medecine maladies hereditaires

1. Profil des acylcarnitines
et anomalies de l’oxydation
des acides gras
Diplôme Universitaire Sur Les Maladies Héréditaires Du Métabolisme
Faculté De Médecine De Tunis
21/01/2023
HADJ TAIEB Sameh, Professeur Agrégé
Laboratoire de Biochimie- CHU- La Rabta

2. Plan
 Rappel physiologique de l’oxydation
des acides gras
 Anomalies de la béta oxydation des
acides gras
 Profil des acylcarnitines
 Profil des acylcarnitines et anomalies
de la béta oxydation des acides gras

3. Introduction
 La béta (β) oxydation mitochondriale des
acides gras (AG) est une voie énergétique
essentielle
 Dans toutes les cellules avec
mitochondrie sauf le cerveau
 Foie, cœur et muscle: 50% de leur
énergie

4. Introduction
 La β oxydation mitochondriale fournit l’acétyl
COA: précurseur des corps cétoniques et
de l’énergie: ATP essentielle à la
néoglucogenèse
 Un défaut d’oxydation des AG va provoquer un
déficit énergétique, une hypoglycémie
sévère….
 Profil des acylcarnitines: dépistage des
anomalies de la β oxydation

5. Rappel physiologique
de l’oxydation
des acides gras

6. Les différents types
d’acides gras (AG)
 AG très longue chaîne (AGTLC>20 C) et AG
longue chaîne (AGLC:12-20 C): 90% des AG
de l’organisme, ne peuvent pas traverser la
membrane interne de la mitochondrie sans
carnitine
 AG moyenne chaîne (AGMC: 6-10 C)
 AG courte chaîne (AGCC: 2-4 C)
moins de 10%, n’ont pas besoin de la carnitine

7. β oxydation des AG
Voie principale: Mitochondriale
Acides gras à chaine longue,
moyenne et courte (90%)
Voie alternative: Peroxysomale
AGTLC (10%) dégradation des AG jusqu’à 6 C, pas de
production d’ATP
Voie alternative: Microsomale
ω oxydation: pour AG à 10 C et 12 C
aboutit à des acides dicarboxyliques: acide
sébacique (C10), acide subérique (C8), acide
adipique (C6): soit éliminés dans les urines ou
peuvent subir la β oxydation

8. Béta oxydation des acides gras
La carnitine
 25% endogène à partir de lysine et méthionine (foie,
rein et cerveau)
 75% alimentaire: viande et produits laitiers
 Utilisée surtout par muscle cardiaque et squelettique
qui ne peuvent pas la synthétiser
 Transporteur membranaire de carnitine OCTN2:
expression importante au niveau de la membrane des
cellules cardiaques et musculaires

9. Enzymes du cycle de la carnitine

10. Enzymes de la B oxydation
mitochondriale
Oxydation
Hydratation
Oxydation
Thiolyse

11. Anomalies de la béta oxydation
des acides gras
1- Déficit du cycle de la carnitine
1- Déficit primaire en carnitine
2- Anomalies du processus de
transport des AG dans la
mitochondrie
II- Déficit des enzymes de la β
oxydation

12. Conséquences des anomalies
de la β oxydation des AG
 Déficit énergétique
 Accumulation de substrats non
utilisés
 Activation des voies alternatives

13. Conséquences des anomalies
de la β oxydation des AG
 Déficit énergétique
• Anomalies cétogenèse
• Anomalies néoglucogenèse: hypoglycémie (manque
ATP)
• Anomalies de l’uréogenèse: hyperammoniémie
(manque Acétyl COA)

14. Conséquences des anomalies
de la β oxydation des AG
 Accumulation de substrats non utilisés
• Excès d’AGLC (foie, muscle et cœur)
• Accumulation d’acylcarnitines (AC):
sang et urines et baisse secondaire de la
carnitine

15. Conséquences des anomalies
de la β oxydation des AG
Activation des voies alternatives
• ω oxydation avec apparition d’acidurie
dicarboxylique
• oxydation peroxysomale: AG à 6 C sans
ATP

16. Profil des acylcarnitines
 Prélèvement

17. Profil des acylcarnitines
 Prélèvement
+++

18. Profil des acylcarnitines
 Prélèvement

19. Profil des acylcarnitines
 Feuille de demande des
acylcarnitines

20. Profil des acylcarnitines
 Dosage par spectrométrie de mase en tandem (LCMS/MS)
Dosage au Laboratoire de Biochimie de l’hôpital la Rabta sur papier Guthrie:
Carnitine libre C0
 Acylcarnitines:
1. Acétylcarnitine (C2)
2. Propionylcarnitine (C3)
3. Butyryl, Isobutyrylcarnitine (C4)
4. Hydroxy Butyrylcarnitine (C4OH)
5. Isovaleryl, 2 CH3 butyrylcarnitine (C5)
6. Tiglylcarnitine (C5:1)
7. Glutarylcarnitine (C5DC)
8. Hydroxy isovalerylcarnitine (C5OH)
9. Hexanoylcarnitine (C6)
10. Octanoylcarnitine (C8)
11. Décanoylcarnitine (C10)
12. Décadienoylcarnitine (C10:2)
13. Myristoylcarnitine (C14)
14. Tétradecenoylcarnitine (C14:1)
15. Palmitoylcarnitine (C16)
16. Hydroxy palmitoylcarnitine (C16OH)
17. Stéraoylcarnitine(C18)
18. Oléylcarnitine (C18:1)
19. Hydroxy stéraoylcarnitine (C18OH)

21. Profil des acylcarnitines
 interférences médicamenteuses

22. Profil des acylcarnitines et
pathologies autres que les anomalies
de l’oxydation des AG

23. Profil des acylcarnitines et anomalies
de l’oxydation des AG
1- Déficit du cycle de la carnitine
1- Déficit primaire en carnitine
2- Anomalies du processus de
transport des AG dans la
mitochondrie
II- Déficit des enzymes de la β
oxydation

24. Déficit du cycle de la carnitine

25. Déficit primaire en carnitine
 Déficit du transporteur plasmatique de la
carnitine: OCTN2 codé par le gène
SLC22A5.
 Baisse de la captation tissulaire de
carnitine, surtout cardiaque et musculaire,
perte rénale et déplétion en carnitine.
Physiopathologie

26. Déficit primaire en carnitine
 Myocardiopathie
 Myopathie
 encéphalopathie
 hypoglycémie hypocétosique
Signes cliniques et biologiques

27. Déficit primaire en carnitine
 Baisse de la carnitine libre sanguine: C0
 Conservation ou augmentation de la
carnitine urinaire
Anomalies du profil des
acylcarnitines

28. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase I (CPTI)
Physiopathologie
• Il existe 3 isoformes de la
CPTI:
 CPTIA: foie, reins ++++
 CPTIB: muscle squelettique
 CPTIC: cerveau
• Pas de formation
d’acylcarnitines à longue chaîne

29. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase I (CPTI)
 Défaillance hépatique (syndrome de Reye)
 Pas d’atteinte cardiaque et musculaire
(possibilité de dégradation partielle
peroxysomale des AGLC)
 Acidose tubulaire rénale
 Hypoglycémie hypocétosique
 Hyperammoniémie
Signes cliniques et biologiques

30. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase I (CPTI)
 Augmentation de la carnitine libre
sanguine: C0
 Diminution des acylcarnitines à longue
chaîne (C16: Palmitoyl Carnitine) et
augmentation du rapport C0/C16+C18/
(C18: Stéraoyl Carnitine)
Anomalies du profil des
acylcarnitines

31. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase II (CPTII)
Physiopathologie
• Il existe un seul isoforme de la
CPTII
• Pas de transformation
d’acylcarnitines en acyl COA
• Accumulation d’acylcarnitines à
longue chaîne

32. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase II (CPTII)
 3 phénotypes cliniques
 Forme adulte modérée, myalgie et rhabdomyolyse à
l’effort ou jeûne +++ (augmentation CK et
transaminases)
 Forme infantile (6 mois et 2 ans) intermédiaire: atteinte
hépatique parfois cardiaque (hypoglycémie hypocétosique
post infectieuse et hyperammoniémie)
 Forme néonatale sévère létale: atteinte hépatique et
cardiaque (hypoglycémie hypocétosique acidose
métabolique et hyperammoniémie)
Signes cliniques et biologiques

33. Déficit en carnitine palmitoyl
transférase II (CPTII)
 Augmentation des acylcarnitines à longue
chaîne: C16 ou Palmitoyl Carnitine et C18:1 ou
Oléyl Carnitine
 Baisse de la carnitine libre sanguine: C0
Anomalies du profil des acylcarnitines

34. Déficit en carnitine acyl carnitine
transférase ou translocase (CACT)
Physiopathologie
• La CACT: nécessaire au transport
de tous les AG de C10 à C24
• Accumulation d’acylcarnitines à
longue chaîne non transportés dans
la mitochondrie
• Pas de retour de carnitine libre au
cytoplasme cellulaire

35. Déficit en carnitine acyl carnitine
transférase ou translocase (CACT)
 La majorité des patients: symptomatologie
précoce néonatale grave
 Atteinte cardiaque, musculaire et hépatique
 Hypoglycémie hypocétosique
 Hyperammoniémie
 Augmentation CK et transaminases
Signes cliniques et biologiques

36. Déficit en carnitine acyl carnitine
transférase ou translocase (CACT)
 Même profil que déficit en CPTII: augmentation des
acylcarnitines à longue chaîne (C16 ou Palmitoyl
Carnitine et C18:1 ou Oléyl Carnitine) et baisse de
la carnitine libre sanguine: C0
 Mesure de l’activité CACT confirme le diagnostic
Anomalies du profil des acylcarnitines

37. Déficit des enzymes
de la β oxydation

38. Déficit en Very Long Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (VLCAD)
Physiopathologie
• La VLCAD: nécessaire à la
déshydrogénation des AGLC
VLCAD

39. Déficit en Very Long Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (VLCAD)
 3 phénotypes cliniques
 Forme adulte modérée: rhabdomyolyse et
myoglobinurie (augmentation CK et transaminases)
 Forme infantile intermédiaire: hypoglycémie
hypocétosique, rarement une atteinte cardiaque
 Forme néonatale sévère létale: atteinte cardiaque
Signes cliniques et biologiques

40. Déficit en Very Long Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (VLCAD)
 Augmentation des acylcarnitines à longue
chaîne surtout: C14:1 ou tétradecenoyl
Carnitine, C14 ou Myristoléyl Carnitine.
Anomalies du profil des
acylcarnitines

41. Déficit en Medium Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (MCAD)
Physiopathologie
• Le déficit le plus fréquent
VLCAD

42. Déficit en Medium Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (MCAD)
 Apparition variable de la naissance à l’âge
de 6 ans suite à un jeûne, post infectieuse,
grave
 Des cas chez l’adolescent et l’adulte
possibles
 Léthargie, encéphalopathie, hépatomégalie
 Hypoglycémie hypocétosique,
hyperammoniémie, acidose métabolique et
Signes cliniques et biologiques

43. Déficit en Medium Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (MCAD)
 Augmentation des acylcarnitines à chaîne
moyenne : C6 ou Hexanoylcarnitine, C8 ou
Octanoyl Carnitine , C10 ou Décanoyl Carnitine,
C10:1 ou Décenoyl Carnitine et augmentation du
rapport C8/C10
Anomalies du profil des
acylcarnitines

44. Déficit en Medium Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (MCAD)
 Augmentation du suberylglycine, du
phénylpropionylglycine et de l’hexanoylglycine
 Acidurie dicarboxylique (acide adipique: C6,
subérique: C8 et sébacique: C10)
Profil des acides organiques

45. Déficit en Short Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (SCAD)
Physiopathologie
• La SCAD: nécessaire à la
déshydrogénation des AGCC
VLCAD

46. Déficit en Short Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (SCAD)
Symptômes avant l’âge de 5 ans:
 Retard du développement, épilepsie, hypotonie,
troubles du comportement
 Hypoglycémie
Signes cliniques et biologiques

47. Déficit en Short Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (SCAD)
 Augmentation des acylcarnitines à courte
chaîne surtout: C4 ou Butyryl, Isobutyryl
Carnitine
Anomalies du profil des
acylcarnitines

48. Déficit en Short Chain Acyl-COA
Déshydrogénase (SCAD)
 Augmentation de l’acide éthylmalonique
 Augmentation l’acide méthylsuccinique
 Présence de butyrylglycine
Profil des acides organiques

49. Déficit en Long Chain 3 OH Acyl-COA
Déshydrogénase (LCHAD)/protéine
trifonctionnelle (TFP)
Physiopathologie
 Déficit isolé en
LCHAD
 Déficit en protéine
trifonctionnelle (TFP):
regroupe 3 activités
enzymatiques (enoyl-
COA hydratase,
LCHAD et cétothiolase
des AGLC (MCKAT)

50. Déficit en Long Chain 3 OH Acyl-COA
Déshydrogénase (LCHAD)/TFP
 Encéphalopathie au cours des premières années
de vie
 Rétinite pigmentaire et neuropathie périphérique
 Atteinte sévère létale
 hypoglycémie hypocétosique
Signes cliniques et biologiques

51. Déficit en Long Chain 3 OH Acyl-COA
Déshydrogénase (LCHAD)/TFP
 Augmentation des 3 OH acylcarnitines à
longue chaîne: C16-OH, C16:1-OH, C18-OH et
C18:1-OH
Anomalies du profil des
acylcarnitines

52. Déficit en Long Chain 3 OH Acyl-COA
Déshydrogénase (LCHAD)/TFP
 Augmentation des acides 3 OH dicarboxyliques
urinaires
Profil des acides organiques

53. Déficit en Medium/Short Chain 3 OH
Acyl-COA Déshydrogénase
(M/SHCAD)
Physiopathologie
• La M/SCHAD: agit sur les
acides gras moyenne et courte
chaîne
VLCAD

54. Déficit en Medium/Short Chain 3 OH
Acyl-COA Déshydrogénase
(M/SHCAD)
 hypoglycémie hypocétosique associée à un
hyperinsulinisme
Signes cliniques et biologiques

55. Déficit en Medium/Short Chain 3 OH
Acyl-COA Déshydrogénase
(M/SHCAD)
 Augmentation de l’hydroxybutyrylcarnitine:
C4OH
Anomalies du profil des
acylcarnitines

56. Profil des AC et anomalies
de l’oxydation des AG

57. Conclusion
 La β oxydation des AG répond à un besoin
énergétique important surtout musculaire et
cardiaque
 Des déficit enzymatiques et des
transporteurs dans cette voie sont très graves
 L’étude du profil des AC par spectrométrie de
masse en tandem (LCMS/MS) est primordial
dans le diagnostic de ces anomalies