BTS diététique Fonctions hepatiques

Rôle intégrateur du foie
Franck Rencurel, PhD
2020
1Franck Rencurel, 2020

Objectifs pédagogiques:
A la suite de ce cours vous devez:
•Connaitre l’anatomie du foie, la structure du lobule
hépatique et les différentes cellules constituant le foie.
•Etre capable d’expliquer les mécanismes mis en jeux par
le foie pour maintenir la glycémie dans des situations
physiologiques comme la période post-prandiale, jeûne
court, exercice physique d’endurance.
•Expliquer le cycle entéro-hépatique des acides biliaires
•Décrire le métabolisme du Fer
•Connaitre les enzymes et processus mis en jeux pour
l’élimination des xénobiotiques

Plan du cours
Anatomie, structure du foie
Métabolisme de de la bile
Métabolisme du fer
Rôle du foie dans l’équilibre glycémique
La stéatose, rôle de l’inflammation
Hépatokines(FgF21)
Rôle du foie dans les processus de
détoxication
Principes
Intéractions avec les aliments

L’appareil digestif
Le foie est central
Il synthétise les acides
biliaires
Il «capte » les
nutriments
arrivant par la veine
porte.
les transforme et les
redistribue.
Il est innervé.
4
Franck Rencurel, 2020

Le foie: anatomie
5
Tissu « mou »
Constitué de 2 lobes
La pointe du bas est palpable
Hypochondre droit
Un conjonctif fibreux (ligament
caliciforme) maintient le foie au
diaphragme

Muscles
squelettiques
Cerveau
PancréasIntestin
Foie
5
Le foie communique

Le foie, un organe multifonctionnel
Métabolisme
énergétique:
Glucides,
lipides
Métabolisme
minérale:
Fer, cuivre
Bio-
transformations
Hématopoïèse
Facteurs de
coagulation
Inflammation
(TNF, IL..)
Digestion
(bile)

8
Le foie se régénère.
Prométhée Segmentation de Couinaud

Vascularisation
•L’artère hépatique apporte le sang oxygéné.
•La veine porte hépatique rassemble le sang veineux provenant de:
• l’estomac (veine gastrique),
•l’intestin (veine mésentérique),
•le pancréas (veine pancréatique),
•la vésicule biliaire (veine cystique)
•la rate (veine splénique).

Franck Rencurel, 2020 10
Vascularisation
Artère hépatique:
25% du flux sanguin
Riche en O2
Pauvre en nutriments
Veine Porte:
75% du flux sanguin
Pauvre en oxygène
Riche en nutriments
Sang provenant de
Rate
Intestin
Pancréas

L’unité Fonctionnelle du foie: le lobule hépatique
Le foie est constitué de
plusieurs millions de
lobules, entre lesquels
des vaisseaux sanguins
acheminent les
nutriments et évacuent
les déchets, des canaux
biliaires acheminant la
bile.
Au centre, une veine
collectant le sang qui
quitte le lobule:
la veine
centrolobullaire.
11
Artèriole
vénules

Le Lobule Hépatique
12
Attention: Remarquez que les hépatocytes ne « baignent » pas
Dans le sang.
Un système porte permet le transfert du sang artériel vers le sang veineux

Hépatocyte
Canalicule
biliaire
Veine centro-
lobullaire
conduit biliaire
Artère hépatique
Les échanges avec le sang se font à travers
les cellules endothéliales (capillaires sanguin)

Cinq types cellulaires constituent le foie:
Les hépatocytes (métabolisme..) 95% du
parenchyme hépatique
Les cellules de Kupffer (immunité,
macrophages)
Les cellules de Ito ou cellules étoilées
Stockage vitamine A
Les cellules endothéliales (barrière,
échanges, forment les capillaires)
Epithéliales biliaires (forment les canaux
biliaires)

Les HEPATOCYTES

L’hépatocyte est la principale cellule du foie.
Ils représentent 80% de la masse totale du
foie.
•C’est le site du métabolisme énergétique
(néoglucogenèse, cétogenèse.., du
métabolisme du cholestérol (synthèse), des
acides biliaires, stockage du fer, du cuivre
détoxication…
•Taille d’un hépatocyte humain: 30 mm.
•Large noyau représentant à peu prés 10%
du volume total de la cellule
16

L’hépatocyte est une cellule polarisée
Pole apical
Jonctions denses
Membrane basolatérale
Epithélium Classique
Hépatocytes
Canalicule biliaire
(Pole apical)
17

Cellules de Kupffer

10% des cellules du foie
Ce sont des macrophages.
Arrimées aux parois du sinusoïde, localisées surtout
dans la zone portale du lobule.
Eliminent les toxines bactériennes provenant de l’intestin
Production de cytockines (Il-1, IL-6, IFN) et
molécules d’inflammation(TNF-a, leukotriene, Radicaux
libres D’oxygène..
Conséquence: ouverture des fenêtres endothéliales
Altération des hépatocytes
19
Les cellules de Kupffer:

Cellules de ITO ou Cellules stellaires
20
Cellules stellaires
Hepatocyte

5 à 8% des cellules du foie
Localisées dans l’espace de Disse (périsinusoïdale)
Rôle principale dans le stockage de la vitamine A (80% du
stock)
Production de matrice extracellulaire (MEC) (collagène,
protéoglycan..) et de facteurs de croissance.
Sous l’action des cellules de Kupffer, modification de
la MEC (exemple de la cirrhose)
Cellules de Ito

La vitamine A
b carotène
Retinol
(vitamine A)
11-cis rétinal
(lié à l’opsine)
forme de transport
Rhodopsine
Alcool
Vitamine liposoluble absorbée avec les lipides.
Rôle dans la Vision et la croissance cellulaire
Réserves: Foie. (Plusieurs mois chez nouveau né plusieurs années
chez l’adulte)

70% des retinoïdes (vitamine A estérifiée) captés par
l’intestin sont stockés dans le foie.
Le foie synthétise 80% des RBP (retinol Binding
proteins) qui transportent la Vitamine A plasmatique vers
les tissus cibles.
80% de la vitamine A est stockée dans le foie.
La vitamine A agit sur des récepteurs nucléaires: Rôles
dans la différenciation et croissance cellulaire.
Un surdosage expose à des risques de cancer
hépatique

Cellules Epithéliales biliaires

Cellules épithéliales bordant la lumière des canaux
biliaires.
Cellules polarisées reposant sur une membrane
basale
Rôle dans la réabsorption du Glutathion
(antioxydant)
Sécrétion d’IgA, défense immunitaire et rôle de
barrière.
25
Cellules Epithéliales biliaires

Empêchent le sang d’entrer dans l’espace de Disse
en permettant des échanges entre le plasma et les
hépatocytes par des pores.
26
Les cellules endothéliales:
Hépatocyte
Noyau
Cellule de ItoEspace de
Disse
Cellule de Kupffer
Cellules endothéliale
Lumière sinusoïdale
(capillaire) contenant le sang

27
Organisation cellulaire
Le sang veineux et artériel se mélangent dans le
sinusoïde
Cellules de Kupffer sinusoïde
Cellule de Ito
Espace de Disse
Cellules endothéliales
Artériole hépatique
Canalicule biliaire
Veinule portale
Veine
centrale

Métabolisme du Fer

Rôle du Fer
Le fer est un élément indispensable à toute forme de
vie sur Terre, il participe:
-transport d’oxygène par l’hème
-facteur limitant de l’érythropoïèse (=formation
des globules rouges dans la moelle osseuse)
-réactions de transfert d’électrons (chaine
respiratoire)
-respiration cellulaire
-synthèse d’ADN, ARN et des protéines.
Fe2+ : ferreux (réduit)
Fe3+ : ferrique (oxydé) (origine végétale)
Le fer biologiquement actif est sous forme Fe2+
(ferreux) le seul à passer la membrane cellulaire

On peut considérer une troisième forme de Fer appelé
« Ferritine-Like ».
La Ferritine est une protéine qui emprisonne le Fer
pour le stocker dans le foie (le Fer libre est toxique)
Une protéine végétale similaire à la ferritine est
présente chez les végétaux et permet une absorption
« relative » du fer végétal par l’intestin.
Les Mullberry, un apport intéressant
en Fer pour les végétaliens

Le Fer possède une « circulation » dans l’organisme,
on n’excrète pas de Fer dans les urines.
Le fer est absorbé et conservé (très faibles pertes dans
les fèces en raison de la desquamation des cellules
intestinales)
•L’intestin absorbe le fer
•Le foie stock le fer et sert de tour de contrôle pour
son métabolisme.
•La moelle osseuse est le principal site d’utilisation
À cause de l’érythropoïese (hémoglobine) qui a besoin
de Fer.
Les GR ont une vie limitée (120j), ils sont dégradés par
les macrophages qui permettent le recyclage du Fer de
l’hémoglobine.

Le FER
Transferrine: Forme de transport dans le sang
(nécessite du cuivre) , synthétisée dans les hépatocytes
Taux plasmatique usuel:1,5 à 3g/l
Ferritine: forme de stockage dans le foie
Fer « Héminique »
d’origine animale
25% absorbés par
l’intestin
Fer «NON Héminique »
d’origine végétale
5% absorbés par l’intestin
Vitamine C et protéines animales
augmentent l’absorption
10% du Fer alimentaire
Absorbé en moyenne

Le Fer
La carence martiale est la cause la plus fréquente d’anémie.
La surcharge en fer est toxique (hémochromatose).
Le métabolisme du fer est en vase clos car les entrées sont égales
aux sorties.
Les macrophages (hémolyse) récupèrent le fer puis la transferrine le
transporte vers les organes utilisateurs (moelle osseuse, muscles,
foie) et mis en réserve associé à la Ferritine et l’hémosidérine.
Les réserves hépatiques, s'effondrent rapidement si les besoins
augmentent (petites hémorragies répétées, sport, grossesses).
Le dosage de la ferritinémie plasmatique reflète les réserves
martiales (martiale = Fer).

Adapté de Hématologie, Faculté de Médecine de Tours
Le Fer dans l’organisme
Environ 3g chez l’homme et 2,5g chez la femme.
70% du fer est contenu dans l’hémoglobine

Les besoins:
Les apports doivent compenser les pertes au risque de
carences.
Apports journaliers recommandés: 15mg
Apports augmentés pendant la grossesse, l’allaitement
ou chez le (la) sportif (ve) assidu(e)
Seulement 10% du fer ingéré est absorbé
L’acidité gastrique solubilise le fer (Ac diminue avec l’âge)
Les pertes sont estimées à 1mg/j
Desquamation (peau, phanère, cellules intestinale)
Règles
Sueur, urine
Microhémorragie (course à pied, sport de combat..)
Le Fer

ENTEROCYTE
DMT-1
Dcytb
Transferrine
Héphaestine
Ferroportine
HCP-1
Ferritine
Fe(III)
Fe(II)
Fer héminique
Apotransferrine
Duodénum et partie haute du jéjunum
Zones les plus acides
Transport Fe 2+ libre
(DMT1)
compétition avec le Zn2+ HCP1 (Heme carrier Prot)
Transport Fe2+(héminique)
Pool de Fer labile, lié à des
chélateurs. Utilisable
directement par la cellule.
Le fer lié à la férritine
intestinale sera perdu lors de
la desquamation.
Ferroportine
Ferrireductase
Fe3+  Fe2+
Activée par Vit C
Hepcidine
l’héphaestine ferroxidase Fe2+  Fe3+
Fe2+ étant très réactif il sera
Réduit pour être pris en
charge par la transferrine

Recyclage du Fer
Hepcidine: Peptide produit par le
foie se liant à la ferroportine
(internalisation, dégradation )
Augmentation: sport intense, Fer
plasmatique +++
Deux types de transporteurs
(héminique et non héminique)

Fe +++ dans l’hépatocyte  Hepcidine +++

Absorption du fer dépend:
 de la forme chimique du fer (ionisé et héminique).
Bonne acidité gastrique pour ioniser le Fer.
Vitamine C favorise le passage Fe3+ Fe2+
Intégrité de l’intestin (duodenum).
Les pansements digestifs comme l’argile, les inhibiteurs
pompe à proton, le Levodopa, l’hormone thyroïdienne,
mais aussi:
les tanates et phytates qui complexent le fer et Inhibent
sont absorption (Café, thé noir, soja, le son, le jaune d’œuf,
les tanins).

Les réserves de Fer dans l’organisme
Dans le Foie (hépatocytes, cellules de Kupffer) et
macrophages
30 à 40mg chez l’adulte (95% ferritine)
Deux molécules de réserves: Ferritine (mobilisable) et
hémosidérine(fixe).
Le Fer libre est toxique (oxydant, production de radicaux
libres!
Attention aux supplémentations abusives)
Le Fer du foie vient de la Transferrine (transport)
Le Fer des macrophages vient de l’hémolyse.

Pathologies
Carence: pâleur, fatigue, essoufflement à l’effort.
Anémie ferriprive: les hématies sont faiblement
colorées (hypochrome) et de petite taille (microcytaire).
Carence sans anémie (hématocrite OK ferritine basse):
fatigue (déficit dans les enzymes du métabolisme), jambes
lourdes, migraines.
En 2004, l’OMS a identifié la CF sans anémie comme un problème de
santé lié à la nutrition qui est rencontré couramment dans le monde.

L’hémochromatose

Hémochromatose:
•Maladie génétique 1/300 porte la mutation.
•Mutation de l’Hepcidine (inactive). Le Fer entre en excès
dans le sang (5 à 8mg/j contre 1 à 2mg/j), saturation de la
Transferrine, le fer libre (toxique) endommage les
organes.
•Les dépôts de ferritine surchargent l’organisme.
•Les hommes sont 3x plus touchés que les femmes:
•200 000 cas en France
•Symptômes apparaissent vers 40 ans chez l’homme
Vers 50 ans chez la femme.

Symptômes:
•Fatigue chronique, douleurs articulaires (poignée de
main douloureuse), la peau s’assombrie, perte des
cheveux.
Risques de Cirrhose, insuffisance cardiaque,
diabète.
Diagnostique:
Dosage Ferritine et saturation de Transferrine.
Dépistage génétique pour confirmer.
Traitements:
Saignée (300-400ml/semaine)
Hémochromatose:

Rôle du foie dans l’ Homéostasie
énergétique
•Glucides
•Lipides
45

Le foie est garant de
l’homéostasie énergétique
Réserves de glucides
Production de glucose
Cétogenèse
Uréogenèse et équilibre azoté

47
Sujet mâle de 70Kg
Réserves glucidiques : 2500Kcal
•400g glycogène (Muscles)
•100g glycogène (Foie)
20g glucose (liquides)
Réserves lipidiques: 112 000Kcal
•12Kg graisses neutres
soit 80% des réserves

FOIE
Tissu adipeux
Cerveau
Rein
Muscles striés
squelettique
Muscles striés
squelettiques
Glycogène
(30% glucose capté lors du
1er passage hépatique)
Glucose
Post-prandial
Sang portal
Synthèse
De novo
stockage Oxydation directe
glycogène
7%
ATP
ATP
Oxydation
ATP
23%
21%
2%
14%17%
Devenir du glucose dans l’organisme en période post
prandiale

Le foie est le principal site de stockage du glucose
sous forme de glycogène en terme de
quantité/grammes de tissus.
La synthèse de lipides à partir du glucose est faible
dans le tissu adipeux
Le cerveau et les reins consomment autant de
glucose que les muscles au repos

Equilibre, glycémie entre 0,8 et 1 g/l
Insuline
Tissus
insulinosensibles
Stimule le « captage »
du glucose
Glycémie
Synthèse
de glycogèneStimulus=glucose
Stimulus=
glucose sanguin
glucagon
Glycogénolyse
La glycémie
remonte à la normale
Rôle du foie dans l’équilibre glycémique
Pancréas
FOIE
FOIE
Pancréas

Les tissus insulino-sensibles
importants dans l’équilibre glycémique
Muscles striés squelettiques: L’insuline stimule le
transport de glucose (GLUT4), la synthèse protéique
et la synthèse de glycogène musculaire.
Le tissus adipeux: L’insuline stimule le transport de
glucose (GLUT4), la synthèse de lipide de novo
(lipogenèse)
L’absorption des acides gras (à partir de triglycéride)
(Lipase hormono-sensible).
Foie: L’insuline stimule la synthèse de glycogène,
inhibe la néoglucogenèse et la glycogénolyse,
stimule la synthèse de novo des acides gras
(lipogenèse)

Devenir des glucides dans le foie en post-prandial
Absorption
Glucose,
Fructose,
Galactose
Transformation
stockage
Glycogène
Ac. gras
Métabolisme.
ATP
(glycolyse)
synthèse de ribose-5-phosphate
(ADN)
Voie des pentoses
Formation de
NADPH pour la synthèse des
lipides
Digestion
Foie

Le glycogène
a1 4
a1 6
Glycogenine (amorce protéique permettant la liaison avec UDP-gluc) 
primordiale à la Glycogène synthétase
Enzyme branchante pour liaisons a1 6
Molécule de glycogène
100g (Foie)
400g (muscles)
Animaux
Bactéries
Champignons

FOIE
Exercice (<1h)
Jeûne court
(interprandial)
Repas
collation
glycogénolyse glycogénogenèse
Catécholamines
[Insuline]
[Glucagon]

 L’adrénaline et le glucagon dirigent le catabolisme et la
production de l’énergie
 L’insuline contrôle l’anabolisme orienté vers le stockage
de l’énergie
 Les effets de ces 2 groupes d’hormones sont
antagonistes, régulation coordonnée:
 Réaction limitante glycogénogenèse: glycogène synthase
 Réaction limitante glycogénolyse: glycogène phosphorylase

Régulations de la Glycogenogenèse
La régulation de la synthèse de glycogène se fait au niveau de la
glycogène synthase (GS) qui existe sous deux formes:
GS Phosphorylée  inactive
GS Dephosphorylée Active
Ces deux états sont sous le contrôle d’une Phosphorylase et d’une
kinase (PKA) qui sont elles même sous contrôle hormonal.
L’insuline Active la GS en activant une phosphatase donc la synthèse
de glycogène.
L’adrénaline, le glucagon inhibe la GS en activant une kinase la PKA
et donc la dégradation du glycogène.
N B L’action de l’insuline est dominante sur les deux autres (stimule la
dégradation de l’AMPc activateur de la PKA)

Recepteur
glucagon
Récepteur b
Muscles et foie
Récepteur
a
Récepteur
Insuline
glucagon Adrénaline Insuline
(dominante)
PKA
Glycogénolyse
PKC
Synthèse de Glycogène
-
-

58
Anomalies dans la synthèse de glycogène
•Maladies génétiques rares (1/20 000) autosomales récessives
•Les plus fréquentes touchent la Glycogène Synthétase
Ex: Mutation de la GS hépatique: hyperglycémie postprandiale,
hypoglycémie cétogène
(après jeûne court d’une nuit).
GS: enfant Glycosurie,
hyperglycémie post-prandiale
asymptomatique (≠ DT1).
confirmation Biopsie activité GS
Mutation GS musculaire: Cardiomyopathie, intolérance à l’effort.
Traitements
Régime hyper protéiné, polyssacharrides complexes (amidon de maïs)
le soir.

La Glycogénolyse
L’enzyme principale de la dégradation du glycogène
endogène (hépatique et musculaire) est la glycogène
phosphorylase qui libère des glucose1-P et une dextrine
limite*.
Deux autres enzymes, une glycosyltransférase et une a(1-6)
glucosidase interviennent dans la conversion complète du
glycogène en glucose 6-P.
Seul le foie, les reins et l’intestin possèdent la Glucose-6-
phosphatase permettant la production de glucose.
* les dextrines limites sont formées de 10 à 12
glucoses situées au voisinage des points de ramification
à liaison a-1,6-glucosidique

La Glycogénolyse
Glycogène n
Pi
Glycogène n-1
Glucose-1-P
Glucose-6-P
Glucose-6-Phosphatase
Glucose
Glycogène Phosphorylase
Phosphoglucomutase
Pi
Présente que dans le RE des cellule
capable de faire le NGG (foie, rein,
intestin)
Glycolyse
muscle
Sort de l’hépatocyte par GLUT2
pour neutraliser l’hypoglycémie
•Réserves: 20h (utilisation 5g/h à jeun)

61
REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE
Régulation hormonale de la glycogène phosphorylase principalement
sous le contrôle de l’adrénaline et le glucagon
Glycogène phosphorylase
•Hépatique= 2 sous unités
•Musculaire= 4 sous unités
GLYCEMIE
G-6-P ATP
Glycolyse

Les Glycogènes phosphorylases
Muscle Foie
Forme active « a » Phosphorylée
Forme inactive « b » Déphosphorylée
La Phosphorylase kinase active ces enzymes en les
phosphorylant (ajout d’un Phosphate).
La Phosphorylase phosphatase inactive ces enzymes en
les déphosphorylant (hydrolyse d’un phosphate)
2 sous unités4 sous unités
Les Dimères phosphorylés
s’assemblent en tétramères
actifs

Contrôle allostérique de la glycogène phosphorylase
Phosphorylase
kinase
Phosphorylase
phosphatase
Activation
allostérique
Par liaison de
l’AMP
Son activité est aussi controlée par phosphorylation grâce à
une phodphorylase kinase kinase (activée par AMPc)

Résumé glycogénolyse

Glycogénolyse lysosomale
 Une faible quantité du glycogène est
dégradée par une alpha (1-4)glucosidase
lysosomale.
 Le rôle de cette dégradation est inconnu
 une déficience en cette enzyme :
◦ accumulation du glycogène dans les vacuoles
◦ Pathologie pouvant être mortelle (maladie de
Pompe)

Jeûne long
exercice physique >
1heure

Les modifications métaboliques du foie sont
comparables entre un jeûne long et un
exercice physique d’endurance > 1 heure.
Les adaptations de l’organisme sont
comparables (Pancréas, intestin, rein,
muscles).
Le foie joue ici un rôle primordiale dans le
maintien de la glycémie.

FOIE
PANCREAS
Jeûne
Exercice physique
[Insuline]
[Glucagon]
Glycogénolyse +++
Néoglucogenèse +++
Béta-oxydation +++
Voie des pentoses --
68
Glycémie baisse  Insuline - -
Catécholamines ++  insuline - -

FOIE
Hématies
Cerveau
Rein
(medulo-surrénales)
Cœur
Muscles
Corps cétoniques
Glucose
Substrats au cours du jeûne ou exercice d’endurance > 1 heure

70
Glucose
•Glycogénolyse
•Néoglucogenèse
(acides aminés,
lactate, glycérol).
Tissus
« gluco-dépendants »
Ac. gras
Cétogenèse
(acétoacétate,
b-hydroxybutyrate..)
Épargne du glucose
circulant
Différentes sources d’énergie disponibles
au cours du jeûne et exercice endurance >1 heure

néoglucogenèse

72
Néoglucogenèse:
Production de glucose, substrats non
Glucidiques (AA, glycérol)
Activateurs:
•Baisse de l’insulinémie
•Apport en glycérol et Acides Aminés
•Glucagon
•Stress (cortisol + catécholamines)
•Médicaments (effets iatrogènes)

La néoglucogenèse
La néoglucogenèse n’est pas l’inverse de la glycolyse.
La néoglucogenèse est activée par les catécholamines, le
glucagon au cours du jeûne, de l’allaitement ou d’un
régime hyper-protéiné.
Site principal: Foie.
Sites secondaires: Corticosurrénales et intestin.
Les acides gras ne produisent pas de glucose mais
des
Corps cétoniques !

La néoglucogenèse
Les étapes spécifiques
à la gluconéogenèse
Production de glucose à
partir de:
1) Pyruvate,Lactate
2) Glycerol
3) Alanine,glutamine
Modifié de
31

Tous les acides aminés ne donnent pas de glucose.
Ceux qui aboutissent à la formation d’acetyl-CoA sont
cétogènes
32

Situations néoglucogéniques
Jeûne Régime hyper protéiné
Néoglucogenèse
Cétogenèse
Obèse
Diabétique type 2
Etape 1
Etape 2 33
Etape 2
Glycogenolyse
TG
AG
Glycérol

Obèse
Diabétique type 2
•Adiposité androïde
•Inflammation « bas grade »
•Résistance à l’insuline
•Périphérique (muscles+++,
tissu adipeux +/-
•hépatique
• Pas d’inhibition de la néoglucogenèse
par insuline (PEPCK)
• Production hépatique de glucose
Post-prandiale
Hyperglycémie

Rôle endocrine du foie

79
Les hépatokines
exercice
AMPK
Inflammation
Transport
de glucose
Jeûne
Froid
FGF21
Muscle
Tissu adipeux
Lipolyse ++
b- oxydation ++
Sensibilité
insuline
Lipides

Cortisone
(inactive)
Cortisol
active
Production hépatique
de glucose
(néoglucogenèse,
glycogénolyse)
Surrénales
foie
adipocytes
Adipocytes viscéraux
(inflammation,
résistance à l’insuline,
cortisol élevé)
11 b- HSD1

Le métabolisme
hépatique des lipides
80
36

Les lipides sont stockés sous forme de Triglycérides
37
Glycérol
A.Gras
Rappel

Intestin grêle
1: micelles dans le grêle(sels biliaires)
2: lipases intestinales
transport des AGL dans l’entérocyte
3: Les entérocytes
reforment des triglycérides
et les assemblent avec des
protéines
Apo-CII ou chylomicrons
Circulation sanguine
+ lymphatique
4: lipases à la surface
des cellules endothéliales
TG AGL  entrée dans la cellule
Repas
Cellules utilisatrices
Oxydation ou réserves (TG)
AGL

Les lipases sont nécessaires à l’entrée des acides gras dans
la cellule.
Fatty acid metabolism in adipose tissue, muscle and liver in health and disease.
Frayn KN, Arner P, Yki-Järvinen H. Essays Biochem. 2006;42:89-103. Review
1: synthèse de la
lipase et distribution
à la surface cellules
endothéliales
2: TGAGL
utilisation
AGLTG (stockage)

Il y a seulement trois organes capables de
stocker ou d’utiliser les TG.
adipocytes FoieMuscles
40

chylomicrons
chylomicrons
LPL
LPL
Remnantes
AG
TG
LPL
Ox
LPL
TG
AG
AG AG
TG
RE
VLDL
VLDL
Ox
Synth. Endo
Synth. Endo
Intestin grêle
FoieAdipocytes
Muscles
Aliments

Physiopathologie: La stéatose

89
Dans le tissu adipeux et le foie:
synthèse endogène de lipides
négligeable <10% des lipides
(la majorité vient
de l’alimentation).
Accumulation de lipides circulants.
Synthèse endogène de lipides dans le foie
par excès de glucose (« maladie du soda »)

Stéatose Accumulation de graisses
sans alcool consommé
NASH :
Steatose
+
inflammation
Accumulation de graisse
+ inflammation .
Mort cellulaire
Fibrose
L’inflammation entraine des
dépôts fibreux dans le foie
(4 grades).
Cirrhose
Dernière étape avec des
nodules de cellules nécrosées
et malades.
La suite… cancer
Modifié d’après : Non-alcoholic fatty liver disease and associated dietary and lifestyle risk
factors.Al-Dayyat HM, Rayyan YM, Tayyem RF. Diabetes Metab Syndr. 2018 Mar 16.
Stéatose et progression….
90
Cancer

Stéatose et NASH
20 à 30% de la population mondiale atteinte de NASH
10% des enfants dans les pays industrialisés.
49
La maladie du SODA !

Steatose et sédentarité
Test du « bed rest » élaboré par la NASA
50

Steatose: diagnostique
< 5% des hépatocytes contiennent des
lipides
 Prise de sang : ALAT et ASAT
(Transaminases)
Alanine AminoTransferase (ALAT)
8-35 UI/l chez l’homme, 6-25 UI/l chez la
femme.
 Aspartate Amino Transférase (ASAT)
8 à 30UI/l chez l’Homme et 6-25UI/l chez
la femme.
Echographie
Biopsie (« anapath »)
51

Les Transaminases
ALAT
ASAT
52

Transaminases
Transaminases basses: Grossesse, carence en vitamine B6
Transaminases élevées: Infarctus, myopathies, exercice
musculaire intense et traumatisme musculaire, pancréatites,
parasitoses. Certains médicaments interfèrent avec le dosage
(antiépileptiques, contraceptifs oraux)
Confirmation de steatose par biopsie
53
Autres situations faisant varier les Transaminases
Coupe de foie stéatosé
Grosses gouttelettes lipidiques
dans les hépatocytes

Fig. 1
Journal of Hepatology 2013 58, 801-810DOI: (10.1016/j.jhep.2012.11.014)
Stéatose= maladie inflammatoire
Glucides
+++++++
Obésité
inflammation
Perméabilité
intestinales
Inflammation
Inflammation
Inflammation
Inflammation bas grade

Hépatocytes
Noyau
Cellule de Ito
Cellule de
Kupffer
Cellules
endothéliales
sang
Matrice Extracellulaire
Macrophages M1
glucose
lipogenèse
fibrose
TNFa
NASH: mécanismes
Pertes de
fonctions
Modification
De l’homéostasie
cellulaire
Pertes de fonctions

Stéatose: Traitements
c’est réversible à ce stade!
Diminuer de 500 à 1000 calories/j
Avec 25-35% de réduction des apports
en lipides.
Supprimer les sucres à IG élevé.
150 mn d’exercice physique/semaine
(30 min/j)
Perte de poids: 7 à 10% en 6-12 mois
55

Foie et détoxication

100
Tox –Pharmaco
notions

Absorption
C’est le processus durant lequel, le xenobiotique passe de son site
d’administration vers la circulation générale.
L’injection intraveineuse est la référence.
Les différentes voies d’administration :
Voie orale
Voie intra-veineuse
Voie sub-linguale: veines linguales et maxillaires, veine
jugulaire externe
Voie rectale: veines hémorroïdaires puis veine porte
Voie sous cutanées
 Voie Trans-dermique
Voie Intra-musculaire
Voie nasale (veines nasales) ou oculaire (collyres)
Voie inhalée (bronches, poumons)

Traverser une barrière biologique
102
Diffusion facilitéeDiffusion Passive Transport actif
Non saturable
Non spécifique
Saturable
+/- spécifique
Saturable
spécifique

L’absorption est influencée par:
Les propriétés physico chimiques, pKa (molécule non
ionisé vs ionisée), Hydrophobe, hydrophiles.
La galénique (sirop, poudre..) vitesse de solubilité
Les caractéristiques receveur
pH gastrique
•Vitesse de la vidange gastrique
•Qualité du repas
•Âge
•Etat métabolique (obésité, à jeun)
•Interactions

Principaux sites de biotransformation
et élimination
L’intestin grêle
(entérocytes + bactéries)
Le foie
Les reins
Poumons
Autres: mineurs

Le Foie, principal site de transformation
Composé
Hydrophobe
Composé
hydrophile
Excrétion
Urines
105
FOIE

106
OH O
OH
O
Elimination
Phase 1 Phase 2
Phase 3
o2
xenobiotique
cellule

Le devenir d’un Xénobiotique
R R-OH R-O-Glu
Phase I Phase II
Hydrophilie
Elimination
Ex: Hydroxylation Conjugaison
Phase III
Transport

Les différentes phases de biotransformation
 Phase 1: « fonctionalisation » molécule »
75% des réactions P450, -OH hydrophilie ++
Métabolites inactifs ou actifs(toxicité)
Phase 2: Conjugaison (Hydrophilie+++)
20% des réactions UGT*
Peu de toxicité lié à la Phase2 (<10%)
Phase 3: Export des molécules
Bile fécès.
Sang urine *UGT= UDP-glucuronosyltransferase)

Phase I
Oxydation Réduction Hydrolyse
Cytochromes P450
Monoamine oxydase
Flavine Monooxygenase
Alcool et aldehyde
deshydrogénase
Xanthine oxydase
Céto réductases Estérases
Amidases
Epoxyde
hydrolases

Cytochromes P450

Cytochromes P-450 (Phase 1)
OH
Hydrophobe
hydrophile
Plus de 3000 gènes connus
(Végétaux, champignons, animaux)
Chez l’homme: 57 gènes and
29 pseudogènes
Substrats:
• Stéroles, stéroïdes, Ac. Biliaires (14 )
• Ac. gras( 4 )
• Eicosanoïdes ( 5 )
• Vitamines ( 4 )
• Médicaments et xénobiotiques (15 )
• Fonctions inconnues ( 15 )
Excretion rénale
111
FOIE

Mono oxygénases (fixent 1 atome d’oxygène)
Hème avec 1 atome de Fer.
Tous les tissus mais surtout foie, intestin, reins.
Représentent 1% des protéines totales du foie!
Régulation transcriptionnelle
Membrane externe du RE et dans
les mitochondries (membrane internes, externes,
matrice)
Cytochromes P450

Métabolisme
Acides biliaires
Cholestérol
Vitamine D
Endocrinologie
Œstrogènes
Progestérone
Stéroïdes
Pharmacologie
Thérapeutique
Interactions
Carcinogenèse
Activation de mutagènes
Pro-carcinogènes
Toxicologie
Polluants
Additifs alimentaires
Plantes
Cosmétiques…
113
P450

Facteurs environnementaux
Alimentation
Polluants
Interactions médicaments/médicaments
Phénomènes d’induction:
Surtout transcriptionnelle
 Clairance hépatique baisse d’effet.
Risques de surdosage (prodrogue).
 Formation d’un métabolite toxique  toxicité

Interactions aliments médicaments

116
Statines et Pamplemousse

117
Isolée en 1978 à partir d’ Aspergillus terreus
Inhibiteur de la HMG CoA-reductase
Lovastatine Commercialisée en 1987
Depuis 6 formes sont commercialisées

AcetylCoA
Aceto-acetylCoA
HMG-CoA
Mevalonate
HMG-CoA reductase
CHOLESTEROL
Acides biliaires Vitamine DSteroïdes
Statines
50

Mevalonate
HMG-CoA
Cholesterol
STATINES
LDL-R gene
LDL-R
LDL-R
LDL-R
LDL-R
LDL-Cholesterol
Noyau
Hepatocyte
HMG-CoA red.
SREBP

Métabolisme des statines
Interactions médicamenteuses
Erythromycine (antibiotique)
Diltiazem (hypertension)
Itraconazole (antifongique)
Inhibiteurs
CYP3A4
Rhabdomyolise
Insuffisance rénale
120
CYP3A4 +++ Faible biodisponibilité
[plasma] <5% de la dose per os
Surdosage
Effet secondaires

121
40mg Simvastatine+200ml eau
40mg Simvastatine+200ml
Jus de pamplemousse
[plasma]
Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin.
Lilja JJ, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul;58(1):56-60
Un jus de pamplemousse ?
Non merci j’ai du cholestérol !
Inhibition CYP3A4 intestinal
Biodisponibilité/transport

122
Quelques exemples d’intéractions entre fruits et médicaments

Merci !

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