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Franck Rencurel 2020 1
1. Métabolisme des glycérides
2. Métabolisme du cholestérol
1. Biosynthèse
2. Catabolisme
3. Régulation
3. Les lipoprotéines
Métabolisme des lipides partie II
Franck Rencurel, PhD
BTS diététique
Franck Rencurel 2020 2
Métabolisme des
triglycérides
Les acides gras sont stockés dans les triglycérides (+++)
ou les phospholipides et glycolipides membranaires
Peu à l'état libre :
- membrane 2-3 %
- protéines de transports (albumine, FABP)
LesTG sont surtout des lipides de réserves
Structure des triglycérides (triacylglycérols) :Esters d’acides gras et de
glycérol
1 CH2O
O 2C H
3 CH2O
Liaison ester
C
O
C
O
C
O
Franck Rencurel 2020 3
état % Saturés %Insaturés
à 25°C C4-C12 C14 C16 C18 C16+C18
Huile d'olive liquide <2 <2 13 3 80
Beurre solide 11 10 26 11 40
Graisse de bœuf solide (++) <2 <2 29 21 46
pt fusion (°C)
C4 butyrique -8
C6 caproïque -3
C8 +17
C10 +31
C18:1 oléïque +16
C14 myristique +54
C16 palmitique +63
C18 stéarique +70
Le point de fusion des triglycérides
Augmente avec la longueur des acides gras
Diminue avec le nombre de liaisons insaturées
Apports alimentaires de triglycérides végétaux - animaux
Franck Rencurel 2020 4
Franck Rencurel 2020 5
Biosynthèse des triglycérides
Au niveau du Foie,Tissu adipeux et entérocytes (intestin).
Triglycérides = Glycérol+ acides gras
(acylglycérols de la digestion pour l’intestin)
1) Les Ac. Gras doivent être activés (estérification avec le CoA par l’acyl-CoA synthase)
2)Le glycérol doit être phosphorylé et synthétisé à partir du DHA-P de la glycolyse par
réaction avec La glycérol-3-phosphate-déshydrogénase cytosolique (G3PDH)
Glucose DHA-P Glycérol-3-P
Glycolyse
NADH,H+
NAD+
G3PDH
Permet dans le cytosol de reformer du NAD+ pour la glycolyse
Franck Rencurel 2020 6
Biosynthèse des triglycérides
Le foie peut aussi phosphoryler le glycérol plasmatique.
Cette enzyme est absente des adipocytes, seul le foie peut faire cette réaction.
Glycérol-3-P
ATP ADP+Pi
CH2OH
CH2OH
CHOH
CH2OH
CH2OH
CH2 –O- P
Glycerol kinase
Glycérol
Néoglucogenèse
Franck Rencurel 2020 7
Biosynthèse des triglycérides
Activation des acides gras par l’acyl-CoA synthétase (ou synthase)
C
O
R
OH
Ac. Gras
+ CoA-SH
AcylCoA
C
O
R
S CoA
ATP AMP+PPi
Acyl-CoA synthétase
Franck Rencurel 2020 8
Biosynthèse des triglycérides
La biosynthèse se poursuit par l’action de 2 acyltransférases
CH2OH
CH2OH
CH2 –O- P
C
O
R
S CoA
+
CH2-O-
CH2OH
CH2 –O- P
C
O
R
CoA-SH Acylglycérol phosphate
CH2-O-
CH2OH
CH2 –O- P
C R
O
C
O
R
S
CoA
+
CoA-SH
CH2-O-
CH
CH2 –O- P
C R
O
OC
O
R
Diacylglycérolphosphate
(acide phosphatidique)
1
2
AcylCoA
Franck Rencurel 2020 9
CH2-O-
CH
CH2 –O- P
C R
OC
O
R
O
Diacylglycérolphosphate
(acide phosphatidique)
Glycérophospholipides
(membrane, Molécules signales
intracellulaires)
Synthèse de Triglycérides
Une phosphatase, élimine le phosphate
pour permettre une estérification avec
un acyl-CoA
Biosynthèse des triglycérides
Franck Rencurel 2020 10
Biosynthèse des triglycérides
•La synthèse des triglycérides est très active lorsqu’il y a abondance de substrats (glucose,
acides gras) càd en période post-prandiale.
•L’insuline joue un rôle important en activant la lipase (HSL hormone Sensitive Lipase)
permettant l’absorption des Acides gras par l’adipocyte.
L’insuline stimule également l’entrée du glucose dans l’adipocyte et la cellule
musculaire.
•Les muscles ne peuvent pas synthétiser d’acides gras (absence de FAS) mais
peuvent synthétiser des triglycérides qui seront utilisés sur place uniquement (effort
d’endurance prolongé).
Le glycérol résultant de la dégradation de TG musculaire sera lui exporté vers le foie
comme substrat néoglucogénique (cycle des Cori)
Franck Rencurel 2020 11
Catabolisme des glycérolipides
1
2
3
Au niveau intestinal:
Action des sels biliaires et de la lipase (+ co lipase) du suc pancréatique.
Action principalement sur les carbones 1 et 3
CH2OH
CH2-O-C
CHOH
O
R’’
COOHR’
COOHR’’’
Mono acylglycérol
Absorption
Ac. Gras chaine courte <10C diffusion à travers la membrane..
Ac. Gras >10 C transporteur membranaire
Monoacylglycérol lipase
Glycérol + 1 Acide gras
Lipides
AG
Monoglycérides
Cholestérol
Lysophospholipides
Lymphe
Sang
Chylomicrons
AG
Sels biliaires
Lipase
Monoglycérides
Triglycérides
Cholestérol
Esters de
cholestérol
Phospholipides
Absorption intestinal des lipides
Entérocytes
Lumières Transporteurs
Franck Rencurel 2020
12
Sels biliaires
Micelles
Lipase
Co-Lipase
Monoglycéride Ac gras
Triglycérides
Cholestérol
Protéines
Chylomicrons
Rôle de la lipase dans
l’absorption des lipides
Lymphe
Cholestérol
Phospholipides
AGCL
Monoglycérides
Vitamines
Franck Rencurel 2020 13
TG
Contraction musculaire,
système adrénergique stimulé
Catécholamines ++
Adipocytes
HSL
P
TAGDAGMAGGlycerol *
AGLAGL
MAG lipase
AGL
b-oxydation
Franck Rencurel 2020
14
Rythme cardiaque ++
Glycogenolyse ++
HSL
P
AGL
AGL
*Glucose
(cycle de Cori)
Vaisseau sanguin
Mobilisation des triglycérides lors d’un effort physique prolongé
A savoir
C OHH
CH2OH
CH2OH
glycérol
P
C OHH
CH2-O-
CH2OH
ATP ADP
L-glycérol
3-phosphate
glycéraldéhyde-
3-phosphate
C OHH
CH2-O-
C
H O
P
Triose
phosphate
isomérase
Glycérol
kinase
C O
CH2-O-
CH2OH
P
Dihydroxy-
acétone-
phosphate
NAD+
NADH+H+
Glycérol-3P
déshydrogénase
2ème phase
glycolyse
pyruvate
AcétylCoA
NAD+
NADH+H+
pyruvate
déshydrogénase
Cycle
de Krebs
3 NADH+H+
1 FADH2
1GTP
+5 ATP
+3 ATP
{12ATP
Rendement
glycérol
22 ATP
Tripalmitoylglycérol
3x129+22 = 409 ATP
Devenir du glycérol (dans le foie)
3ATP-1 ATP
FranckRencurel2020
15
Franck Rencurel 2020 16
Métabolisme du cholestérol
Le CholestérOL est un alcool apparenté aux lipides (hydrophobe comme
eux) qui assure des fonctions biologiques importantes:
Constituant des membranes
Précurseur des hormones stéroïdiennes
Précurseur des sels biliaires
Précurseur de la vitamine D
Molécule hydrophobe, dans le plasma il est soit libre soit estérifié mais
toujours associé à des lipoprotéines (voir suite du cours)
La grande majorité (70%) du cholestérol de l’organisme est d’origine
endogène.
La production journalière (par le foie) est de l’ordre de 800mg les apports
alimentaires sont en moyenne de 200mg/j
Franck Rencurel 2020 17
Métabolisme du Cholestérol: Généralités
Franck Rencurel 2020 18
Biosynthèse du cholestérol
La plupart des cellules peuvent synthétiser le cholestérol mais le foie est le site
principal avec 80% de la production
La biosynthèse du cholestérol est dans le cytosol.
C’est un assemblage d’acétyl CoA provenant surtout du catabolisme du
glucose et un peu des lipides.
L’acétyl CoA produit dans la matrice mitochondriale nécessite de nouveau La
navette pyruvate citrate malate.
Le cholestérol résulte d'un assemblage d'acétyl-CoA
CH3 - C S - CoA
O
~
=
CH3 - C S - CoA
O
~
=
+
1ère étape: condensation de deux acétyl-CoA
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA
O OH O
~
=
=
CoA-SH
HMG-CoA synthase
b-hydroxy-b-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
b a
Réversibles
2ème étape: condensation d’un 3ème actyl-CoA
Les deux étapes sont réversibles
CH3 - C S - CoA
O
~
=
+
Franck Rencurel 2020 19
CoA-SH
2 NADP+
2 NADPH + 2H+
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - CH2
O OH OH
=
HMG-CoA réductase
Mévalonate
Irréversible
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA
O OH O
~
=
=
HMG-CoA
b a
Biosynthèse du cholestérol
Cette étape est irréversible et est une étape importante de régulation de la synthèse de
cholestérol.
L’HMG-CoA réductase est la cible des statines
Franck Rencurel 2020 20
Franck Rencurel 2020 21
Régulation de la biosynthèse de cholestérol
La HMG-CoA réductase est une enzyme à régulation allostérique.
Inhibition par le produit. L’augmentation cytosolique de cholestérol inhibe
L’enzyme.
La concentration cytosolique de cholestérol agit sur l’expression membranaire
du récepteur aux LDL (voir suite cours)
Augmentation de cholestérol diminution du nombre de récepteurs aux LDL  Diminution de
l’absorption du cholestérol plasmatique (et vice versa)
La HMG-CoA Réductase est activée par l’insuline à l’état post-prandial (phosphatase
déphosphorylant l’enzyme).
A jeun le glucagon, via la PKA, phosphoryle l’enzyme et l’inhibe
H
HO
3 A B
C D
H Cholestérol (animaux)
Autres stérols
Stigmastérol (plantes)
Ergostérol (champignons)
Farnésyl pyrophosphate
Mévalonate
CH3
-O - C - CH2 - C - CH2 - CH2
O OH OH
=
CH3 O O
CH3 - C = CH - CH2 - O - P - O - P - O-
O- O-
isoprène
=
=
O O
O - P - O - P - O-
O- O-
=
=
Isoprènes activés
Squalène
CO2 + H2O
Biosynthèse du cholestérol
Franck Rencurel 2020 22
Foie :
acyl-CoA-cholesterol
acyl transférase (ACAT)
Transfert d’un acyl-CoA
Vaisseaux sanguins :
Lécithine cholestérol
Acyl-tranférase (LCAT)
Transfert d’un acide gras à partir
d’une phosphatidylcholine
Deux voies de synthèse des esters de cholestérol
C-O
O
=
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
18
19
23
16
17 24 25
26
27
21 20
22
A B
C D
Acide gras
Liaison
ester
Formation d'esters de cholestérol:
Cholestérol
Franck Rencurel 2020 23
Structure générale
d'une lipoprotéine
Matrice : triglycérides
cholestérol estérifié
monocouche de surface :
phospholipides
cholestérol libres
apolipoprotéines
Les esters de cholestérol sont transportés avec les
triglycérides dans le noyau hydrophobe des lipoprotéines
Acides gras
Acides gras
Acides gras
Les esters de cholestérol
Franck Rencurel 2020 24
Franck Rencurel 2020 25
La catabolisme du cholestérol
Seul le foie est capable de dégrader le cholestérol.
Cette dégradation n’abouti pas à l’acétyl-CoA et donc ne fourni pas
d’énergie
Le catabolisme du cholestérol passe par la voie biliaire.
Il y a « recaptation » d’une partie des acides biliaires dans l’intestin (cycle
entérohépatique) permettant l’épargne du cholestérol.
Le foie produit les acides biliaires primaires tandis que leurs transformation
par le flore intestinale produit des acides biliaires secondaires.
95% des acides biliaires (primaires et secondaires) sont réabsorbés au
niveau du colon .
Franck Rencurel 2020 26
Le catabolisme du cholestérol Synthèse des acides biliaires
Le cholestérol est majoritairement transformé en acide cholique,(70%) la
molécule devient amphiphile
La réaction est catalysée par la Cholestérol-7-a-hydroxylase (CYP7a1) de la
famille des P450.
Cette enzyme clé subit d’importante régulations.
Régulation allostérique, l’augmentation de la concentration en acides
biliaires inhibe son activité.
Les acides biliaires primaires subissent alors une conjugaison (taurine ou
glycine) permettant leur exportation hors de la cellule vers la vésicule biliaire
(tauroccolate et glycoccolate)
Franck Rencurel 2020 27
Les acides biliaires: composition et rôles
Acides biliaires primaire (Foie):
•Cholique
•Chénodesoxycholique
Acides biliaires secondaires
(microbiote):
•Acide lithocholique
•Acide desoxycholique
Réabsorption au niveau du colon.
•Forment les micelles avec les graisses
alimentaires
•Détergents: favorisent l’émulsion
•L’émulsion favorise l’action de la lipase
pancréatique
•Favorise l’absorption des vitamines
liposolubles (A,D,E,K et le béta-carotène)
•Rôle endocrine; récepteurs spécifiques (FXR,
TGR5)
Franck Rencurel 2020 28
Franck Rencurel 2020 29
Synthèse des acides biliaires secondaires
H
HO OH
OH
COO-
CH3
3 7
12
a
acide cholique
(ou
chénodésoxycholique)
Na+
partie
hydrophobe
extrémité
hydrophile
Structure globale
d'un sel biliaire
H
C - N - CH2 - COO- Na+
O
+H3N - CH2 - COO-
glycine
glycoconjugué
+H3N - CH2 - CH2 - SO3
-
Taurine
H
C - N - CH2 - CH2 - SO3
- Na+
O
tauroconjugué(3 1)
Conjugaison des acides biliaires et formation des sels biliaires
Franck Rencurel 2020 30
Bilirubine: produit de dégradation de l’hème.
Elimination par conjugaison.
Ictère –(jaunisse): accumulation de bilirubine
Causes:
Calculs biliaires,
Défaut de conjugaison(médicaments)
Hémolyse
Franck Rencurel 2020 31
Acides biliaires primaires = Foie
Acides biliaires secondaires= intestin
Modifications de la qualité desABS:
•MICI,
•microbiote modifié
•Chirurgie baryatrique
•Résection intestinale…
+
-
Franck Rencurel 2020
32
Cycle entéro-hépatique du cholestérol et de la bile.
Franck Rencurel 2020 33
Les lipoprotéines
Franck Rencurel 2020 34
140
Les lipoprotéines: généralités
Franck Rencurel 2020 35
Pour pouvoir circuler dans l’organisme les lipides sont associés à des protéines.
•L’albumine s’associe aux AGL (non estérifiés) au cours de la lipolyse.
La majorité des lipides sont transportés sous forme de complexes macromoléculaires: Les
lipoprotéines.
Elles correspondent à un assemblage de TG, Ph. lipides,Vitamines, Cholestérol et de protéines
spécifiques appelées Apoprotéines.
En fonction de leur composition en lipides et en apoprotéines on peut distinguer
5 grandes classes de lipoprotéines:
Les chylomicrons
LesVLDL:Très basse densité
Les IDL: densité intermédiaire
Les LDL: Basse densité
Les HDL: Haute densité
Toutes de forme sphérique avec un cœur riche en TG et esters de Cholestérol
En surface: cholestérol libre, phospholipides et apoprotéines
Structure générale des Lipoprotéines
Edifices Moléculaires Complexes
Hydrophobe Amphiphile
Apolipoprotéines
Cholestérol Libre
Phospholipides
SurfaceCœur/Noyau
Cholestérol
Estérifié
Triglycérides
Franck Rencurel 2020 36
chylomicrons
88% de triglycérides
< 3% cholestéryl ester
VLDL
55% de triglycérides
< 12% cholestéryl ester
LDL
10% de triglycérides
50% cholesteryl ester
HDL
3% de triglycérides
30% cholesteryl ester
Produites par le foie
TransportdesAGTransportduCHO
Franck Rencurel 2020 37
Franck Rencurel 2020 38
Franck Rencurel 2020 39
Les apoprotéines
lieu de synthèse Intestin, foie
% et présence dans 60- HDL
12 -chylomicron
rôles activateur de la LCAT
Apolipoproteine A
C’est une activatrice de la LCAT (lecithine Cholestérol Acyl transférase) enzyme
plasmatique produite par le foie et estérifiant le cholestérol libre au niveau cellulaire
L’ApoA est surtout présente dans les HDL et permet d’extraire l’excès de cholestérol libre
des cellules
Franck Rencurel 2020 40
lieu de synthèse intestin
% et présence dans 28 -chylomicron
rôles empaquetage desTG exogène
Apolipoproteine B 48
Apolipoprotéines B
Reconnaissance spécifique des lipoprotéines par les cellules,
elle permet le catabolisme des lipoprotéines (surtout dans le foie) .
On la retrouve dans Les LDL (ApoB100) et dans les chylomicrons remnantes (ApoB48)
L’ApoB100 provient du foie, l’ApoB48 de l’entérocyte
Franck Rencurel 2020 41
lieu de synthèse foie
% et présence dans 35 –VLDL
98 -LDL
rôles reconnaissance des récepteurs au
LDL
Apolipoproteine B100
Franck Rencurel 2020 42
Apolipoprotéine C ou ApoCII
C’est un activateur de la LPL, enzyme présente au niveau des muscles et du tissu adipeux .
Au niveau de la membrane coté plasma. L’activation de cette enzyme permet d’hydrolyser les
TG contenus dans la lipoprotéine et de capter ainsi les AG
lieu de synthèse foie
% et présence dans 50 –chylomicron
50 –VLDL
2 –LDL
10 –HDL
rôles CI= activateur de la LCAT
CII= activateur de la LPL
CIII= inhibiteur de la LPL
Franck Rencurel 2020 43
Apolipoproteine E
Rôle comparable à celui de l’ApoB100 mais surtout présente au niveau
des chylomicrons remnantes
lieu de synthèse Intestin, foie
% et présence dans 2 –chylomicron
Surtout remnantes
15 –VLDL
5 -HDL
rôles reconnaissance des récepteurs
B100/E
Franck Rencurel 2020 44
Les chylomicrons
Transport des lipides exogènes (alimentaires)
Ce sont les plus grosses lipoprotéines circulantes. Leur ½ vie est très courte (environ 5
minutes) (pas mesurable dans une prise de sang)
Les 2/3 desTG des chylomicrons sont redistribués aux tissus périphériques, Le tiers
restant constitue les « remnantes » redistribuées vers le foie
 Formés dans l’entérocyte: par desTG, des PL, du CE liés aux apo B 48,AI,AIV et E
 Quittent l’intestin par les vaisseaux lymphatiques et gagnent, via le canal thoracique, la
circulation générale (évitent ainsi le foie)
 Reçoivent des apo C provenant des HDL.
 Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur AG
 Perdent les apo C et se transforment en Remnantes (restes de chylomicrons).
 Rôle des chylomicrons = transporteurs deTG exogènes
Sels biliaires
Micelles
Lipase
Co-Lipase
Monoglycéride Ac gras
Triglycérides
Cholestérol
Protéines
Chylomicrons
Lymphe
Cholestérol
Phospholipides
AGCL
Monoglycérides
Vitamines
Franck Rencurel 2020 45
TG
Les AG sont pris en charge
Dans le cytosol par la FABP qui les
dirige vers le RE Lisse
Seuls les AGCM et AGCL sont liés à la
FABP
Estérification en TG
Les AGCC passent directement dans le
sang
Franck Rencurel 2020 46
Métabolisme desVLDL
 Sont formées dans le foie par des TG, du Chol, d’une Apo B100
et des ApoE.
 Sont libérés dans les vaisseaux capillaires
 Reçoivent des apo C provenant des HDL
 Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur
AG
 Perdent les apo C et se transforment en IDL.
 Rôle desVLDL = transporteurs deTG endogènes
 Une partie des IDL va se fixer au LDL-récepteur hépatique
 Une partie s’enrichit en Cholestéryl Ester, perd l'Apo E et se
transforme en LDL.
Franck Rencurel 2020 47
Métabolisme desVLDL
adipocytes
Muscles
Foie
Franck Rencurel 2020 48
Métabolisme des LDL
 Les LDL prennent naissance dans les vaisseaux sanguin à partir des
VLDL via les IDL
 par perte des Apo E et C
 et par enrichissement en Cholestryl Ester à partir des HDL
 se fixent sur les LDL récepteurs membranaires
 sont internalisés sous forme de complexe (Apo B100 et récepteur)
 L’Apo B100 et le récepteur sont dégradés en acides aminés qui seront
recyclés dans la cellule.
 Le cholestérol libéré dans le cytoplasme servira aux synthèses cellulaires
(intégration dans la membrane plasmique, synthèse des hormones stéroïdes
etc...)
Rôle des LDL =Transport du cholestérol du foie vers les tissus
périphérique
Franck Rencurel 2020 49
Franck Rencurel 2020 50
Métabolisme des HDL
 Synthétisées dans le foie et l'intestin
 Naissent sous forme de HDL native, de forme discoïde qui
possèdent l’Apo AI et l’Apo AII
 L'interaction de l'Apo A1 des HDL natives avec la membrane
cellulaire stimule l'hydrolyse du cholestérol estérifié
présent dans la cellule et son export sous forme libre vers les
HDL grâce au récepteur ABC-A 1
 Le Cholestérol est estérifié par la LCAT activée par l'Apo A1.
Franck Rencurel 2020 51
Rôle des HDL
 Jouent un rôle de navette entre les tissus
périphériques et le foie et entre les autres
lipoprotéines.
 Transportent environ 25 % du cholestérol
plasmatique (et des phospholipides).
 Assurent le transport du cholestérol libre en
excès des tissus périphériques vers le foie
(transport inverse )
Franck Rencurel 2020 52
Noter
 2 voies de transport des Lipides :
 La Voie exogène pour les lipides alimentaires.
 La Voie endogène pour les lipides endogènes
synthétisés par le Foie
Franck Rencurel 2020 53
Flux de lipides au cours d’un exercice musculaire
adipocytes
Foie
Intestin grêle
Muscle strié squelettique
AG
VLDL
TG
Chylomicrons
TG
ATP
TG AG
AG
TG
Iipid Droplet
LPL
FATP
Mitochondrie
Franck Rencurel 2020 54
Franck Rencurel 2020 55

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  • 1. Franck Rencurel 2020 1 1. Métabolisme des glycérides 2. Métabolisme du cholestérol 1. Biosynthèse 2. Catabolisme 3. Régulation 3. Les lipoprotéines Métabolisme des lipides partie II Franck Rencurel, PhD BTS diététique
  • 2. Franck Rencurel 2020 2 Métabolisme des triglycérides
  • 3. Les acides gras sont stockés dans les triglycérides (+++) ou les phospholipides et glycolipides membranaires Peu à l'état libre : - membrane 2-3 % - protéines de transports (albumine, FABP) LesTG sont surtout des lipides de réserves Structure des triglycérides (triacylglycérols) :Esters d’acides gras et de glycérol 1 CH2O O 2C H 3 CH2O Liaison ester C O C O C O Franck Rencurel 2020 3
  • 4. état % Saturés %Insaturés à 25°C C4-C12 C14 C16 C18 C16+C18 Huile d'olive liquide <2 <2 13 3 80 Beurre solide 11 10 26 11 40 Graisse de bœuf solide (++) <2 <2 29 21 46 pt fusion (°C) C4 butyrique -8 C6 caproïque -3 C8 +17 C10 +31 C18:1 oléïque +16 C14 myristique +54 C16 palmitique +63 C18 stéarique +70 Le point de fusion des triglycérides Augmente avec la longueur des acides gras Diminue avec le nombre de liaisons insaturées Apports alimentaires de triglycérides végétaux - animaux Franck Rencurel 2020 4
  • 5. Franck Rencurel 2020 5 Biosynthèse des triglycérides Au niveau du Foie,Tissu adipeux et entérocytes (intestin). Triglycérides = Glycérol+ acides gras (acylglycérols de la digestion pour l’intestin) 1) Les Ac. Gras doivent être activés (estérification avec le CoA par l’acyl-CoA synthase) 2)Le glycérol doit être phosphorylé et synthétisé à partir du DHA-P de la glycolyse par réaction avec La glycérol-3-phosphate-déshydrogénase cytosolique (G3PDH) Glucose DHA-P Glycérol-3-P Glycolyse NADH,H+ NAD+ G3PDH Permet dans le cytosol de reformer du NAD+ pour la glycolyse
  • 6. Franck Rencurel 2020 6 Biosynthèse des triglycérides Le foie peut aussi phosphoryler le glycérol plasmatique. Cette enzyme est absente des adipocytes, seul le foie peut faire cette réaction. Glycérol-3-P ATP ADP+Pi CH2OH CH2OH CHOH CH2OH CH2OH CH2 –O- P Glycerol kinase Glycérol Néoglucogenèse
  • 7. Franck Rencurel 2020 7 Biosynthèse des triglycérides Activation des acides gras par l’acyl-CoA synthétase (ou synthase) C O R OH Ac. Gras + CoA-SH AcylCoA C O R S CoA ATP AMP+PPi Acyl-CoA synthétase
  • 8. Franck Rencurel 2020 8 Biosynthèse des triglycérides La biosynthèse se poursuit par l’action de 2 acyltransférases CH2OH CH2OH CH2 –O- P C O R S CoA + CH2-O- CH2OH CH2 –O- P C O R CoA-SH Acylglycérol phosphate CH2-O- CH2OH CH2 –O- P C R O C O R S CoA + CoA-SH CH2-O- CH CH2 –O- P C R O OC O R Diacylglycérolphosphate (acide phosphatidique) 1 2 AcylCoA
  • 9. Franck Rencurel 2020 9 CH2-O- CH CH2 –O- P C R OC O R O Diacylglycérolphosphate (acide phosphatidique) Glycérophospholipides (membrane, Molécules signales intracellulaires) Synthèse de Triglycérides Une phosphatase, élimine le phosphate pour permettre une estérification avec un acyl-CoA Biosynthèse des triglycérides
  • 10. Franck Rencurel 2020 10 Biosynthèse des triglycérides •La synthèse des triglycérides est très active lorsqu’il y a abondance de substrats (glucose, acides gras) càd en période post-prandiale. •L’insuline joue un rôle important en activant la lipase (HSL hormone Sensitive Lipase) permettant l’absorption des Acides gras par l’adipocyte. L’insuline stimule également l’entrée du glucose dans l’adipocyte et la cellule musculaire. •Les muscles ne peuvent pas synthétiser d’acides gras (absence de FAS) mais peuvent synthétiser des triglycérides qui seront utilisés sur place uniquement (effort d’endurance prolongé). Le glycérol résultant de la dégradation de TG musculaire sera lui exporté vers le foie comme substrat néoglucogénique (cycle des Cori)
  • 11. Franck Rencurel 2020 11 Catabolisme des glycérolipides 1 2 3 Au niveau intestinal: Action des sels biliaires et de la lipase (+ co lipase) du suc pancréatique. Action principalement sur les carbones 1 et 3 CH2OH CH2-O-C CHOH O R’’ COOHR’ COOHR’’’ Mono acylglycérol Absorption Ac. Gras chaine courte <10C diffusion à travers la membrane.. Ac. Gras >10 C transporteur membranaire Monoacylglycérol lipase Glycérol + 1 Acide gras
  • 13. Sels biliaires Micelles Lipase Co-Lipase Monoglycéride Ac gras Triglycérides Cholestérol Protéines Chylomicrons Rôle de la lipase dans l’absorption des lipides Lymphe Cholestérol Phospholipides AGCL Monoglycérides Vitamines Franck Rencurel 2020 13 TG
  • 14. Contraction musculaire, système adrénergique stimulé Catécholamines ++ Adipocytes HSL P TAGDAGMAGGlycerol * AGLAGL MAG lipase AGL b-oxydation Franck Rencurel 2020 14 Rythme cardiaque ++ Glycogenolyse ++ HSL P AGL AGL *Glucose (cycle de Cori) Vaisseau sanguin Mobilisation des triglycérides lors d’un effort physique prolongé A savoir
  • 15. C OHH CH2OH CH2OH glycérol P C OHH CH2-O- CH2OH ATP ADP L-glycérol 3-phosphate glycéraldéhyde- 3-phosphate C OHH CH2-O- C H O P Triose phosphate isomérase Glycérol kinase C O CH2-O- CH2OH P Dihydroxy- acétone- phosphate NAD+ NADH+H+ Glycérol-3P déshydrogénase 2ème phase glycolyse pyruvate AcétylCoA NAD+ NADH+H+ pyruvate déshydrogénase Cycle de Krebs 3 NADH+H+ 1 FADH2 1GTP +5 ATP +3 ATP {12ATP Rendement glycérol 22 ATP Tripalmitoylglycérol 3x129+22 = 409 ATP Devenir du glycérol (dans le foie) 3ATP-1 ATP FranckRencurel2020 15
  • 16. Franck Rencurel 2020 16 Métabolisme du cholestérol
  • 17. Le CholestérOL est un alcool apparenté aux lipides (hydrophobe comme eux) qui assure des fonctions biologiques importantes: Constituant des membranes Précurseur des hormones stéroïdiennes Précurseur des sels biliaires Précurseur de la vitamine D Molécule hydrophobe, dans le plasma il est soit libre soit estérifié mais toujours associé à des lipoprotéines (voir suite du cours) La grande majorité (70%) du cholestérol de l’organisme est d’origine endogène. La production journalière (par le foie) est de l’ordre de 800mg les apports alimentaires sont en moyenne de 200mg/j Franck Rencurel 2020 17 Métabolisme du Cholestérol: Généralités
  • 18. Franck Rencurel 2020 18 Biosynthèse du cholestérol La plupart des cellules peuvent synthétiser le cholestérol mais le foie est le site principal avec 80% de la production La biosynthèse du cholestérol est dans le cytosol. C’est un assemblage d’acétyl CoA provenant surtout du catabolisme du glucose et un peu des lipides. L’acétyl CoA produit dans la matrice mitochondriale nécessite de nouveau La navette pyruvate citrate malate.
  • 19. Le cholestérol résulte d'un assemblage d'acétyl-CoA CH3 - C S - CoA O ~ = CH3 - C S - CoA O ~ = + 1ère étape: condensation de deux acétyl-CoA CH3 -O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA O OH O ~ = = CoA-SH HMG-CoA synthase b-hydroxy-b-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) b a Réversibles 2ème étape: condensation d’un 3ème actyl-CoA Les deux étapes sont réversibles CH3 - C S - CoA O ~ = + Franck Rencurel 2020 19
  • 20. CoA-SH 2 NADP+ 2 NADPH + 2H+ CH3 -O - C - CH2 - C - CH2 - CH2 O OH OH = HMG-CoA réductase Mévalonate Irréversible CH3 -O - C - CH2 - C - CH2 - C S - CoA O OH O ~ = = HMG-CoA b a Biosynthèse du cholestérol Cette étape est irréversible et est une étape importante de régulation de la synthèse de cholestérol. L’HMG-CoA réductase est la cible des statines Franck Rencurel 2020 20
  • 21. Franck Rencurel 2020 21 Régulation de la biosynthèse de cholestérol La HMG-CoA réductase est une enzyme à régulation allostérique. Inhibition par le produit. L’augmentation cytosolique de cholestérol inhibe L’enzyme. La concentration cytosolique de cholestérol agit sur l’expression membranaire du récepteur aux LDL (voir suite cours) Augmentation de cholestérol diminution du nombre de récepteurs aux LDL  Diminution de l’absorption du cholestérol plasmatique (et vice versa) La HMG-CoA Réductase est activée par l’insuline à l’état post-prandial (phosphatase déphosphorylant l’enzyme). A jeun le glucagon, via la PKA, phosphoryle l’enzyme et l’inhibe
  • 22. H HO 3 A B C D H Cholestérol (animaux) Autres stérols Stigmastérol (plantes) Ergostérol (champignons) Farnésyl pyrophosphate Mévalonate CH3 -O - C - CH2 - C - CH2 - CH2 O OH OH = CH3 O O CH3 - C = CH - CH2 - O - P - O - P - O- O- O- isoprène = = O O O - P - O - P - O- O- O- = = Isoprènes activés Squalène CO2 + H2O Biosynthèse du cholestérol Franck Rencurel 2020 22
  • 23. Foie : acyl-CoA-cholesterol acyl transférase (ACAT) Transfert d’un acyl-CoA Vaisseaux sanguins : Lécithine cholestérol Acyl-tranférase (LCAT) Transfert d’un acide gras à partir d’une phosphatidylcholine Deux voies de synthèse des esters de cholestérol C-O O = H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 19 23 16 17 24 25 26 27 21 20 22 A B C D Acide gras Liaison ester Formation d'esters de cholestérol: Cholestérol Franck Rencurel 2020 23
  • 24. Structure générale d'une lipoprotéine Matrice : triglycérides cholestérol estérifié monocouche de surface : phospholipides cholestérol libres apolipoprotéines Les esters de cholestérol sont transportés avec les triglycérides dans le noyau hydrophobe des lipoprotéines Acides gras Acides gras Acides gras Les esters de cholestérol Franck Rencurel 2020 24
  • 25. Franck Rencurel 2020 25 La catabolisme du cholestérol Seul le foie est capable de dégrader le cholestérol. Cette dégradation n’abouti pas à l’acétyl-CoA et donc ne fourni pas d’énergie Le catabolisme du cholestérol passe par la voie biliaire. Il y a « recaptation » d’une partie des acides biliaires dans l’intestin (cycle entérohépatique) permettant l’épargne du cholestérol. Le foie produit les acides biliaires primaires tandis que leurs transformation par le flore intestinale produit des acides biliaires secondaires. 95% des acides biliaires (primaires et secondaires) sont réabsorbés au niveau du colon .
  • 26. Franck Rencurel 2020 26 Le catabolisme du cholestérol Synthèse des acides biliaires Le cholestérol est majoritairement transformé en acide cholique,(70%) la molécule devient amphiphile La réaction est catalysée par la Cholestérol-7-a-hydroxylase (CYP7a1) de la famille des P450. Cette enzyme clé subit d’importante régulations. Régulation allostérique, l’augmentation de la concentration en acides biliaires inhibe son activité. Les acides biliaires primaires subissent alors une conjugaison (taurine ou glycine) permettant leur exportation hors de la cellule vers la vésicule biliaire (tauroccolate et glycoccolate)
  • 28. Les acides biliaires: composition et rôles Acides biliaires primaire (Foie): •Cholique •Chénodesoxycholique Acides biliaires secondaires (microbiote): •Acide lithocholique •Acide desoxycholique Réabsorption au niveau du colon. •Forment les micelles avec les graisses alimentaires •Détergents: favorisent l’émulsion •L’émulsion favorise l’action de la lipase pancréatique •Favorise l’absorption des vitamines liposolubles (A,D,E,K et le béta-carotène) •Rôle endocrine; récepteurs spécifiques (FXR, TGR5) Franck Rencurel 2020 28
  • 29. Franck Rencurel 2020 29 Synthèse des acides biliaires secondaires
  • 30. H HO OH OH COO- CH3 3 7 12 a acide cholique (ou chénodésoxycholique) Na+ partie hydrophobe extrémité hydrophile Structure globale d'un sel biliaire H C - N - CH2 - COO- Na+ O +H3N - CH2 - COO- glycine glycoconjugué +H3N - CH2 - CH2 - SO3 - Taurine H C - N - CH2 - CH2 - SO3 - Na+ O tauroconjugué(3 1) Conjugaison des acides biliaires et formation des sels biliaires Franck Rencurel 2020 30
  • 31. Bilirubine: produit de dégradation de l’hème. Elimination par conjugaison. Ictère –(jaunisse): accumulation de bilirubine Causes: Calculs biliaires, Défaut de conjugaison(médicaments) Hémolyse Franck Rencurel 2020 31
  • 32. Acides biliaires primaires = Foie Acides biliaires secondaires= intestin Modifications de la qualité desABS: •MICI, •microbiote modifié •Chirurgie baryatrique •Résection intestinale… + - Franck Rencurel 2020 32
  • 33. Cycle entéro-hépatique du cholestérol et de la bile. Franck Rencurel 2020 33
  • 35. Les lipoprotéines: généralités Franck Rencurel 2020 35 Pour pouvoir circuler dans l’organisme les lipides sont associés à des protéines. •L’albumine s’associe aux AGL (non estérifiés) au cours de la lipolyse. La majorité des lipides sont transportés sous forme de complexes macromoléculaires: Les lipoprotéines. Elles correspondent à un assemblage de TG, Ph. lipides,Vitamines, Cholestérol et de protéines spécifiques appelées Apoprotéines. En fonction de leur composition en lipides et en apoprotéines on peut distinguer 5 grandes classes de lipoprotéines: Les chylomicrons LesVLDL:Très basse densité Les IDL: densité intermédiaire Les LDL: Basse densité Les HDL: Haute densité Toutes de forme sphérique avec un cœur riche en TG et esters de Cholestérol En surface: cholestérol libre, phospholipides et apoprotéines
  • 36. Structure générale des Lipoprotéines Edifices Moléculaires Complexes Hydrophobe Amphiphile Apolipoprotéines Cholestérol Libre Phospholipides SurfaceCœur/Noyau Cholestérol Estérifié Triglycérides Franck Rencurel 2020 36
  • 37. chylomicrons 88% de triglycérides < 3% cholestéryl ester VLDL 55% de triglycérides < 12% cholestéryl ester LDL 10% de triglycérides 50% cholesteryl ester HDL 3% de triglycérides 30% cholesteryl ester Produites par le foie TransportdesAGTransportduCHO Franck Rencurel 2020 37
  • 39. Franck Rencurel 2020 39 Les apoprotéines lieu de synthèse Intestin, foie % et présence dans 60- HDL 12 -chylomicron rôles activateur de la LCAT Apolipoproteine A C’est une activatrice de la LCAT (lecithine Cholestérol Acyl transférase) enzyme plasmatique produite par le foie et estérifiant le cholestérol libre au niveau cellulaire L’ApoA est surtout présente dans les HDL et permet d’extraire l’excès de cholestérol libre des cellules
  • 40. Franck Rencurel 2020 40 lieu de synthèse intestin % et présence dans 28 -chylomicron rôles empaquetage desTG exogène Apolipoproteine B 48 Apolipoprotéines B Reconnaissance spécifique des lipoprotéines par les cellules, elle permet le catabolisme des lipoprotéines (surtout dans le foie) . On la retrouve dans Les LDL (ApoB100) et dans les chylomicrons remnantes (ApoB48) L’ApoB100 provient du foie, l’ApoB48 de l’entérocyte
  • 41. Franck Rencurel 2020 41 lieu de synthèse foie % et présence dans 35 –VLDL 98 -LDL rôles reconnaissance des récepteurs au LDL Apolipoproteine B100
  • 42. Franck Rencurel 2020 42 Apolipoprotéine C ou ApoCII C’est un activateur de la LPL, enzyme présente au niveau des muscles et du tissu adipeux . Au niveau de la membrane coté plasma. L’activation de cette enzyme permet d’hydrolyser les TG contenus dans la lipoprotéine et de capter ainsi les AG lieu de synthèse foie % et présence dans 50 –chylomicron 50 –VLDL 2 –LDL 10 –HDL rôles CI= activateur de la LCAT CII= activateur de la LPL CIII= inhibiteur de la LPL
  • 43. Franck Rencurel 2020 43 Apolipoproteine E Rôle comparable à celui de l’ApoB100 mais surtout présente au niveau des chylomicrons remnantes lieu de synthèse Intestin, foie % et présence dans 2 –chylomicron Surtout remnantes 15 –VLDL 5 -HDL rôles reconnaissance des récepteurs B100/E
  • 44. Franck Rencurel 2020 44 Les chylomicrons Transport des lipides exogènes (alimentaires) Ce sont les plus grosses lipoprotéines circulantes. Leur ½ vie est très courte (environ 5 minutes) (pas mesurable dans une prise de sang) Les 2/3 desTG des chylomicrons sont redistribués aux tissus périphériques, Le tiers restant constitue les « remnantes » redistribuées vers le foie  Formés dans l’entérocyte: par desTG, des PL, du CE liés aux apo B 48,AI,AIV et E  Quittent l’intestin par les vaisseaux lymphatiques et gagnent, via le canal thoracique, la circulation générale (évitent ainsi le foie)  Reçoivent des apo C provenant des HDL.  Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur AG  Perdent les apo C et se transforment en Remnantes (restes de chylomicrons).  Rôle des chylomicrons = transporteurs deTG exogènes
  • 45. Sels biliaires Micelles Lipase Co-Lipase Monoglycéride Ac gras Triglycérides Cholestérol Protéines Chylomicrons Lymphe Cholestérol Phospholipides AGCL Monoglycérides Vitamines Franck Rencurel 2020 45 TG Les AG sont pris en charge Dans le cytosol par la FABP qui les dirige vers le RE Lisse Seuls les AGCM et AGCL sont liés à la FABP Estérification en TG Les AGCC passent directement dans le sang
  • 46. Franck Rencurel 2020 46 Métabolisme desVLDL  Sont formées dans le foie par des TG, du Chol, d’une Apo B100 et des ApoE.  Sont libérés dans les vaisseaux capillaires  Reçoivent des apo C provenant des HDL  Subissent l’action de la lipoprotéine lipase et perdent leur AG  Perdent les apo C et se transforment en IDL.  Rôle desVLDL = transporteurs deTG endogènes  Une partie des IDL va se fixer au LDL-récepteur hépatique  Une partie s’enrichit en Cholestéryl Ester, perd l'Apo E et se transforme en LDL.
  • 47. Franck Rencurel 2020 47 Métabolisme desVLDL adipocytes Muscles Foie
  • 48. Franck Rencurel 2020 48 Métabolisme des LDL  Les LDL prennent naissance dans les vaisseaux sanguin à partir des VLDL via les IDL  par perte des Apo E et C  et par enrichissement en Cholestryl Ester à partir des HDL  se fixent sur les LDL récepteurs membranaires  sont internalisés sous forme de complexe (Apo B100 et récepteur)  L’Apo B100 et le récepteur sont dégradés en acides aminés qui seront recyclés dans la cellule.  Le cholestérol libéré dans le cytoplasme servira aux synthèses cellulaires (intégration dans la membrane plasmique, synthèse des hormones stéroïdes etc...) Rôle des LDL =Transport du cholestérol du foie vers les tissus périphérique
  • 50. Franck Rencurel 2020 50 Métabolisme des HDL  Synthétisées dans le foie et l'intestin  Naissent sous forme de HDL native, de forme discoïde qui possèdent l’Apo AI et l’Apo AII  L'interaction de l'Apo A1 des HDL natives avec la membrane cellulaire stimule l'hydrolyse du cholestérol estérifié présent dans la cellule et son export sous forme libre vers les HDL grâce au récepteur ABC-A 1  Le Cholestérol est estérifié par la LCAT activée par l'Apo A1.
  • 51. Franck Rencurel 2020 51 Rôle des HDL  Jouent un rôle de navette entre les tissus périphériques et le foie et entre les autres lipoprotéines.  Transportent environ 25 % du cholestérol plasmatique (et des phospholipides).  Assurent le transport du cholestérol libre en excès des tissus périphériques vers le foie (transport inverse )
  • 52. Franck Rencurel 2020 52 Noter  2 voies de transport des Lipides :  La Voie exogène pour les lipides alimentaires.  La Voie endogène pour les lipides endogènes synthétisés par le Foie
  • 54. Flux de lipides au cours d’un exercice musculaire adipocytes Foie Intestin grêle Muscle strié squelettique AG VLDL TG Chylomicrons TG ATP TG AG AG TG Iipid Droplet LPL FATP Mitochondrie Franck Rencurel 2020 54