PKC
Synthèse de Glycogène
-
-

54
Anomalies dans la synthèse de glycogène
•Maladies génétiques rares (1/20 000) autosomales récessives
•Les plus fréquentes touchent la Glycogène Synthétase
Ex: Mutation de la GS hépatique: hyperglycémie postprandiale,
hypoglycémie cétogène
(après jeûne court d’une nuit).
GS: enfant Glycosurie,
hyperglycémie post-prandiale
asymptomatique (≠ DT1).
confirmation Biopsie activité GS
Mutation GS musculaire: Cardiomyopathie, intolérance à l’effort.
Traitements
Régime hyper protéiné, polyssacharrides complexes (amidon de maïs) le
soir.

La Glycogénolyse (dégradation)
L’enzyme principale de la dégradation du glycogène endogène
(hépatique et musculaire) est la glycogène phosphorylase qui
libère des glucose1-P et une dextrine limite*.
Deux autres enzymes, une glycosyltransférase et une a(1-6)
glucosidase interviennent dans la conversion complète du
glycogène en glucose 6-P.
Seul le foie, les reins et l’intestin peuvent transformer le
glucose-6-P en glucose (expriment la G-6-Pase).
* les dextrines limites sont formées de 10 à 12 glucoses situées au
voisinage des points de ramification à liaison a-1,6-glucosidique

2-La Glycogénolyse
Action de la glycogène phosphorylase
Elle coupe la liaison a(1-4) à partir de
l'extrémité non réductrice,et fixe, sur le
carbone 1 du glucose libéré, un
groupement phosphate, apporté par
l'ATP, en donnant du glucose 1-P.
La lyse est répétée de façon
séquentielle sur le glycogène jusqu'à 4
résidus glycolyses sur chaque chaîne
avant la liaison a(1-6).
La structure résiduelle est appelée
dextrine limite, et est résistante à
l’enzyme
a (1-6)

FOIE
Exercice (<1h)
Jeûne court
(interprandial)
Repas
collation
glycogénolyse glycogénogenèse
Catécholamines
[Insuline]
[Glucagon]

Glycogénolyse
Après l’action enzymatique le glycogène libère essentiellement du glucose 1-P.
Le glucose1-P est isomérisé en glucose-6-P par la phosphoglucomutase.
Le glucose 6-P peut entrer dans la glycolyse dans le foie et dans le muscle
ou donner du glucose (foie).
L’objectif de la dégradation du glycogène hépatique est le maintien
de la glycémie.
Dégradation lysosomale du glycogène
Une faible quantité du glycogène est dégradée par une a(1-4)glucosidase
lysosomale.
Le rôle de cette dégradation est inconnu. Mais une déficience en cette enzyme
provoque une accumulation du glycogène dans les vacuoles, et constitue une
véritable maladie du stockage du glycogène du type II (Maladie de POMPE).

REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE
Régulation hormonale de la glycogène phosphorylase principalement sous le contrôle
de l’adrénaline et le glucagon
Glycogénolyse
Glycogène phosphorylase
•Hépatique= 2 sous unités
•Musculaire= 4 sous unités

Les Glycogènes phosphorylases
Glycogénolyse
Dans le muscle, la phosphorylation active aussi l’assemblage des dimères
en tétramères actifs.
La Phosphorylase kinase active ces enzymes en les phosphorylant
(ajout d’un Phosphate).
La Phosphorylase phosphatase inactive ces enzymes en les
déphosphorylant (hydrolyse d’un phosphate)
Glycogène phosphorylase « a » = Active = Phosphorylée
Glycogène phosphorylase « b » = Inactive = Déphosphorylée

Contrôle allostérique de la glycogène phosphorylase
Glycogénolyse
Phosphorylase
kinase
Phosphorylase
phosphatase

Glycogénolyse
Récepteur
glucagon
Récepteur
Adrénaline
Glucagon
Adrénaline
Adénylate
cyclase
AMPc
Régulatrice
Régulatrice
Protéine
Kinase A
(inactive)
catalytique
catalytique
PKA active
ATPADP+Pi
Glycogène
phosphorylase
kinase
P
Activation de la
phosphorylase
ATP

REGULATION PAR LE CALCIUM
La glycogène phosphorylase kinase est l’enzyme déterminante qui initie le processus de la
mobilisation du glycogène (glycogénolyse).
Un autre processus de régulation, de moindre importance mais actif dans les muscles striés,
est déclenché par le relargage de grandes quantités d’ions Ca2+ par le réticulum
endoplasmique.
Le mécanisme fait intervenir une petite protéine, la calmoduline, qui fixe 4 ions Ca2+ pour
former un complexe calmoduline-Ca2+ actif.
Ce dernier se comporte ensuite comme une sous-unité activatrice d’une protéine kinase
calmoduline dépendante (CamKinase).
La protéine CamK activée, en présence d’ATP, phosphoryle la glycogène phosphorylase
kinase.
Ainsi la régulation par le calcium peut venir renforcer la régulation hormonale et améliorer la
dégradation du glycogène surtout dans les cas où il faut anticiper les besoins en glucose.
Glycogénolyse

En résumé !

l’énergie provenant du glucose
Le cycle de Krebs

III- D’où provient l’ énergie contenue dans l’ATP ?
Comment est elle libérée ?

1 glucose
2 trioses
(DHAP+GA3P)
2 pyruvates
Bilan de la glycolyse
1 GA3P  2 ATP
2 Trioses  4 ATP
-2ATP consommés
Bilan net:
2ATP
2NADH+
2 pyruvates
Le bilan de la dégradation totale du glucose est de 36 ATP !

Généralités
L’énergie contenue dans l’ATP provient des liaisons
covalentes entre les atomes de phosphates.
L’énergie provient donc des électrons mis en
communs dans les liaisons covalentes.

III-1 Niveaux d’énergie des électrons
Energie
De l’énergie est absorbée
(consommée) pour faire passer un
électron vers une orbitale
supérieure
De l’énergie est libérée pour faire
passer un électron vers une
orbitale inférieure
N.B Plus un électron est sur une orbitale élevée plus il contient de l’énergie

Niveaux d’énergie des électrons
Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP
La molécule de glucose est « cassée » , ses atomes de C, H et O
sont recombinés pour donner du CO2 et de l’Eau
Les électrons du glucose perdent de l’énergie

Sur la première couche autour du noyau:
2 électrons maximum
Sur les niveaux suivants:
8 électrons maximum
N.B Il faut » remplir » un niveau avant de
passer au suivant
A chaque répartition d’électrons sur un niveau correspond un niveau
d’énergie.
Pour passer d’un niveau à l’autre l’atome doit recevoir ou céder la quantité
d’énergie correspondant à la différence d’énergie entre chaque niveau.
+
d d’énergie
III-2 Règle de l’Octet

L’énergie dégagée à chaque
transfert d’électron vers une
orbitale plus basse peut être
utilisée à la synthèse d’un
ATP, comme par exemple
dans la glycolyse et la
respiration cellulaire
Une partie de l’énergie contenue dans la molécule de glucose est
en sorte transférée dans l’ATP pour pouvoir être utilisée.

+
oxygène
+
H2O+
Hydrogène
•6 électrons sur la deuxième couche de l’oxygène
donc 2 appariements possibles pour atteindre les 8 électrons max.
•Sur l’Hydrogène 1 seule couche d’électrons incomplète donc seulement 1
Liaison possible.
Règle de l’Octet
Exemple de la molécule d’eau (H2O)

L’énergie provenant des électrons
Chargés négativement
Chargés positivement
+
e-
protonAtome d’hydrogène
Liaison covalente:
•Mise en commun de deux électrons.
•Liaison riche en énergie

Représentation des nuages d’électrons de la molécule d’eau, H2O.
La vitesse des électrons étant trop élevée il est impossible de déterminer leur
position exacte autour du noyau.
Le nuage est une zone où il y a la probabilité de trouver un électron

L’ eau est constituée de molécules d’H2O reliées par des liaisons « hydrogène »
faibles en énergie (pas d’échange d’électrons!)
+
d-
d+
d+
Plus de
charges –
de ce coté
Plus de charges +
de ce coté
Liaison covalente est symbolisée par un trait dans l’écriture simplifiée
d’une moléculeH HO
d-
d+
III-3 La liaison hydrogène
Liaison hydrogène
Liaison covalente
Le fluide: eauLa molécule: eau

On ne passe pas directement du Glucose au
CO2, Il faut plusieurs étapes
•Dans la glycolyse l’énergie est libérée par étape.
•Les électrons du glucose sont transférés à d’autres molécules
Transporteurs).
•A chaque transfert, les électrons perdent de l’énergie.
Des enzymes et des transporteurs
d’électron permettent cette cascade

IV- Le cycle de Krebs
Hans Krebs
Prix Nobel de médecine 1953
Pyruvate

Glucose +6 o2 6 Co2 + 6H20+ 36 ATP
Substrat
Energie
Bilan du métabolisme du glucose
Introduction

Le cycle de Krebs
Généralités
Localisation: Matrice mitochondriale
Absent des cellules ne possédant pas de mitochondries
Bilan: 1 pyruvate donne: (Attention 1 glucose donne 2 pyruvates!)
•4 NADH
•1 FADH2
•1 ATP
•3 CO2
Où sont les 36 ATP ?

1 Pyruvate (3 carbones)
1 Pyruvate
1 Acetyl-CoA Citrate
a-cetoglutarate
Succinate
Fumarate
Malate
Oxaloacetate
Co2
NAD+
NAD+
Co2
Co2
FAD+
Enzyme du complexe II
Chaine respiratoire ATP
NAD+
Cytosol
Membranes
mitochondriales
matrice
carbones
NADH + H+
NADH + H+
FADH2
NADH + H+

Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés
Dans la mitochondries (Krebs)
10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie)
2 produits dans la glycolyse
2 FADH2
6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose),
6H2O
4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate.
on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat »
On est encore loin de nos 36 ATP !
Le bilan de la dégradation d’un glucose

Les enzymes du cycle de Krebs

D’où provient l’énergie nécessaire à la synthèse des autres
ATP pour obtenir 36 ATP à partir du glucose ?
Chaque NAD+ capte 2 Hydrogènes: NADH+H++1 e-
Chaque NAD+ capte 2 électrons donc de l’énergie!

Le NAD+ est un coenzyme, libre, qui sous sa forme oxydée, en présence
d’un enzyme, Oxyde le substrat en le déshydrogénant et en libérant un
H+.
Il y a donc formation de NADH+H++1e- (afin d’équilibrer les charges)
NAD+ +2H NADH+H++1e-
Inversement, le NADH peut réduire une molécule en transférant son
H+ et en donnant un électron.
On parle de réaction d’oxydo-réduction
La molécule qui perd des électrons est oxydée et s’appelle le réducteur
(ici NAD+).
La molécule qui capte des électrons est réduite et s’appelle l’oxydant (ici
NADH)
IV-1 Les coenzymes NAD et FAD

Le NAD
nucléotide

Le Nicotinamide adénine di-nucléotide est présent dans toutes nos cellules
à des concentrations millimolaires.
La synthèse du coenzyme NAD fait appel au nicotinamide (vitamine PP ou
B3), indispensable pour l’Homme.
La biosynthèse peut être faite à partir du tryptophane pour environ 20 %,
mais cet acide aminé est aussi indispensable d’où l’importance d’un apport
alimentaire.
Besoins quotidiens: 20 mg/24 h chez l’adulte
Sources:
Produits d’origine animale, foie, viande blanche, poisson, lait, œuf,
Mais aussi : la levure de bière, les cacahuètes, graines de sésame et de
tournesol, le son et le germe de blé, l’avocat, les champignons, les petits
pois, les céréales complètes.
Le NAD
Généralités

Le NAD
La principale fonction de ce coenzyme est de transporter l’Hydrogène qui est
le produit de nombreuses enzymes d’oxydation.
Au cours de ces réactions enzymatiques la forme oxydée du NAD qu’on
appelle NAD+, reçoit un hydrogène et un électron qui vont se fixer sur le
noyau de l’acide nicotinique. On aboutit au NAD réduit qu’on appelle NADH.
Il existe plusieurs compartiments cellulaires entre lesquels le NAD ne peut pas
être échangé. L’équilibre de l’état d’oxydo-réduction du NAD mitochondrial
avec l’état d’oxydo-réduction du NAD cytoplasmique est assuré par des
transporteurs d’hydrogène : les navettes mitochondriales.

Le NAD
•Sur ce graphe on a représenté l’absorption de la lumière ultraviolette en
fonction de la longueur d’onde, pour des solutions de NAD+ en trait plein vert
et de NADH en tirets discontinus.
•A 340 nm, le NADH absorbe fortement la lumière alors que le NAD+ ne
l’absorbe pas du tout. Cette propriété est utilisée pour mesurer la production
de NADH au cours des réactions d’oxydations enzymatiques, puisque
l’absorption de la lumière à 340 nm est proportionnelle au nombre de
molécules de NADH présentes dans la solution et augmente donc avec
l’activité de l’enzyme.
340 nM
Les propriétés d’absorption du
couple NAD/NADH sont Utilisées
en enzymologie

Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide
Ce coenzyme est synthétisé dans nos cellules à partir de la riboflavine ou
vitamine B2, qui est l’ensemble du ribitol et de la flavine.
Sources de vit B2: Laitages, poissons, œufs. Craint la lumière.

Le FAD: Flavine Adénine Dinucléotide
Structure d’un dinucléotide.
Le nucléotide du haut est le FMN ;
Le nucléotide du bas est le 5’AMP.
La synthèse de ce coenzyme peut être faite dans nos cellules à partir du
FMN (donc de la riboflavine ou vitamine B2) et de l’ATP.

Le FAD
Les flavoprotéines (au nombre de 6)
Enzymes liées à un co-facteur FAD ou FMN
Enzymes Coenzymes
a-cétoacide décarboxylase FAD
NADH-CoQ oxydoréductase FMN
Succinate déshydrogénase* FAD
Glycérophosphate
déshydrogénase
FAD
Acyl-CoA déshydrogénase FAD
Electron Transfert protein FAD
* Complexe II de la chaine respiratoire

Le cycle de Krebs
Le cycle de Krebs ne fournit pas QUE de l’énergie mais aussi des
intermédiaires pour d’autres voies de synthèse

Le cycle de Krebs
IV-2 Interconnections
Glucides
Lipides
Acides aminés

V- La phosphorylation oxydative

La phosphorylation oxydative
Généralités
Localisation: Dans la membrane interne mitochondriale
Réactions à partir de substrats générés dans la matrice mitochondriales (cycle
de Krebs)
Transfert d’électrons (énergie)provenant des Hydrogènes portés par les
coenzymes réduits NADH+ et FADH2
1 molécule de NADH permet la synthèse de 3 ATP
1 molécule de FADH2 permet la synthèse e de 2 ATP
Objectif: Synthèse d’ATP à partir d’un gradient de H+ passant à
travers une protéine membranaire l’ATP synthétase

La phosphorylation oxydative produit l’essentiel de l’ATP nécessaire aux
cellules ayant un métabolisme aérobie.
La phosphorylation oxydative dépend d’un transfert d’électrons. La
synthèse d’ATP est couplée au flux des électrons venant du
NADH,H+ et/ou du FADH2 allant vers l’accepteur finale: le dioxygène
(O2) grâce au gradient de protons présent de part et d’autre de la
membrane interne.
Le flux des électrons se traduit par le pompage de protons hors de la
matrice au niveau de 3 complexes, cela engendre un potentiel de
membrane important.
L’ATP est synthétisé lorsque les protons reviennent vers la matrice en
empruntant un canal présent au niveau de l’ATP synthetase.
La phosphorylation oxydative
Synthèse

Les électrons fournissent l’énergie nécessaire aux complexes membranaires pour
« pomper » des H+. Ils passent d’un niveau d’énergie élevé vers un niveau plus bas à
chaque passage à travers un complexe.
NADH 3 ATP, FADH2 2ATP L’O2 est l’accepteur final d’électron pour former de l’eau
I
II
III
ATP
synthétase
CoQ
NADH
NAD+
2H+
2e-
2H+
H+
H+
2H+
H+
FADH2
2H+
H+
2 H+
[H+]
ADP+P
1ATP
2H+
2H+
Cyt
C
½ O2
H2O
IV2e-
succinate
fumarate
FAD+
2 H+
2H+
Gradient de
V.1- La Chaine respiratoire

•Le transfert d’électron du NADH et du FADH2 ne se font pas en même
temps.
•Le FADH2 a un peu moins d’énergie que le NADH il ne peut pas transférer
ses électrons au niveau du 1er complexe
•Le NADH permet de « pomper » 6 H+ tandis que le FADH2 permet de
pomper que 4 H+
•2H+ transitant par l’ATP synthetase donne 1ATP
1 NADH permet la synthèse de 3 ATP
1FADH2 permet la synthèse de 2 ATP
Le dioxygène est le dernier accepteur d’électron, il permet de maintenir le flux
d’électron dans la membrane.
Sans oxygène, pas de mouvements d’électrons, pas de synthèse d’ATP, c’est
anaérobie strict , la respiration!
La chaine respiratoire
Résumé

Un glucose (6C) donne 2 pyruvates (3C) métabolisés
Dans la mitochondries (Krebs)
10NADH : 8 produits dans le cycle de Krebs (mitochondrie)
2 produits dans la glycolyse
2 FADH2
6CO2 (on retrouve ici nos 6 carbones du glucose),
6H2O
4 ATP provenant des molécules porteuses de phosphate.
on parle alors de » phosphorylation au niveau du substrat »
Bilan
10x3 = 30 ATP
2x2 = 4 ATP
4 ATP
Total = 38 ATP - 2ATP=
36 ATP
2 ATP consommés pour faire entrer les NADH dans la mitochondrie

Bilan de l’oxydation d’une molécule de glucose:
Glucose + 6 O2  6CO2+6H2O+ 36 ATP
Notez que 2 ATP sont consommés pour transporter
dans la mitochondrie le NADH produit par la glycolyse
dans le cytosol.

VI- La néoglucogenèse

La néoglucogenèse
La néoglucogenèse est la formation de glucose à partir de précurseurs
non glucidiques tels que le pyruvate, le lactate, le glycérol et la plupart des
acides aminés.
Elle a lieu principalement dans le foie mais aussi dans le cortex rénal.
N.B Ce n’est pas l’inverse de la glycolyse !
Sur les 10 réactions de la néoglucogenèse 3 sont spécifiques de cette voie
métabolique afin de contourner les 3 réactions irréversibles de la glycolyse
Définition et généralités

 Les principaux précurseurs:
◦ le Pyruvate/ lactate:
 Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires
◦ Alanine
 Provient des cellules musculaires
◦ le glycérol:
 Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu
adipeux, des lipoprotéines circulantes)
◦ Diverses molécules:
 Acides aminés glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires
 Propionate: c’est l’exception! Le seul lipide pouvant donner du
glucose. Ce lipide à carbone impaire (3C) est produit par le
microbiote.
 Site: foie (rein uniquement si jeûne prolongé)

La néoglucogenèse:
◦ Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la
glycolyse
◦ Ne peut emprunter les 3 réactions irréversibles* :
doit les contourner par des réactions spécifiques.
◦ Localisation des réactions de la néoglucogenèse:
 Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique
•*
•Phoenolpyruvate pyruvate
•F-6-P  F 1,6 di P
•Glc Glc-6-P

La néoglucogenèse
Les étapes 1, 8 et 10
de la
néoglucogenèse sont
donc catalysées par
des enzymes
différentes de celles
de la glycolyse :
La tranformation 1
nécessite plusieurs
étapes catalysées
par des enzymes
mitochondriales et
cytosoliques,
les réactions 8 et 10
sont des hydrolyses

La néoglucogenèse
Bilan de la réaction
C’est un coût énergétique important, 4 ATP, 2GTP et 2NADH
consommés. Le but de cette voie métabolique est de maintenir
la glycémie en produisant du glucose qui sera libéré dans la
circulation sanguine

1- Du Pyruvate au PEP
Transport du pyruvate
du cytoplasme vers mitochondrie
L’OAA ne peut traverser membrane
mitochondriale
utilisation des iso-enzymes
mitochondriales
et cytoplasmiques de la MDH
OAA
Mitochondrie
Cytosol

A partir du Pyruvate
PyruvateOxaloacétateMalate
Pi
Malate Oxaloacétate PEP
CO2
NAD NADH+H+
GTP GDP
CO2
ATPATP+ PiNADH+H+ NAD
Pyruvate
Dernière étape de la
glycolyse.
Irréversible doit être
contournée
Néoglucogenèse
Mitochondrie
Muscles
Globules rouges
AA glucoformateurs
(Cys,,Ser, Ala)
Le malate est un intermédiaire
Permettant la sortie de l’OAA de la mitochondrie
antiport
Pi

GlycolyseNéoglucogenèse
Dette
d’oxygène
fermentation
LDH= Lactate Deshydrogénase
Cycle des CORI

Triglycérides
Glycérol Acides gras
Lipolyse
oxydation
Glycéraldehyde-3-phosphate
Fructose 1,6 bisphosphateProduction glucose
Néoglucogenèse à partir du glycérol
(activité physiqueendurance >1heure, Jeûne prolongé >36 heures, diabète type 1 non traité)

A partir des acides aminés glucoformateurs
Cette partie sera développée dans le chapitre « métabolisme azoté »

La synthèse d’ 1 molécule de glucose à partir de 2 molécules
de pyruvate consomme:
2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP
Bilan énergétique de la néoglucogenèse

Régulations de la néoglucogenèse

Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse
 Régulation réciproque des 2 processus: Les ajuster en
fonction:
de l’état énergétique
des besoins cellulaires ou des tissus.
 Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs:
◦ la glycolyse: production de l’énergie
◦ la néoglucogenèse : conservation de l’énergie
 Principal signal qui règle cette régulation: Rapport ATP/AMP:
Glycolyse: si ATP/AMP est bas
Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé
 Moyens: Régulation réciproque des enzymes clés

Enzymes clés de la néoglucogenèse
Régulation allostérique
Pyruvate carboxylase: régulation allostérique
- Activateur: Acétyl CoA
PEP carboxykinase: Pas de régulation allostérique
Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique
◦ Activateurs: ATP, Citrate
◦ Inhibiteur: fructose 2,6 biphosphate+++
Glucose-6-phosphatase:Pas de régulation allostérique

La néoglucogenèse
1-Régulations
La charge énergétique de la cellule contrôle la néoglucogenèse et la glycolyse
Charge faible (peu d’ATP beaucoup d’AMP) Glycolyse ++
Charge forte (Beaucoup d’ATP, peu d’AMP) Néoglucogenèse +++
Glucose-6-P
Fructose-6-P
Fructose1,6 bis-P
PFK1 F1,6 Bisphosphatase
Charge faible
AMP
AMP
Charge forte
ATP
Citrate
Glycolyse Néoglucogénèse

Néoglucogenèse
1- Les régulations
PEP
Pyruvate
Glycolyse Néoglucogenèse
Oxaloactétate
Pyruvate
Carboxylase
PEPCK
Faible charge
ADP
Néoglucogenèse
Forte charge
ATP
Pyruvate Kinase
PEPCK: Phosphoenolpyruvate carboxy kinase

Néoglucogenèse
1- Les régulations
Glucose
F-6-P
F1,6 di P
PEP
Pyruvate
PFK1
F2,6 di P
F1,6 bisphosphatase
F2,6 di P
Retro-contrôle positif
Glucose abondant
F-6-P abondant
F1,6di P
Glycolyse
F2,6 diP
(Activateur)
Néoglucogenèse
Faible [glucose]
Faible [F2,6 di P]
Néoglucogenèse +++

La néoglucogenèse
2- Le Fructose 2,6 bisphosphate
Principal régulateur de la néoglucogenèse. Synthétisé à partir du F-6-P par le
Phosphofructo-2-kinase (PFK2). Présente uniquement dans les tissus néoglucogénique
Enzyme bifonctionnelle constituée de 2 sous unités.
•1 Sous unité avec une activité Kinase
•1 sous unité avec une activité Phosphatase
Cette enzyme synthétise ou dégrade le F2,6 bisphosphate

La néoglucogenèse
3-La PFK2
Kinase Phosphatase
PFK2Hypoglycémie
Glucagon
PKA
P
Inactive
F2,6 di-P
F-6-P
G-6-P
Pi
Hyperglycémie
Insuline
Phosphatase
P
Kinase Phosphatase
Inactive
F-6-P
F2,6 di-P
Glucose
Néoglucogenèse
Glycolyse

La néoglucogenèse
4- Production de glucose
Glucose-6-P traverse pas la membrane plasmique, doit être déphosphorylé pour sortir.
La Glucose-6_phosphatase catalyse cette réaction.
Présente uniquement dans Foie et Reins, Seuls organes producteurs de glucose.
Enzyme présente dans la membrane du Reticulum endoplasmique lisse
T1 T2 T3G-6Pase
SP
Ext
Int
H2O + G-6-P Pi + Glucose
La sous-unité SP fixe le calcium et stabilise la sous unité catalytique G-6-Pase

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