Titulaire d'un doctorat en physiologie de la nutrition et enseignant en BTS diététique je vous invite ici dans cette deuxième partie du cours à étudier le métabolisme des triglycérides et du cholestérol. N'oubliez pas d'étudier la partie I du cours. Bon travail
3. Les acides gras sont stockés dans les triglycérides (+++)
ou les phospholipides et glycolipides membranaires
Peu à l'état libre :
- membrane 2-3 %
- protéines de transports (albumine, FABP)
LesTG sont surtout des lipides de réserves
Structure des triglycérides (triacylglycérols) :Esters d’acides gras et de
glycérol
1 CH2O
O 2C H
3 CH2O
Liaison ester
C
O
C
O
C
O
Franck Rencurel 2020 3
4. état % Saturés %Insaturés
à 25°C C4-C12 C14 C16 C18 C16+C18
Huile d'olive liquide <2 <2 13 3 80
Beurre solide 11 10 26 11 40
Graisse de bœuf solide (++) <2 <2 29 21 46
pt fusion (°C)
C4 butyrique -8
C6 caproïque -3
C8 +17
C10 +31
C18:1 oléïque +16
C14 myristique +54
C16 palmitique +63
C18 stéarique +70
Le point de fusion des triglycérides
Augmente avec la longueur des acides gras
Diminue avec le nombre de liaisons insaturées
Apports alimentaires de triglycérides végétaux - animaux
Franck Rencurel 2020 4
5. Franck Rencurel 2020 5
Biosynthèse des triglycérides
Au niveau du Foie,Tissu adipeux et entérocytes (intestin).
Triglycérides = Glycérol+ acides gras
(acylglycérols de la digestion pour l’intestin)
1) Les Ac. Gras doivent être activés (estérification avec le CoA par l’acyl-CoA synthase)
2)Le glycérol doit être phosphorylé et synthétisé à partir du DHA-P de la glycolyse par
réaction avec La glycérol-3-phosphate-déshydrogénase cytosolique (G3PDH)
Glucose DHA-P Glycérol-3-P
Glycolyse
NADH,H+
NAD+
G3PDH
Permet dans le cytosol de reformer du NAD+ pour la glycolyse
6. Franck Rencurel 2020 6
Biosynthèse des triglycérides
Le foie peut aussi phosphoryler le glycérol plasmatique.
Cette enzyme est absente des adipocytes, seul le foie peut faire cette réaction.
Glycérol-3-P
ATP ADP+Pi
CH2OH
CH2OH
CHOH
CH2OH
CH2OH
CH2 –O- P
Glycerol kinase
Glycérol
Néoglucogenèse
7. Franck Rencurel 2020 7
Biosynthèse des triglycérides
Activation des acides gras par l’acyl-CoA synthétase (ou synthase)
C
O
R
OH
Ac. Gras
+ CoA-SH
AcylCoA
C
O
R
S CoA
ATP AMP+PPi
Acyl-CoA synthétase
8. Franck Rencurel 2020 8
Biosynthèse des triglycérides
La biosynthèse se poursuit par l’action de 2 acyltransférases
CH2OH
CH2OH
CH2 –O- P
C
O
R
S CoA
+
CH2-O-
CH2OH
CH2 –O- P
C
O
R
CoA-SH Acylglycérol phosphate
CH2-O-
CH2OH
CH2 –O- P
C R
O
C
O
R
S
CoA
+
CoA-SH
CH2-O-
CH
CH2 –O- P
C R
O
OC
O
R
Diacylglycérolphosphate
(acide phosphatidique)
1
2
AcylCoA
9. Franck Rencurel 2020 9
CH2-O-
CH
CH2 –O- P
C R
OC
O
R
O
Diacylglycérolphosphate
(acide phosphatidique)
Glycérophospholipides
(membrane, Molécules signales
intracellulaires)
Synthèse de Triglycérides
Une phosphatase, élimine le phosphate
pour permettre une estérification avec
un acyl-CoA
Biosynthèse des triglycérides
10. Franck Rencurel 2020 10
Biosynthèse des triglycérides
•La synthèse des triglycérides est très active lorsqu’il y a abondance de substrats (glucose,
acides gras) càd en période post-prandiale.
•L’insuline joue un rôle important en activant la lipase (HSL hormone Sensitive Lipase)
permettant l’absorption des Acides gras par l’adipocyte.
L’insuline stimule également l’entrée du glucose dans l’adipocyte et la cellule
musculaire.
•Les muscles ne peuvent pas synthétiser d’acides gras (absence de FAS) mais
peuvent synthétiser des triglycérides qui seront utilisés sur place uniquement (effort
d’endurance prolongé).
Le glycérol résultant de la dégradation de TG musculaire sera lui exporté vers le foie
comme substrat néoglucogénique (cycle des Cori)
11. Franck Rencurel 2020 11
Catabolisme des glycérolipides
1
2
3
Au niveau intestinal:
Action des sels biliaires et de la lipase (+ co lipase) du suc pancréatique.
Action principalement sur les carbones 1 et 3
CH2OH
CH2-O-C
CHOH
O
R’’
COOHR’
COOHR’’’
Mono acylglycérol
Absorption
Ac. Gras chaine courte <10C diffusion à travers la membrane..
Ac. Gras >10 C transporteur membranaire
Monoacylglycérol lipase
Glycérol + 1 Acide gras
13. Sels biliaires
Micelles
Lipase
Co-Lipase
Monoglycéride Ac gras
Triglycérides
Cholestérol
Protéines
Chylomicrons
Rôle de la lipase dans
l’absorption des lipides
Lymphe
Cholestérol
Phospholipides
AGCL
Monoglycérides
Vitamines
Franck Rencurel 2020 13
TG
14. Contraction musculaire,
système adrénergique stimulé
Catécholamines ++
Adipocytes
HSL
P
TAGDAGMAGGlycerol *
AGLAGL
MAG lipase
AGL
b-oxydation
Franck Rencurel 2020
14
Rythme cardiaque ++
Glycogenolyse ++
HSL
P
AGL
AGL
*Glucose
(cycle de Cori)
Vaisseau sanguin
Mobilisation des triglycérides lors d’un effort physique prolongé
A savoir
15. C OHH
CH2OH
CH2OH
glycérol
P
C OHH
CH2-O-
CH2OH
ATP ADP
L-glycérol
3-phosphate
glycéraldéhyde-
3-phosphate
C OHH
CH2-O-
C
H O
P
Triose
phosphate
isomérase
Glycérol
kinase
C O
CH2-O-
CH2OH
P
Dihydroxy-
acétone-
phosphate
NAD+
NADH+H+
Glycérol-3P
déshydrogénase
2ème phase
glycolyse
pyruvate
AcétylCoA
NAD+
NADH+H+
pyruvate
déshydrogénase
Cycle
de Krebs
3 NADH+H+
1 FADH2
1GTP
+5 ATP
+3 ATP
{12ATP
Rendement
glycérol
22 ATP
Tripalmitoylglycérol
3x129+22 = 409 ATP
Devenir du glycérol (dans le foie)
3ATP-1 ATP
FranckRencurel2020
15
17. Le CholestérOL est un alcool apparenté aux lipides (hydrophobe comme
eux) qui assure des fonctions biologiques importantes:
Constituant des membranes
Précurseur des hormones stéroïdiennes
Précurseur des sels biliaires
Précurseur de la vitamine D
Molécule hydrophobe, dans le plasma il est soit libre soit estérifié mais
toujours associé à des lipoprotéines (voir suite du cours)
La grande majorité (70%) du cholestérol de l’organisme est d’origine
endogène.
La production journalière (par le foie) est de l’ordre de 800mg les apports
alimentaires sont en moyenne de 200mg/j
Franck Rencurel 2020 17
Métabolisme du Cholestérol: Généralités
18. Franck Rencurel 2020 18
Biosynthèse du cholestérol
La plupart des cellules peuvent synthétiser le cholestérol mais le foie est le site
principal avec 80% de la production
La biosynthèse du cholestérol est dans le cytosol.
C’est un assemblage d’acétyl CoA provenant surtout du catabolisme du
glucose et un peu des lipides.
L’acétyl CoA produit dans la matrice mitochondriale nécessite de nouveau La
navette pyruvate citrate malate.
19. Le cholestérol résulte d'un assemblage d'acétyl-CoA
CH3 - C S - CoA
O
~
=
CH3 - C S - CoA
O
~
=
+
1ère étape: condensation de deux acétyl-CoA
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA
O OH O
~
=
=
CoA-SH
HMG-CoA synthase
b-hydroxy-b-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
b a
Réversibles
2ème étape: condensation d’un 3ème actyl-CoA
Les deux étapes sont réversibles
CH3 - C S - CoA
O
~
=
+
Franck Rencurel 2020 19
20. CoA-SH
2 NADP+
2 NADPH + 2H+
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - CH2
O OH OH
=
HMG-CoA réductase
Mévalonate
Irréversible
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA
O OH O
~
=
=
HMG-CoA
b a
Biosynthèse du cholestérol
Cette étape est irréversible et est une étape importante de régulation de la synthèse de
cholestérol.
L’HMG-CoA réductase est la cible des statines
Franck Rencurel 2020 20
21. Franck Rencurel 2020 21
Régulation de la biosynthèse de cholestérol
La HMG-CoA réductase est une enzyme à régulation allostérique.
Inhibition par le produit. L’augmentation cytosolique de cholestérol inhibe
L’enzyme.
La concentration cytosolique de cholestérol agit sur l’expression membranaire
du récepteur aux LDL (voir suite cours)
Augmentation de cholestérol diminution du nombre de récepteurs aux LDL Diminution de
l’absorption du cholestérol plasmatique (et vice versa)
La HMG-CoA Réductase est activée par l’insuline à l’état post-prandial (phosphatase
déphosphorylant l’enzyme).
A jeun le glucagon, via la PKA, phosphoryle l’enzyme et l’inhibe
22. H
HO
3 A B
C D
H Cholestérol (animaux)
Autres stérols
Stigmastérol (plantes)
Ergostérol (champignons)
Farnésyl pyrophosphate
Mévalonate
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - CH2
O OH OH
=
CH3 O O
CH3 - C = CH - CH2 - O - P - O - P - O-
O- O-
isoprène
=
=
O O
O - P - O - P - O-
O- O-
=
=
Isoprènes activés
Squalène
CO2 + H2O
Biosynthèse du cholestérol
Franck Rencurel 2020 22
23. Foie :
acyl-CoA-cholesterol
acyl transférase (ACAT)
Transfert d’un acyl-CoA
Vaisseaux sanguins :
Lécithine cholestérol
Acyl-tranférase (LCAT)
Transfert d’un acide gras à partir
d’une phosphatidylcholine
Deux voies de synthèse des esters de cholestérol
C-O
O
=
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
18
19
23
16
17 24 25
26
27
21 20
22
A B
C D
Acide gras
Liaison
ester
Formation d'esters de cholestérol:
Cholestérol
Franck Rencurel 2020 23
24. Structure générale
d'une lipoprotéine
Matrice : triglycérides
cholestérol estérifié
monocouche de surface :
phospholipides
cholestérol libres
apolipoprotéines
Les esters de cholestérol sont transportés avec les
triglycérides dans le noyau hydrophobe des lipoprotéines
Acides gras
Acides gras
Acides gras
Les esters de cholestérol
Franck Rencurel 2020 24
25. Franck Rencurel 2020 25
La catabolisme du cholestérol
Seul le foie est capable de dégrader le cholestérol.
Cette dégradation n’abouti pas à l’acétyl-CoA et donc ne fourni pas
d’énergie
Le catabolisme du cholestérol passe par la voie biliaire.
Il y a « recaptation » d’une partie des acides biliaires dans l’intestin (cycle
entérohépatique) permettant l’épargne du cholestérol.
Le foie produit les acides biliaires primaires tandis que leurs transformation
par le flore intestinale produit des acides biliaires secondaires.
95% des acides biliaires (primaires et secondaires) sont réabsorbés au
niveau du colon .
26. Franck Rencurel 2020 26
Le catabolisme du cholestérol Synthèse des acides biliaires
Le cholestérol est majoritairement transformé en acide cholique,(70%) la
molécule devient amphiphile
La réaction est catalysée par la Cholestérol-7-a-hydroxylase (CYP7a1) de la
famille des P450.
Cette enzyme clé subit d’importante régulations.
Régulation allostérique, l’augmentation de la concentration en acides
biliaires inhibe son activité.
Les acides biliaires primaires subissent alors une conjugaison (taurine ou
glycine) permettant leur exportation hors de la cellule vers la vésicule biliaire
(tauroccolate et glycoccolate)
28. Les acides biliaires: composition et rôles
Acides biliaires primaire (Foie):
•Cholique
•Chénodesoxycholique
Acides biliaires secondaires
(microbiote):
•Acide lithocholique
•Acide desoxycholique
Réabsorption au niveau du colon.
•Forment les micelles avec les graisses
alimentaires
•Détergents: favorisent l’émulsion
•L’émulsion favorise l’action de la lipase
pancréatique
•Favorise l’absorption des vitamines
liposolubles (A,D,E,K et le béta-carotène)
•Rôle endocrine; récepteurs spécifiques (FXR,
TGR5)
Franck Rencurel 2020 28
30. H
HO OH
OH
COO-
CH3
3 7
12
a
acide cholique
(ou
chénodésoxycholique)
Na+
partie
hydrophobe
extrémité
hydrophile
Structure globale
d'un sel biliaire
H
C - N - CH2 - COO- Na+
O
+H3N - CH2 - COO-
glycine
glycoconjugué
+H3N - CH2 - CH2 - SO3
-
Taurine
H
C - N - CH2 - CH2 - SO3
- Na+
O
tauroconjugué(3 1)
Conjugaison des acides biliaires et formation des sels biliaires
Franck Rencurel 2020 30
31. Bilirubine: produit de dégradation de l’hème.
Elimination par conjugaison.
Ictère –(jaunisse): accumulation de bilirubine
Causes:
Calculs biliaires,
Défaut de conjugaison(médicaments)
Hémolyse
Franck Rencurel 2020 31
35. Les lipoprotéines: généralités
Franck Rencurel 2020 35
Pour pouvoir circuler dans l’organisme les lipides sont associés à des protéines.
•L’albumine s’associe aux AGL (non estérifiés) au cours de la lipolyse.
La majorité des lipides sont transportés sous forme de complexes macromoléculaires: Les
lipoprotéines.
Elles correspondent à un assemblage de TG, Ph. lipides,Vitamines, Cholestérol et de protéines
spécifiques appelées Apoprotéines.
En fonction de leur composition en lipides et en apoprotéines on peut distinguer
5 grandes classes de lipoprotéines:
Les chylomicrons
LesVLDL:Très basse densité
Les IDL: densité intermédiaire
Les LDL: Basse densité
Les HDL: Haute densité
Toutes de forme sphérique avec un cœur riche en TG et esters de Cholestérol
En surface: cholestérol libre, phospholipides et apoprotéines
39. Franck Rencurel 2020 39
Les apoprotéines
lieu de synthèse Intestin, foie
% et présence dans 60- HDL
12 -chylomicron
rôles activateur de la LCAT
Apolipoproteine A
C’est une activatrice de la LCAT (lecithine Cholestérol Acyl transférase) enzyme
plasmatique produite par le foie et estérifiant le cholestérol libre au niveau cellulaire
L’ApoA est surtout présente dans les HDL et permet d’extraire l’excès de cholestérol libre
des cellules
40. Franck Rencurel 2020 40
lieu de synthèse intestin
% et présence dans 28 -chylomicron
rôles empaquetage desTG exogène
Apolipoproteine B 48
Apolipoprotéines B
Reconnaissance spécifique des lipoprotéines par les cellules,
elle permet le catabolisme des lipoprotéines (surtout dans le foie) .
On la retrouve dans Les LDL (ApoB100) et dans les chylomicrons remnantes (ApoB48)
L’ApoB100 provient du foie, l’ApoB48 de l’entérocyte
41. Franck Rencurel 2020 41
lieu de synthèse foie
% et présence dans 35 –VLDL
98 -LDL
rôles reconnaissance des récepteurs au
LDL
Apolipoproteine B100
42. Franck Rencurel 2020 42
Apolipoprotéine C ou ApoCII
C’est un activateur de la LPL, enzyme présente au niveau des muscles et du tissu adipeux .
Au niveau de la membrane coté plasma. L’activation de cette enzyme permet d’hydrolyser les
TG contenus dans la lipoprotéine et de capter ainsi les AG
lieu de synthèse foie
% et présence dans 50 –chylomicron
50 –VLDL
2 –LDL
10 –HDL
rôles CI= activateur de la LCAT
CII= activateur de la LPL
CIII= inhibiteur de la LPL
43. Franck Rencurel 2020 43
Apolipoproteine E
Rôle comparable à celui de l’ApoB100 mais surtout présente au niveau
des chylomicrons remnantes
lieu de synthèse Intestin, foie
% et présence dans 2 –chylomicron
Surtout remnantes
15 –VLDL
5 -HDL
rôles reconnaissance des récepteurs
B100/E
44. Franck Rencurel 2020 44
Les chylomicrons
Transport des lipides exogènes (alimentaires)
Ce sont les plus grosses lipoprotéines circulantes. Leur ½ vie est très courte (environ 5
minutes) (pas mesurable dans une prise de sang)
Les 2/3 desTG des chylomicrons sont redistribués aux tissus périphériques, Le tiers
restant constitue les « remnantes » redistribuées vers le foie
Formés dans l’entérocyte: par desTG, des PL, du CE liés aux apo B 48,AI,AIV et E
Quittent l’intestin par les vaisseaux lymphatiques et gagnent, via le canal thoracique, la
circulation générale (évitent ainsi le foie)
Reçoivent des apo C provenant des HDL.
Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur AG
Perdent les apo C et se transforment en Remnantes (restes de chylomicrons).
Rôle des chylomicrons = transporteurs deTG exogènes
45. Sels biliaires
Micelles
Lipase
Co-Lipase
Monoglycéride Ac gras
Triglycérides
Cholestérol
Protéines
Chylomicrons
Lymphe
Cholestérol
Phospholipides
AGCL
Monoglycérides
Vitamines
Franck Rencurel 2020 45
TG
Les AG sont pris en charge
Dans le cytosol par la FABP qui les
dirige vers le RE Lisse
Seuls les AGCM et AGCL sont liés à la
FABP
Estérification en TG
Les AGCC passent directement dans le
sang
46. Franck Rencurel 2020 46
Métabolisme desVLDL
Sont formées dans le foie par des TG, du Chol, d’une Apo B100
et des ApoE.
Sont libérés dans les vaisseaux capillaires
Reçoivent des apo C provenant des HDL
Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur
AG
Perdent les apo C et se transforment en IDL.
Rôle desVLDL = transporteurs deTG endogènes
Une partie des IDL va se fixer au LDL-récepteur hépatique
Une partie s’enrichit en Cholestéryl Ester, perd l'Apo E et se
transforme en LDL.
48. Franck Rencurel 2020 48
Métabolisme des LDL
Les LDL prennent naissance dans les vaisseaux sanguin à partir des
VLDL via les IDL
par perte des Apo E et C
et par enrichissement en Cholestryl Ester à partir des HDL
se fixent sur les LDL récepteurs membranaires
sont internalisés sous forme de complexe (Apo B100 et récepteur)
L’Apo B100 et le récepteur sont dégradés en acides aminés qui seront
recyclés dans la cellule.
Le cholestérol libéré dans le cytoplasme servira aux synthèses cellulaires
(intégration dans la membrane plasmique, synthèse des hormones stéroïdes
etc...)
Rôle des LDL =Transport du cholestérol du foie vers les tissus
périphérique
50. Franck Rencurel 2020 50
Métabolisme des HDL
Synthétisées dans le foie et l'intestin
Naissent sous forme de HDL native, de forme discoïde qui
possèdent l’Apo AI et l’Apo AII
L'interaction de l'Apo A1 des HDL natives avec la membrane
cellulaire stimule l'hydrolyse du cholestérol estérifié
présent dans la cellule et son export sous forme libre vers les
HDL grâce au récepteur ABC-A 1
Le Cholestérol est estérifié par la LCAT activée par l'Apo A1.
51. Franck Rencurel 2020 51
Rôle des HDL
Jouent un rôle de navette entre les tissus
périphériques et le foie et entre les autres
lipoprotéines.
Transportent environ 25 % du cholestérol
plasmatique (et des phospholipides).
Assurent le transport du cholestérol libre en
excès des tissus périphériques vers le foie
(transport inverse )
52. Franck Rencurel 2020 52
Noter
2 voies de transport des Lipides :
La Voie exogène pour les lipides alimentaires.
La Voie endogène pour les lipides endogènes
synthétisés par le Foie
54. Flux de lipides au cours d’un exercice musculaire
adipocytes
Foie
Intestin grêle
Muscle strié squelettique
AG
VLDL
TG
Chylomicrons
TG
ATP
TG AG
AG
TG
Iipid Droplet
LPL
FATP
Mitochondrie
Franck Rencurel 2020 54