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Métabolisme des lipides
Partie I
1Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel, PhD
BTS diététique
Franck Rencurel 2020 2
Plan du cours
1. Catabolisme des acides gras
1. Passage des acides gras dans la mitochondrie
2. Beta oxydation
2. Métabolisme des corps cétoniques
3. Biosynthèse des acides gras
1. Navettes
2. Biosynthèse du palmitate
3. Régulations
4. Biosynthèse des AG insaturés
FranckRencurel2020
3
Objectif pédagogique
A l’issue de ce cours vous devez être capables de:
• localiser dans la cellule les sites où s’opère
•la b-oxydation,
•la cétogénèse,
•la synthèse des acides gras et la cétolyse.
•Savoir écrire les réactions (enzyme+cofacteurs+substrats et produits)
d’un tour de l’hélice de Lynen .
•Décrire les 4 réactions de la b-oxydation
•Faire le bilan de l’oxydation totale d’un acide gras dont la formule est
donnée.
•Dessiner et expliquer le transport des acides gras dans la
mitochondrie.
•Décrire et expliquer les régulations de l’oxydation et de la synthèse
des acides gras.
•Dessiner le devenir des corps cétoniques dans l’organisme
•Connaitre la structure et le rôle des différentes lipoprotéines
•Décrire le métabolisme des triglycérides (absorption, digestion,
transport).
•Le site de synthèse du cholestérol, le rôle du cholestérol dans
l’organisme, le mode d’action des statines
•BON COURAGE!!!
Chez l’homme bien portant 10 à 15% de la masse corporelle est
de la graisse.
Chez la femme bien portante 15 à 25 %
Athlète d’endurance: 5% limite inferieure tolérée
Chez un adulte bien portant 30 à 35% de la ration calorique totale est
sous forme de lipides.
Les lipides sont stockés sous forme de Triglycérides
4
Introduction
Franck Rencurel 2020
Tissu adipeux Muscles
synthèse
Intestin
Stockage
Cœur
Utilisation
Reins
UtilisationSynthèse
Foie
5Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 6
Acide gras
Fonction acide
( COOH)
Chaine aliphatique
b
a
Oxydation des AG => Coupure au niveau du carbone b
D’où le nom de b-oxydation
Franck Rencurel 2020 7
1. Catabolisme des acides gras (b-oxydation)
•Objectifs: fournir de l’énergie sous forme d’ATP
•Site: mitochondries
•Pratiquement toutes les cellules à l’exception des
hématies, des neurones et muscles en condition anaérobie.
Origine: Alimentaire: véhicule les Chylomicrons (voir
suite du cours)
Endogène (foie) VLDL
Lipolyse adipocytaire associés à l’albumine
pour le transport
Nécessité d’une LPL (lipoprotéine lipase) endothéliale pour
entrer dans les cellules
Les lipases sont nécessaires à l’entrée des acides gras dans
la cellule.
1: synthèse de la lipase
et distribution à la
surface des
capillaires(cellules
endothéliales)
2: action des lipases
sur les lipides
circulants
8Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 9
Les acides gras sont rarement libres dans l’organisme. Ils sont principalement
associés au glycérol sous forme de Triglycérides.
Les triglycérides plasmatiques sont transportés dans des structures appelées
lipoprotéines (voir suite du cours).
La lipoprotéine lipase (LPL), présente à la surface des capillaires sanguin aide
à l’entrée des acides gras dans la cellule où ils seront soit métabolisés, soit
stockés sous forme de triglycérides.
Capillaire
Chylomicron (lipoprotéine)
Dans le Capillaire
La lipase digère les TG en
Acide gras+ glycérol,
permettant leur entrée
dans la cellule endothéliale
Acide gras + glycérol
Lipoprotéine Lipase
1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie
Franck Rencurel 2020 10
Les acides gras son métabolisés dans la mitochondrie.
L’acide gras doit être activé pour entrer dans la matrice
mitochondriale et être métabolisé
L’activation se fait par liaison avec l’acetyl-CoA présent dans
l’espace inter-membranaire de la mitochondrie
L’acétyl-CoA libre ou lié est hydrophile et doit être transporté
pour rejoindre la matrice mitochondriale, lieu de l’oxydation
Notez que les acides gras courts <10 carbones) diffusent
librement vers la matrice mitochondriale
Franck Rencurel 2020 11
1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie
Activation et transport membranaire
Etape 1 Activation des acides gras dans la membrane externe
mitochondriale: réaction catalysée par l’acylCoA synthétase.
Formation d’une liaison Thioester riche en énergie.
CH3 (CH2)n
CoAS
CH3 (CH2)n COOH
Acide gras
Acyl CoA
Liaison Thioester
Molécule hydrophile
Franck Rencurel 2020 12
1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie
Activation et transport membranaire
Etape 2 : Entrée de l’acyl CoA dans la matrice mitochondriale
La carnitine est un composé azoté formé à partir de la lysine.
Jamais limitant , supplémentation en carnitine inefficace sauf peut-être
chez les obèses…
Acyl-CoA
Carnitine
= CPT1
Franck Rencurel 2020 13
-Traversée de l’acyl Carnitine à travers la membrane interne
grâce à une Carnitine-Acyl Translocase
- Entrée dans la matrice mitochondriale
1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie
Activation et transport membranaire
Etape 3: Transfert sur le CoEnzyme A intramitochondrial
Voir animation dans le lien ci-dessous
https://rnbio.upmc.fr/sites/default/files/animations/biochimie/lynen2/
lynen2.html
Acyl-CoA
synthase
CPT1
CPT2
Carnitine
Acylcarnitine
translocase
Cytoplasme
Matrice
mitochondriale
AG
Chaine longue
acyl-CoA
ATP + CoASH
AMP+Pi
acyl carnitinecarnitine
acyl carnitine
carnitine
acyl-CoA CoASH
Membrane externe
CoASH
Membrane Interne
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 15
2.b oxydation des acides gras
L’acyl-CoA (l’acide gras activé) dans la mitochondrie est dégradé
à la suite de 4 réactions pour aboutir à la libération d’un Acétyl-
CoA qui pourra entrer dans le cycle de Krebs .
A chaque cycle, le substrat (l’acide gras) est raccourci de
2 atomes de carbones avec libération de 1 FADH2 et 1NADH,H+
L’ Helice de Lynen
16
http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/Metabo/hlynen.html
Animation sur le lien ci dessous
2- b oxydation des acides gras (Helice de Lynen)
1 Réaction d'oxydo-réduction à FAD : Conversion de l'acyl-
CoA en trans δ2-enoyl-CoA par l'acyl-CoA déshydrogénase
 2 Réaction d'addition (hydratation) : Formation du L-β-
hydroxyacyl-CoA par l‘Enoyl-CoA hydratase (stéréospécifique
Cf oxydation AG insaturés).
3 Réaction d'oxydo-réduction à NAD+ : Synthèse du β-
cétoacyl-CoA par la β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase
4 réaction de thiolyse, Analogue à la réaction d'hydrolyse :
libération d'acétyl-CoA et d'acyl-CoA raccourci de deux
carbones.
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 17
Détails des 4 réactions de l’hélice de Lynen
1- Réaction d'oxydo-réduction à FAD : Conversion de l'acyl-
CoA en trans δ2-enoyl-CoA par l‘Acyl-CoA déshydrogénase
2-Réaction d'addition (hydratation) : Formation du L-β-
hydroxyacyl-CoA par l‘Enoyl-CoA hydratase
Acyl-CoA déshydrogénase
Enoyl-CoA hydratase
18
3 Réaction d'oxydo-réduction à NAD+ : Synthèse du β-cétoacyl-
CoA par la β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase
4 réactions de l’hélice de Lynen
4 réaction de thiolyse (clivage) Analogue à la réaction
d'hydrolyse : libération d'acétyl-CoA et d'acyl-CoA raccourci
de deux carbones.
β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase
Acétyl CoA
Acyl CoA
Franck Rencurel 2020
19
Résumé: Hélice de Lynen
Acyl-CoA (AG-Activé)
Enoyl-CoA
Acyl-CoA deshydrogénase
Hydroxyacyl-CoA
Enoyl-CoA hydratase
Hydroxyacyl deshydrogénase
Cetoacyl-CoA
Cétothiolase
1
2
3
4
A savoir
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 20
2C
Tous les 2 carbones
Libération d’un FADH2 et d’un
NADH+H+ jusqu’à aboutir à 1
acétylCoA (2C)
Palmitate (C16) palmitylCoA
(forme activée)  14/ 2=7
FADH2 et 7NADH
+ 2C (acetyl CoA)
Chaîne respiratoire
7x3 ATP
Acide palmitique (C16)
Palmitoyl-CoA (16C+CoA)
Activation
8x3 NADH+H+
8 FADH2
8 GTP
8
x
cycle de Krebs
2 ATP hydrolyse (ATP AMP +PPi)
AMP+ATP 2ADP
8 Acétyl-CoA
7 b-oxydation
7 NADH+H+
7 FADH2 7x2 ATP
24x3 ATP
8x2 ATP
8 ATP
Rendement = 21+14+72+16+8-2 = 129 ATP (1 glucose = 36 ATP)
Exemple: B-oxydation du palmitate (C16H32O2)
CoA-SH
21
Savoir calculer qqs l’acide gras
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 22
Exemple: B-oxydation du palmitate (C16H32O2)
Stœchiométrie de la réaction d’oxydation du palmitate
C16H32O2
CO2 16H2O
C16H32O2 + 129 ADP+129 Pi+23O2  16CO2+ 16H2O+129 ATP
48 oxygènes dans le produit:
2 proviennent de l’Ac. Gras (COOH)
Il faut 23O2 pour équilibrer
(23x2=46.. +2=48)
Chaque Acétyl-CoA dans le cycle de Krebs permet la production de 12ATP
L’oxydation du palmitate produit 8 acétyl-CoA soit 8x12=96 ATP
Il y a perte de 2ATP: 1 pour la condensation Ac.G +CoA-SH
L’autre est consommé pour reformer de l’ATP.
L’ATP synthase ne reconnait pas l’AMP d’où nécessité de former de l’ADP
AMP+ATP2ADP
Franck Rencurel 2020 23
Bilan de la dégradation d’un acide gras par b-oxydation
Autre façon d’apprendre à estimer le bilan de l’oxydation d’un acide gras
Franck Rencurel 2020 24
Stœchiométrie de la réaction d’oxydation du palmitate
C16H32O2 + 129 ADP+129 Pi+23O2  16CO2+ 16H2O+129 ATP
L’oxydation d’une molécule d’acide palmitique produit 16
molécules d’Eau.
C’est ce qu’on appelle de l’eau métabolique.
Les animaux vivant en milieu aride utilisent cette voie
métabolique pour produire de l’eau.
Le rendement énergétique par atome de carbone :
L’Ac. Plamitique: 129/16= 8ATP par carbone
Le glucose: 36/6=6ATP par carbone
La dégradation des acides gras est plus avantageuse que
celle du glucose
Franck Rencurel 2020 25
b-oxydation des Ac.gras insaturés:
Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les
acides gras saturés après leur activation et leur liaison au coenzyme A.
Cependant deux enzymes, une isomérase et une épimérase sont
nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides gras.
L’isomérase permettra de transformer une liaison « Cis » en liaison « Trans »
pour permettre b-oxydation.
La réaction d’hydratation des acides gras insaturés dans la b-oxydation
peut conduire à la formation d’un produit sous forme D incompatible
l’hydratase de la b-oxydation stéréospécifique. L’épimérase les transformera
en forme L
O O
Franck Rencurel 2020 26
b-oxydation des Ac.gras insaturés: Ex l’acide palmitoléique
(C16H30O2)
Acide palmitique
L’oxydation suit les 4 réactions
décrites jusqu’à la double liaison.
Le D3enoylCoA formé à ce
niveau n’est pas reconnu par
l’énoylCoA hydratase.
Une enoylCoA isomérase le
transforme en D2enoylCoA pour
poursuivre la réaction de b-
oxydation
Franck Rencurel 2020 27
CHCH3 (CH2)5
CoAS
CH (CH2)7
10 9 1
CHCH3 (CH2)5
CoAS
CH CH2
1a
bg
CHCH3 (CH2)5
CoAS
CHCH2
1a
bg
b-oxydation classique
b-oxydation classique
enoylCoA isomérase
D3enoylCoA
D2enoylCoA
28
CHCH3 (CH2)5
CoAS
CHCH2
1a
bg
Hydratase
isomérase
CCH3 (CH2)5
CoAS
CCH2
1
ab
g
H
HH
OH
Forme D
CCH3 (CH2)5
CoAS
CCH2
1
ab
g
H
H
H
OH
Epimérase
Forme L
B-oxydation Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 29
Régulation de la b-oxydation
La dégradation et la biosynthèse des Ac. Gras bien qu’antagonistes
sont intimement liées.
La principale étape de régulation de la b-oxydation est l’entrée des Ac.gras
dans la matrice mitochondriale. (nécessitant CPT1)
La CPT1 est inhibée par liaison du Malonyl-CoA sur un site allostérique
Le malonyl-CoA est l’étape d’entrée des acétyl-CoA dans la voie de
biosynthèse des lipides (à partir du glucose)
Cette réaction est catalysée par l’acetyl-CoA Carboxylase (ACC)
Acétyl-CoA +CO2  Malonyl-CoA
ACC
ATP (+H2O) ADP+ Pi
Matrice mitochondrial
Glucose
G-6-P
Pyruvate
Pyruvate
Acetyl-CoA
Krebs
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
Acides gras
VLDL
CPT1
Beta oxydationCytosol
Membrane plasmique
30
Franck Rencurel 2020
Synthèse de Malonyl-CoA (foie)
CO2
ACT
ACC
ACT= Acetyl Co-A Transporter
ACC= Acétyl-CoA Carboxylase
FAS= Synthétase des AG
CPT1: Carnitine Palmytoyle Transférase 1
Franck Rencurel 2020 31
Régulation de la b-oxydation
Post-Prandial
Sécrétion d’Insuline
Déphosphorylation
ACC  Activité +++
Malonyl-CoA ++++
ATP++++
AMPK inactive
À Jeûn
Catécholamines / glucagon +++
(adrénaline/noradrénaline)
ATP --- AMP +++
AMPK active
Phosphorylation
ACC
Inactivation d’ACC
AMP-Kinase et
niveau d’énergie
(ATP/AMP)
L’ACC est l’étape
de la régulation
Glycolyse +++ Phosphatase+++
L’oxydation des Ac. Gras favorise la néoglucogenèse
32 FranckRencurel2020
Objectif: épargne de glucose
pour les tissus gluco-dépendants
Enzyme de la glycolyse
Inhibition de la glycolyse
Cycle glucose-acides gras de Randle
Glut: transporteur de glucose; HK: hexokinase; PKF: phospho-fructo-kinase; PDH:
pyruvate déshydrogénase
L’oxydation des acides gras inhibe le transport de glucose musculaire
En « cassant » le gradient de glucose de part et d’autre de la membrane.
58
33
Franck Rencurel 2020
Les flèches rouges
Indiquent les
conséquences
d’une augmentation
de la concentration
de chaque
intermédiaire
Cellule musculaire
Franck Rencurel 2020 34
Métabolisme des corps cétoniques:
Cétogenèse et cétolyse
Franck Rencurel 2020 35
Introduction
Les corps cétoniques sont au nombre de 3 dans l’organisme;
le b-hydroxybutyrate, l’acétoacétate et l’acétone.
Le précurseur est l’acétyl-coA provenant de l’oxydation des Ac.
Gras dans le foie. Seul le foie peut produire des corps
cétoniques
La cétogenèse
Franck Rencurel 2020 36
La cétogenèse
Les corps cétoniques sont produits au cours des situations
suivantes:
1) Le jeûne prolongé (>24h)
2) le diabète insulino prive.
3) Exercice physique prolongé (marathon et plus…)
4) Enfant allaité
Objectifs:
Epargner le glucose pour maintenir la glycémie
Fournir de l’énergie aux tissus capables d’utiliser les corps
cétoniques (cœur, cerveau, cortico surénales)
Site de production: Les mitochondries (matrice)
Franck Rencurel 2020 37
La cétogenèse
Au cours du jeûne le foie produit du glucose
par néoglucogenèse pour maintenir la
glycémie.
Il y a consommation d’oxaloacétate.
L’hydrolyse des TG libère massivement
des Ac. Gras qui arrivent au foie.
L’oxydation des Ac.gras fourni beaucoup
d’Acétyl-CoA
L’oxaloacétate est limitant, ne permettant
pas l’entrée e l’acétyl-CoA dans le cycle de
Krebs pour fournir de l’ATP
L’acétyl-CoA est donc dirigé vers la
cétogenèse
À l’état nourri
Oxaloacétate +acetyl-CoA
 citrate KrebsATP
Franck Rencurel 2020 38
La cétogenèse: En 3 étapes
Réaction 1 (réversible):
Condensation de 2 molécules d’acétyl CoA en acétoacétyl CoA
(C4) catalysée par la thiolase qui est également l’enzyme de la
4ème réaction de β-oxydation (catalysant ici la réaction inverse)
CH3
CoAS
Acétyl-CoA
+ CH3
CoAS
Acétyl-CoA
CH3
C
CoAS
CH2
=O
Acétoacétyl-CoACoA-SH
Cétogenèseβ-oxydation
Franck Rencurel 2020 39
La cétogenèse: En 3 étapes
Réaction 2 (réversible):
C’est la condensation d’un troisième acétyl-CoA pour former un
HMG-CoA (hydroxy b-methylglutaryl CoA) Réaction catalysée par
la HMG-CoA synthase. On retrouvera ces deux premières
réactions dans la voie de synthèse du cholestérol
CH3
CoAS
+
CH3
C
CoAS
CH2
=O
CH3
C
CoAS
CH2
OH
COO- CH2Acétyl CoA
Acétoacétyl CoA
CoA-SH
hydroxy b-methylglutaryl CoA
Franck Rencurel 2020 40
La cétogenèse: En 3 étapes
Réaction 3 (Irréversible):
Cette réaction est propre à la cétogenèse. Il s’agit d’une réaction
de clivage catalysée par la HMGCoA lyase. La réaction abouti à
une acetoacétate (corps cétonique) et à la libération d’un acétyl-
CoA qui pourra servir à d’autres réactions de condensation
CH3
C
CoAS
CH2
OH
COO- CH2
hydroxy b-methylglutaryl CoA
CH3
CoAS
Acétyl CoA
CH3
C=O
CH2
COO-
+
Acétoacétate
Condensation
Avec un autre acétyl CoA
Métabolisme
FranckRencurel2020
41
2 acétyl Co-ALa cétogenèse en résumé
1 troisième acétyl Co-A
3 corps cétoniques formés
A savoir
Décarboxylation spontanée
Non enzymatique
Franck Rencurel 2020 42
La cétogenèse: Devenir de l’acétoacétate
Produit dans le foie, l’acétoacétate diffuse rapidement dans le
sang.
Il subit spontanément (sans enzyme) une décarboxylation
aboutissant à L’acétone et à la libération d’ions bicarbonates.
CH3
C=O
CH2
COO-
Acétoacétate
CH3
C=O
CH3
CO2
Acétone
Elimination
Franck Rencurel 2020 43
La cétogenèse: Devenir de l’acétoacétate
L’acétoacétate peut donner du b-hydroxybutyrate par l’action d’une enzyme,
la b-hydrohybutyrate deshydrogénase.
Cette réaction dépend du rapport NADH,H+/NAD+ dans la mitochondrie..
Plus le rapport est élevé plus cette réaction est favorisée pour permettre la
formation de NAD+ nécessaire à d’autres réactions (ex glycolyse etc..)
CH3
C=O
CH2
COO-
Acétoacétate
H
b-hydroxybutyrate
NADH,H+
NAD+
b-hydrohybutyrate
Deshydrogénase.
N.B: Seuls l’acétoacétate et le b-hydroxybutyrate sont utilisés comme
source d’ATP, l’Acétone, très volatile est rapidement éliminé par les
poumons et dans les urines
44
Hépatocyte
Adipocyte
Astrocytes
C. Musculaire
Neurones
b-OH
sang
Acetyl-CoAATP
Cycle Krebs
TAG
DAG
AGLAGL
Lipolyse
Acyl-CoA
b-OH
b-oxydation
AGL
Acetyl-CoA
b-oxydation
acetoacetate
b-hydroxybutyrate
b-OH
Ac.Ac
ATP
BDNF
Biogenèse mitochond
Plasticité neuronale
Fonctions cognitives
Épargne du glucose
Limite la protéolyse
154
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 45
La cétolyse
Utilisation des corps cétoniques
(acétoacétate et b-hydroxybutyrate)
Franck Rencurel 2020 46
La cétolyse
L’utilisation des corps cétoniques se fait principalement dans
les muscles striés squelettiques, le cœur, le cerveau et les
reins.
•Lorsque le jeûne est court (max 24h-36h ) ou lors d’un effort
physique de longue durée ce sont surtout les muscles et le cœur
qui utilisent les corps cétoniques.
•Certaines enzymes manquantes dans le foie ne permettent pas
à ce dernier d’utiliser les corps cétoniques, il est seulement
producteur!
•Les muscles, le cœur, le cerveau n’ont pas de néoglucogenèse,
Il y a donc abondance d’oxaloacétate permettant la formation
de citrate à partir des acétyl-CoA produits par la cétolyse et
donc de fournir de l’ATP par le cycle de Krebs.
FranckRencurel2020
47
1- Oxydation du b-hydroxybutyrate en acétoacétate
2-Obtention de l’acétoacétyl-CoA
Enzyme absente
du foie
Ici l’acétoacétate court-circuite
cette Réaction au profit de
L’acétoacétyl-CoA
GTP
Intermédiaires du
cycle de Krebs
Franck Rencurel 2020 48
3- Obtention de l’acétyl-CoA
Cycle de Krebs
Bilan énergétique:
Acétoacétate 23 ATP
b-hydroxybutyrate 26ATP
2 acétyl-CoA formés
Franck Rencurel 2020 49
En résumé:
Le but de ces voies métaboliques est le transfert d’acétyl-CoA du foie
vers les autres tissus (cœurs, reins, muscles, cerveau).
La cétogenèse est déclenchée lorsque l’oxaloacétate est limitant
(néoglucogenèse active).
Le tissu adipeux libère les acides gras au cours d’un jeûne ou d’un effort
physique prolongé. Ces acides gras permettront la béta-oxydation et la
cétogenèse.
La lipolyse adipocytaire est sous contrôle hormonale. L’insuline inhibe
la lipolyse tandis que les catecholamines (adrénaline/noradrénaline) et le
glucagon l’activent.
Lorsque les C.cétoniques sont trop importants, une légère augmentation
de la sécrétion d’insuline survient pour ralentir la lipolyse.
Les corps cétoniques sont un substrat d’urgence mais sont toxiques car
ils acidifient le plasma sanguin.
Franck Rencurel 2020 50
Biosynthèse des acides gras
Franck Rencurel 2020 51
Biosynthèse des acides gras
•Les acides gras sont synthétisés principalement dans le foie et
les adipocytes. La synthèse est cytoplasmique.
•La synthèse se fait à partir d’acétyl CoA provenant soit:
de la glycolyse (glucose)
du catabolisme de l’alcool
de catabolisme de certains acides aminés (Alanine,
sérine, leucine, isoleucine..)
•Les acétyl-CoA sont formés dans la matrice mitochondriale,
les deux membranes mitochondriales sont imperméables aux
Acétyl-CoA.
Pour accéder au cytoplasme l’acétyl-CoA doit emprunter des
« navettes »lui permettant de passer les deux membranes
mitochondriales
Franck Rencurel 2020 52
La navette Citrate /Malate
Glucose
G-6-P
Pyruvate
Pyruvate
Oxaloacétate
Acétyl-CoA
Citrate
Citrate
Oxaloacétate
Acétyl-CoA
Malate
Enzyme malique
ATP citrate
Lyase
Krebs
1
1: L’isocitrate Deshydrogénase
Pas assez active ne permet pas
à tout le citrate d’entrer dans le
Krebs, le citrate sort de la
mitochondrie
2: La citrate Lyase coupe en
deux. Le citrate pour donner 1
oxaloacétate et 1 acétate
transformé en acétyl-CoACoA
3:La Malate DH (réversible)
Transforme l’oxaloacétate en
Malate.
4:L’enzyme malique permet la
production de pyruvate pour
reformer du citrate dans la
mitochondrie et la formation de
NADPH pour la lipogenèse
Le cycle recommence
2
Acétate
AG
3
4
A Savoir
Franck Rencurel 2020 53
C’est une enzyme du cytoplasme capable de scinder la molécule de citrate
sortie de la mitochondrie et de libérer de l’acétyl-CoA extramitochondrial,
substrat de la synthèse des acides gras.
•L’énergie permettant de créer la liaison riche en énergie de l’acétyl-CoA
provient de l’ATP.
•Enzyme spécifique de la lipogénèse, la citrate lyase est activée par l’insuline
L’ATP Citrate Lyase
Franck Rencurel 2020 54
La lipogénèse a lieu principalement dans deux organes :
foie principalement et tissu adipeux, toujours en présence
d’insuline.
•L’inhibition de l’isocitrate deshydrogénase par l’ATP dans le
cycle de KREBS fait sortir le citrate hors de la mitochondrie.
•Sous l’effet de l’insuline, l’oxydation du glucose 6-phosphate
( dans la voie des pentoses) et du malate (malique enzyme)
fournit du NADPH nécessaire à la lipogenèse
Biosynthèse des acides gras
Franck Rencurel 2020 55
Biosynthèse de l’acide palmitique (palmitate)
La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau
de l'acide palmitique.
Elle nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux
carbones au cours de l’élongation de la chaîne
La carboxylation de l’acetyl-CoA pour donner du malonyl-CoA
est catalysé par l’ACC, enzyme associée à la biotine (Vit B8)
et dont l’activité est régulée par phosphorylation (inhibition)
sous l’actions d’hormones ou de protéines kinase (voir chapitre
béta-oxydation)
Franck Rencurel 2020 56
Biosynthèse de l’acide palmitique (palmitate)
Le malonylCoA est un donneur de 2 carbones.
Au delà la synthèse a lieu dans les mitochondries et le reticulum
endoplasmique Lisse grâce à des élongases.
1:Synthèse du malonyl CoA
2: Réaction d’amorçage
L’enzyme est la FAS . Complexe protéique de 2 sous unités ayant chacune
une fonction Thiol (S) permettant la prise en charge de substrats.
Acétyl-CoA
FAS
Fixation de l’acétylCoA sur une
fonction Thiol de l’enzyme
Franck Rencurel 2020 57
3-élongation
Malonyl-CoA
1
Ac. b cétonique
ab
CH3 C
o
CH2 C
o
Franck Rencurel 2020 58
Franck Rencurel 2020 59
Ac. Gras naissant
La place est libre pour un nouveau malonyl-CoA
On appelle ce cycle de 4 réactions, l’hélice de Wakil
Franck Rencurel 2020 60
Franck Rencurel 2020 61
Biosynthèse de l’acide palmitique
La dernière réaction est une hydrolyse provoquant la libération de
L’acide palmitique. Réaction catalysée par la palmitoyl thioestérase
CH3 (CH2)14 C
O
S
HS
Enz
+ H2 O CH3 (CH2)14 C
O
OH
+HS
Enz
HS
palmitoyl thioestérase
Acide palmitique
Franck Rencurel 2020 62
Bilan de la réaction de synthèse du palmitate
La synthèse d’une molécule de Palmitate nécessite:
1 molécule d’acétylCoA
7 molécules de malonylCoA (provenant de 7 acétyl CoA)
14 NADPH,H+
1 molécule d’eau (hydrolyse finale)
14 molécules d’ATP (carboxylation des acétyl CoA)
Il c’est formé:
1 molécule d’acide palmitique (C16)
7CO2
14 NADP+
8CoA
7H2O
Le transfert d’un acétylCoA vers le cytosol forme 1 NADPH,H+
La navette citrate malate permet de fournir 8 NADPH,H+
Les 6 autres proviennent de la voie des pentoses
Franck Rencurel 2020 63
L’ACC et le malonylCoA permettent une régulation de la
biosynthèse des Ac.gras et de la b-oxydation en fonction des
besoins d’énergie de la cellule.
Franck Rencurel 2020 64
Franck Rencurel 2020 65
Biosynthèse des acides gras insaturés
L’acide palmitique peut être alongé grâce à une élongase présente
dans le réticulum endoplasmique lisse.
Elongation à partir de malonyl CoA, ajout de 2 C pour former de l’acide
stéarique (C18:0)
Les doubles liaisons pour obtenir des AG insaturés sont obtenues grâce
à l’action de désaturases.
Acide palmitique
C16:0
Ac. Stéarique
C18:0
Ac. Oléïque
(C18:1D9)
(n-9)
D9 Desaturase
Ac. palmitoléïque
(C16:1D9)
(n-7)
D9 Desaturase
Elongase
Franck Rencurel 2020 66
Biosynthèse des acides gras insaturés
Les désaturases sont des enzymes spécifiques de l’emplacement de la
double liaison qu’elles génèrent.
L’homme ne possède pas de désaturases permettant des doubles
liaisons au-delà du carbone 9
Acide linoléïque
(C18:3, D 9,12,15)
(n-3)
Acide linolénïque
(C18:2, D 9,12,)
(n-6)
w3 w6
Ces deux ac.gras ne peuvent pas être synthétisés chez l’homme
Ils sont essentiels. Apports alimentaires
Franck Rencurel 2020 67
Acide linoléïque
(C18:3, D 9,12,15)
(n-3)
Acide linolénïque
(C18:2, D 9,12,)
(n-6)
Biosynthèse des acides gras insaturés
Dans le foie il est possible d’allonger et de désaturer ces ac.gras
Acide eicosapentaénoïque (EPA)
C20:5, D 5,8,11,14,17)
(n-3)
Acide docosahexaénoïque (DHA)
C22:6, D 4,7,10,13,16,19)
(n-3)
w3
D6 Desaturase
D5 Desaturase
D4 Desaturase
Elongase
Elongase
w6
Acide
arachidonique
(C20:4, D 5,8,11,14)
(n-6)
D6 Desaturase
D5Desaturase
Elongase
Franck Rencurel 2020 68
Biosynthèse des acides gras insaturés
Les acides gras polyinsaturés de la famille des w3 et w6 ont des rôles
Multiples dans la cellule.
La synthèse de EPA et DHA à partir d’acide linolénique ne représente que 4%
Ce qui impose des apports alimentaires en EPA et DHA (poissons gras)
Le DHA (aussi appelé ac. Cervonique, est présent dans les phospholipides
Du cerveau. Ils auraient des effets sur le retard de la sénilité et le maintient
Des fonctions cognitives.
 L’acide arachidonique et l’EPA sont précurseurs d’hormones eicosanoïdes
Comme les leukotriènes (inflammation), thromoxane (hemostase)
prostaglandines et prostacyclines (immuinté).
N.B : Les polyphénols ont une action activatrice sur les D4, D5 D6 Desaturases
permettant une meilleure transformation de l’acide linolénique en DHA et EPA
Les deux familles w3 et w6 sont liées et indépendantes:
Indépendantes car des w6 ne peuvent pas donner d’w 3 et vice
versa.
Liées car les désaturases et élongases sont les mêmes, d’où
compétition.
Un apport trop important en w6 diminue la voie des w3 à cause
d’une plus grande affinité de la désaturase pour les w3.
69
Biosynthèse des acides gras insaturés
Franck Rencurel 2020
Franck Rencurel 2020 70
Fin de la Partie I
Métabolisme des lipides

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  • 1. Métabolisme des lipides Partie I 1Franck Rencurel 2020 Franck Rencurel, PhD BTS diététique
  • 2. Franck Rencurel 2020 2 Plan du cours 1. Catabolisme des acides gras 1. Passage des acides gras dans la mitochondrie 2. Beta oxydation 2. Métabolisme des corps cétoniques 3. Biosynthèse des acides gras 1. Navettes 2. Biosynthèse du palmitate 3. Régulations 4. Biosynthèse des AG insaturés
  • 3. FranckRencurel2020 3 Objectif pédagogique A l’issue de ce cours vous devez être capables de: • localiser dans la cellule les sites où s’opère •la b-oxydation, •la cétogénèse, •la synthèse des acides gras et la cétolyse. •Savoir écrire les réactions (enzyme+cofacteurs+substrats et produits) d’un tour de l’hélice de Lynen . •Décrire les 4 réactions de la b-oxydation •Faire le bilan de l’oxydation totale d’un acide gras dont la formule est donnée. •Dessiner et expliquer le transport des acides gras dans la mitochondrie. •Décrire et expliquer les régulations de l’oxydation et de la synthèse des acides gras. •Dessiner le devenir des corps cétoniques dans l’organisme •Connaitre la structure et le rôle des différentes lipoprotéines •Décrire le métabolisme des triglycérides (absorption, digestion, transport). •Le site de synthèse du cholestérol, le rôle du cholestérol dans l’organisme, le mode d’action des statines •BON COURAGE!!!
  • 4. Chez l’homme bien portant 10 à 15% de la masse corporelle est de la graisse. Chez la femme bien portante 15 à 25 % Athlète d’endurance: 5% limite inferieure tolérée Chez un adulte bien portant 30 à 35% de la ration calorique totale est sous forme de lipides. Les lipides sont stockés sous forme de Triglycérides 4 Introduction Franck Rencurel 2020
  • 6. Franck Rencurel 2020 6 Acide gras Fonction acide ( COOH) Chaine aliphatique b a Oxydation des AG => Coupure au niveau du carbone b D’où le nom de b-oxydation
  • 7. Franck Rencurel 2020 7 1. Catabolisme des acides gras (b-oxydation) •Objectifs: fournir de l’énergie sous forme d’ATP •Site: mitochondries •Pratiquement toutes les cellules à l’exception des hématies, des neurones et muscles en condition anaérobie. Origine: Alimentaire: véhicule les Chylomicrons (voir suite du cours) Endogène (foie) VLDL Lipolyse adipocytaire associés à l’albumine pour le transport Nécessité d’une LPL (lipoprotéine lipase) endothéliale pour entrer dans les cellules
  • 8. Les lipases sont nécessaires à l’entrée des acides gras dans la cellule. 1: synthèse de la lipase et distribution à la surface des capillaires(cellules endothéliales) 2: action des lipases sur les lipides circulants 8Franck Rencurel 2020
  • 9. Franck Rencurel 2020 9 Les acides gras sont rarement libres dans l’organisme. Ils sont principalement associés au glycérol sous forme de Triglycérides. Les triglycérides plasmatiques sont transportés dans des structures appelées lipoprotéines (voir suite du cours). La lipoprotéine lipase (LPL), présente à la surface des capillaires sanguin aide à l’entrée des acides gras dans la cellule où ils seront soit métabolisés, soit stockés sous forme de triglycérides. Capillaire Chylomicron (lipoprotéine) Dans le Capillaire La lipase digère les TG en Acide gras+ glycérol, permettant leur entrée dans la cellule endothéliale Acide gras + glycérol Lipoprotéine Lipase
  • 10. 1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie Franck Rencurel 2020 10 Les acides gras son métabolisés dans la mitochondrie. L’acide gras doit être activé pour entrer dans la matrice mitochondriale et être métabolisé L’activation se fait par liaison avec l’acetyl-CoA présent dans l’espace inter-membranaire de la mitochondrie L’acétyl-CoA libre ou lié est hydrophile et doit être transporté pour rejoindre la matrice mitochondriale, lieu de l’oxydation Notez que les acides gras courts <10 carbones) diffusent librement vers la matrice mitochondriale
  • 11. Franck Rencurel 2020 11 1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie Activation et transport membranaire Etape 1 Activation des acides gras dans la membrane externe mitochondriale: réaction catalysée par l’acylCoA synthétase. Formation d’une liaison Thioester riche en énergie. CH3 (CH2)n CoAS CH3 (CH2)n COOH Acide gras Acyl CoA Liaison Thioester Molécule hydrophile
  • 12. Franck Rencurel 2020 12 1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie Activation et transport membranaire Etape 2 : Entrée de l’acyl CoA dans la matrice mitochondriale La carnitine est un composé azoté formé à partir de la lysine. Jamais limitant , supplémentation en carnitine inefficace sauf peut-être chez les obèses… Acyl-CoA Carnitine = CPT1
  • 13. Franck Rencurel 2020 13 -Traversée de l’acyl Carnitine à travers la membrane interne grâce à une Carnitine-Acyl Translocase - Entrée dans la matrice mitochondriale 1.1 Entrée des acides gras dans la mitochondrie Activation et transport membranaire Etape 3: Transfert sur le CoEnzyme A intramitochondrial Voir animation dans le lien ci-dessous https://rnbio.upmc.fr/sites/default/files/animations/biochimie/lynen2/ lynen2.html
  • 14. Acyl-CoA synthase CPT1 CPT2 Carnitine Acylcarnitine translocase Cytoplasme Matrice mitochondriale AG Chaine longue acyl-CoA ATP + CoASH AMP+Pi acyl carnitinecarnitine acyl carnitine carnitine acyl-CoA CoASH Membrane externe CoASH Membrane Interne Franck Rencurel 2020
  • 15. Franck Rencurel 2020 15 2.b oxydation des acides gras L’acyl-CoA (l’acide gras activé) dans la mitochondrie est dégradé à la suite de 4 réactions pour aboutir à la libération d’un Acétyl- CoA qui pourra entrer dans le cycle de Krebs . A chaque cycle, le substrat (l’acide gras) est raccourci de 2 atomes de carbones avec libération de 1 FADH2 et 1NADH,H+ L’ Helice de Lynen
  • 16. 16 http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/Metabo/hlynen.html Animation sur le lien ci dessous 2- b oxydation des acides gras (Helice de Lynen) 1 Réaction d'oxydo-réduction à FAD : Conversion de l'acyl- CoA en trans δ2-enoyl-CoA par l'acyl-CoA déshydrogénase  2 Réaction d'addition (hydratation) : Formation du L-β- hydroxyacyl-CoA par l‘Enoyl-CoA hydratase (stéréospécifique Cf oxydation AG insaturés). 3 Réaction d'oxydo-réduction à NAD+ : Synthèse du β- cétoacyl-CoA par la β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase 4 réaction de thiolyse, Analogue à la réaction d'hydrolyse : libération d'acétyl-CoA et d'acyl-CoA raccourci de deux carbones. Franck Rencurel 2020
  • 17. Franck Rencurel 2020 17 Détails des 4 réactions de l’hélice de Lynen 1- Réaction d'oxydo-réduction à FAD : Conversion de l'acyl- CoA en trans δ2-enoyl-CoA par l‘Acyl-CoA déshydrogénase 2-Réaction d'addition (hydratation) : Formation du L-β- hydroxyacyl-CoA par l‘Enoyl-CoA hydratase Acyl-CoA déshydrogénase Enoyl-CoA hydratase
  • 18. 18 3 Réaction d'oxydo-réduction à NAD+ : Synthèse du β-cétoacyl- CoA par la β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase 4 réactions de l’hélice de Lynen 4 réaction de thiolyse (clivage) Analogue à la réaction d'hydrolyse : libération d'acétyl-CoA et d'acyl-CoA raccourci de deux carbones. β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase Acétyl CoA Acyl CoA Franck Rencurel 2020
  • 19. 19 Résumé: Hélice de Lynen Acyl-CoA (AG-Activé) Enoyl-CoA Acyl-CoA deshydrogénase Hydroxyacyl-CoA Enoyl-CoA hydratase Hydroxyacyl deshydrogénase Cetoacyl-CoA Cétothiolase 1 2 3 4 A savoir Franck Rencurel 2020
  • 20. Franck Rencurel 2020 20 2C Tous les 2 carbones Libération d’un FADH2 et d’un NADH+H+ jusqu’à aboutir à 1 acétylCoA (2C) Palmitate (C16) palmitylCoA (forme activée)  14/ 2=7 FADH2 et 7NADH + 2C (acetyl CoA)
  • 21. Chaîne respiratoire 7x3 ATP Acide palmitique (C16) Palmitoyl-CoA (16C+CoA) Activation 8x3 NADH+H+ 8 FADH2 8 GTP 8 x cycle de Krebs 2 ATP hydrolyse (ATP AMP +PPi) AMP+ATP 2ADP 8 Acétyl-CoA 7 b-oxydation 7 NADH+H+ 7 FADH2 7x2 ATP 24x3 ATP 8x2 ATP 8 ATP Rendement = 21+14+72+16+8-2 = 129 ATP (1 glucose = 36 ATP) Exemple: B-oxydation du palmitate (C16H32O2) CoA-SH 21 Savoir calculer qqs l’acide gras Franck Rencurel 2020
  • 22. Franck Rencurel 2020 22 Exemple: B-oxydation du palmitate (C16H32O2) Stœchiométrie de la réaction d’oxydation du palmitate C16H32O2 CO2 16H2O C16H32O2 + 129 ADP+129 Pi+23O2  16CO2+ 16H2O+129 ATP 48 oxygènes dans le produit: 2 proviennent de l’Ac. Gras (COOH) Il faut 23O2 pour équilibrer (23x2=46.. +2=48) Chaque Acétyl-CoA dans le cycle de Krebs permet la production de 12ATP L’oxydation du palmitate produit 8 acétyl-CoA soit 8x12=96 ATP Il y a perte de 2ATP: 1 pour la condensation Ac.G +CoA-SH L’autre est consommé pour reformer de l’ATP. L’ATP synthase ne reconnait pas l’AMP d’où nécessité de former de l’ADP AMP+ATP2ADP
  • 23. Franck Rencurel 2020 23 Bilan de la dégradation d’un acide gras par b-oxydation Autre façon d’apprendre à estimer le bilan de l’oxydation d’un acide gras
  • 24. Franck Rencurel 2020 24 Stœchiométrie de la réaction d’oxydation du palmitate C16H32O2 + 129 ADP+129 Pi+23O2  16CO2+ 16H2O+129 ATP L’oxydation d’une molécule d’acide palmitique produit 16 molécules d’Eau. C’est ce qu’on appelle de l’eau métabolique. Les animaux vivant en milieu aride utilisent cette voie métabolique pour produire de l’eau. Le rendement énergétique par atome de carbone : L’Ac. Plamitique: 129/16= 8ATP par carbone Le glucose: 36/6=6ATP par carbone La dégradation des acides gras est plus avantageuse que celle du glucose
  • 25. Franck Rencurel 2020 25 b-oxydation des Ac.gras insaturés: Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés après leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et une épimérase sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides gras. L’isomérase permettra de transformer une liaison « Cis » en liaison « Trans » pour permettre b-oxydation. La réaction d’hydratation des acides gras insaturés dans la b-oxydation peut conduire à la formation d’un produit sous forme D incompatible l’hydratase de la b-oxydation stéréospécifique. L’épimérase les transformera en forme L O O
  • 26. Franck Rencurel 2020 26 b-oxydation des Ac.gras insaturés: Ex l’acide palmitoléique (C16H30O2) Acide palmitique L’oxydation suit les 4 réactions décrites jusqu’à la double liaison. Le D3enoylCoA formé à ce niveau n’est pas reconnu par l’énoylCoA hydratase. Une enoylCoA isomérase le transforme en D2enoylCoA pour poursuivre la réaction de b- oxydation
  • 27. Franck Rencurel 2020 27 CHCH3 (CH2)5 CoAS CH (CH2)7 10 9 1 CHCH3 (CH2)5 CoAS CH CH2 1a bg CHCH3 (CH2)5 CoAS CHCH2 1a bg b-oxydation classique b-oxydation classique enoylCoA isomérase D3enoylCoA D2enoylCoA
  • 28. 28 CHCH3 (CH2)5 CoAS CHCH2 1a bg Hydratase isomérase CCH3 (CH2)5 CoAS CCH2 1 ab g H HH OH Forme D CCH3 (CH2)5 CoAS CCH2 1 ab g H H H OH Epimérase Forme L B-oxydation Franck Rencurel 2020
  • 29. Franck Rencurel 2020 29 Régulation de la b-oxydation La dégradation et la biosynthèse des Ac. Gras bien qu’antagonistes sont intimement liées. La principale étape de régulation de la b-oxydation est l’entrée des Ac.gras dans la matrice mitochondriale. (nécessitant CPT1) La CPT1 est inhibée par liaison du Malonyl-CoA sur un site allostérique Le malonyl-CoA est l’étape d’entrée des acétyl-CoA dans la voie de biosynthèse des lipides (à partir du glucose) Cette réaction est catalysée par l’acetyl-CoA Carboxylase (ACC) Acétyl-CoA +CO2  Malonyl-CoA ACC ATP (+H2O) ADP+ Pi
  • 30. Matrice mitochondrial Glucose G-6-P Pyruvate Pyruvate Acetyl-CoA Krebs Acetyl-CoA Malonyl-CoA Acides gras VLDL CPT1 Beta oxydationCytosol Membrane plasmique 30 Franck Rencurel 2020 Synthèse de Malonyl-CoA (foie) CO2 ACT ACC ACT= Acetyl Co-A Transporter ACC= Acétyl-CoA Carboxylase FAS= Synthétase des AG CPT1: Carnitine Palmytoyle Transférase 1
  • 31. Franck Rencurel 2020 31 Régulation de la b-oxydation Post-Prandial Sécrétion d’Insuline Déphosphorylation ACC  Activité +++ Malonyl-CoA ++++ ATP++++ AMPK inactive À Jeûn Catécholamines / glucagon +++ (adrénaline/noradrénaline) ATP --- AMP +++ AMPK active Phosphorylation ACC Inactivation d’ACC AMP-Kinase et niveau d’énergie (ATP/AMP) L’ACC est l’étape de la régulation Glycolyse +++ Phosphatase+++
  • 32. L’oxydation des Ac. Gras favorise la néoglucogenèse 32 FranckRencurel2020 Objectif: épargne de glucose pour les tissus gluco-dépendants Enzyme de la glycolyse Inhibition de la glycolyse
  • 33. Cycle glucose-acides gras de Randle Glut: transporteur de glucose; HK: hexokinase; PKF: phospho-fructo-kinase; PDH: pyruvate déshydrogénase L’oxydation des acides gras inhibe le transport de glucose musculaire En « cassant » le gradient de glucose de part et d’autre de la membrane. 58 33 Franck Rencurel 2020 Les flèches rouges Indiquent les conséquences d’une augmentation de la concentration de chaque intermédiaire Cellule musculaire
  • 34. Franck Rencurel 2020 34 Métabolisme des corps cétoniques: Cétogenèse et cétolyse
  • 35. Franck Rencurel 2020 35 Introduction Les corps cétoniques sont au nombre de 3 dans l’organisme; le b-hydroxybutyrate, l’acétoacétate et l’acétone. Le précurseur est l’acétyl-coA provenant de l’oxydation des Ac. Gras dans le foie. Seul le foie peut produire des corps cétoniques La cétogenèse
  • 36. Franck Rencurel 2020 36 La cétogenèse Les corps cétoniques sont produits au cours des situations suivantes: 1) Le jeûne prolongé (>24h) 2) le diabète insulino prive. 3) Exercice physique prolongé (marathon et plus…) 4) Enfant allaité Objectifs: Epargner le glucose pour maintenir la glycémie Fournir de l’énergie aux tissus capables d’utiliser les corps cétoniques (cœur, cerveau, cortico surénales) Site de production: Les mitochondries (matrice)
  • 37. Franck Rencurel 2020 37 La cétogenèse Au cours du jeûne le foie produit du glucose par néoglucogenèse pour maintenir la glycémie. Il y a consommation d’oxaloacétate. L’hydrolyse des TG libère massivement des Ac. Gras qui arrivent au foie. L’oxydation des Ac.gras fourni beaucoup d’Acétyl-CoA L’oxaloacétate est limitant, ne permettant pas l’entrée e l’acétyl-CoA dans le cycle de Krebs pour fournir de l’ATP L’acétyl-CoA est donc dirigé vers la cétogenèse À l’état nourri Oxaloacétate +acetyl-CoA  citrate KrebsATP
  • 38. Franck Rencurel 2020 38 La cétogenèse: En 3 étapes Réaction 1 (réversible): Condensation de 2 molécules d’acétyl CoA en acétoacétyl CoA (C4) catalysée par la thiolase qui est également l’enzyme de la 4ème réaction de β-oxydation (catalysant ici la réaction inverse) CH3 CoAS Acétyl-CoA + CH3 CoAS Acétyl-CoA CH3 C CoAS CH2 =O Acétoacétyl-CoACoA-SH Cétogenèseβ-oxydation
  • 39. Franck Rencurel 2020 39 La cétogenèse: En 3 étapes Réaction 2 (réversible): C’est la condensation d’un troisième acétyl-CoA pour former un HMG-CoA (hydroxy b-methylglutaryl CoA) Réaction catalysée par la HMG-CoA synthase. On retrouvera ces deux premières réactions dans la voie de synthèse du cholestérol CH3 CoAS + CH3 C CoAS CH2 =O CH3 C CoAS CH2 OH COO- CH2Acétyl CoA Acétoacétyl CoA CoA-SH hydroxy b-methylglutaryl CoA
  • 40. Franck Rencurel 2020 40 La cétogenèse: En 3 étapes Réaction 3 (Irréversible): Cette réaction est propre à la cétogenèse. Il s’agit d’une réaction de clivage catalysée par la HMGCoA lyase. La réaction abouti à une acetoacétate (corps cétonique) et à la libération d’un acétyl- CoA qui pourra servir à d’autres réactions de condensation CH3 C CoAS CH2 OH COO- CH2 hydroxy b-methylglutaryl CoA CH3 CoAS Acétyl CoA CH3 C=O CH2 COO- + Acétoacétate Condensation Avec un autre acétyl CoA Métabolisme
  • 41. FranckRencurel2020 41 2 acétyl Co-ALa cétogenèse en résumé 1 troisième acétyl Co-A 3 corps cétoniques formés A savoir Décarboxylation spontanée Non enzymatique
  • 42. Franck Rencurel 2020 42 La cétogenèse: Devenir de l’acétoacétate Produit dans le foie, l’acétoacétate diffuse rapidement dans le sang. Il subit spontanément (sans enzyme) une décarboxylation aboutissant à L’acétone et à la libération d’ions bicarbonates. CH3 C=O CH2 COO- Acétoacétate CH3 C=O CH3 CO2 Acétone Elimination
  • 43. Franck Rencurel 2020 43 La cétogenèse: Devenir de l’acétoacétate L’acétoacétate peut donner du b-hydroxybutyrate par l’action d’une enzyme, la b-hydrohybutyrate deshydrogénase. Cette réaction dépend du rapport NADH,H+/NAD+ dans la mitochondrie.. Plus le rapport est élevé plus cette réaction est favorisée pour permettre la formation de NAD+ nécessaire à d’autres réactions (ex glycolyse etc..) CH3 C=O CH2 COO- Acétoacétate H b-hydroxybutyrate NADH,H+ NAD+ b-hydrohybutyrate Deshydrogénase. N.B: Seuls l’acétoacétate et le b-hydroxybutyrate sont utilisés comme source d’ATP, l’Acétone, très volatile est rapidement éliminé par les poumons et dans les urines
  • 45. Franck Rencurel 2020 45 La cétolyse Utilisation des corps cétoniques (acétoacétate et b-hydroxybutyrate)
  • 46. Franck Rencurel 2020 46 La cétolyse L’utilisation des corps cétoniques se fait principalement dans les muscles striés squelettiques, le cœur, le cerveau et les reins. •Lorsque le jeûne est court (max 24h-36h ) ou lors d’un effort physique de longue durée ce sont surtout les muscles et le cœur qui utilisent les corps cétoniques. •Certaines enzymes manquantes dans le foie ne permettent pas à ce dernier d’utiliser les corps cétoniques, il est seulement producteur! •Les muscles, le cœur, le cerveau n’ont pas de néoglucogenèse, Il y a donc abondance d’oxaloacétate permettant la formation de citrate à partir des acétyl-CoA produits par la cétolyse et donc de fournir de l’ATP par le cycle de Krebs.
  • 47. FranckRencurel2020 47 1- Oxydation du b-hydroxybutyrate en acétoacétate 2-Obtention de l’acétoacétyl-CoA Enzyme absente du foie Ici l’acétoacétate court-circuite cette Réaction au profit de L’acétoacétyl-CoA GTP Intermédiaires du cycle de Krebs
  • 48. Franck Rencurel 2020 48 3- Obtention de l’acétyl-CoA Cycle de Krebs Bilan énergétique: Acétoacétate 23 ATP b-hydroxybutyrate 26ATP 2 acétyl-CoA formés
  • 49. Franck Rencurel 2020 49 En résumé: Le but de ces voies métaboliques est le transfert d’acétyl-CoA du foie vers les autres tissus (cœurs, reins, muscles, cerveau). La cétogenèse est déclenchée lorsque l’oxaloacétate est limitant (néoglucogenèse active). Le tissu adipeux libère les acides gras au cours d’un jeûne ou d’un effort physique prolongé. Ces acides gras permettront la béta-oxydation et la cétogenèse. La lipolyse adipocytaire est sous contrôle hormonale. L’insuline inhibe la lipolyse tandis que les catecholamines (adrénaline/noradrénaline) et le glucagon l’activent. Lorsque les C.cétoniques sont trop importants, une légère augmentation de la sécrétion d’insuline survient pour ralentir la lipolyse. Les corps cétoniques sont un substrat d’urgence mais sont toxiques car ils acidifient le plasma sanguin.
  • 50. Franck Rencurel 2020 50 Biosynthèse des acides gras
  • 51. Franck Rencurel 2020 51 Biosynthèse des acides gras •Les acides gras sont synthétisés principalement dans le foie et les adipocytes. La synthèse est cytoplasmique. •La synthèse se fait à partir d’acétyl CoA provenant soit: de la glycolyse (glucose) du catabolisme de l’alcool de catabolisme de certains acides aminés (Alanine, sérine, leucine, isoleucine..) •Les acétyl-CoA sont formés dans la matrice mitochondriale, les deux membranes mitochondriales sont imperméables aux Acétyl-CoA. Pour accéder au cytoplasme l’acétyl-CoA doit emprunter des « navettes »lui permettant de passer les deux membranes mitochondriales
  • 52. Franck Rencurel 2020 52 La navette Citrate /Malate Glucose G-6-P Pyruvate Pyruvate Oxaloacétate Acétyl-CoA Citrate Citrate Oxaloacétate Acétyl-CoA Malate Enzyme malique ATP citrate Lyase Krebs 1 1: L’isocitrate Deshydrogénase Pas assez active ne permet pas à tout le citrate d’entrer dans le Krebs, le citrate sort de la mitochondrie 2: La citrate Lyase coupe en deux. Le citrate pour donner 1 oxaloacétate et 1 acétate transformé en acétyl-CoACoA 3:La Malate DH (réversible) Transforme l’oxaloacétate en Malate. 4:L’enzyme malique permet la production de pyruvate pour reformer du citrate dans la mitochondrie et la formation de NADPH pour la lipogenèse Le cycle recommence 2 Acétate AG 3 4 A Savoir
  • 53. Franck Rencurel 2020 53 C’est une enzyme du cytoplasme capable de scinder la molécule de citrate sortie de la mitochondrie et de libérer de l’acétyl-CoA extramitochondrial, substrat de la synthèse des acides gras. •L’énergie permettant de créer la liaison riche en énergie de l’acétyl-CoA provient de l’ATP. •Enzyme spécifique de la lipogénèse, la citrate lyase est activée par l’insuline L’ATP Citrate Lyase
  • 54. Franck Rencurel 2020 54 La lipogénèse a lieu principalement dans deux organes : foie principalement et tissu adipeux, toujours en présence d’insuline. •L’inhibition de l’isocitrate deshydrogénase par l’ATP dans le cycle de KREBS fait sortir le citrate hors de la mitochondrie. •Sous l’effet de l’insuline, l’oxydation du glucose 6-phosphate ( dans la voie des pentoses) et du malate (malique enzyme) fournit du NADPH nécessaire à la lipogenèse Biosynthèse des acides gras
  • 55. Franck Rencurel 2020 55 Biosynthèse de l’acide palmitique (palmitate) La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide palmitique. Elle nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au cours de l’élongation de la chaîne La carboxylation de l’acetyl-CoA pour donner du malonyl-CoA est catalysé par l’ACC, enzyme associée à la biotine (Vit B8) et dont l’activité est régulée par phosphorylation (inhibition) sous l’actions d’hormones ou de protéines kinase (voir chapitre béta-oxydation)
  • 56. Franck Rencurel 2020 56 Biosynthèse de l’acide palmitique (palmitate) Le malonylCoA est un donneur de 2 carbones. Au delà la synthèse a lieu dans les mitochondries et le reticulum endoplasmique Lisse grâce à des élongases. 1:Synthèse du malonyl CoA 2: Réaction d’amorçage L’enzyme est la FAS . Complexe protéique de 2 sous unités ayant chacune une fonction Thiol (S) permettant la prise en charge de substrats. Acétyl-CoA FAS Fixation de l’acétylCoA sur une fonction Thiol de l’enzyme
  • 57. Franck Rencurel 2020 57 3-élongation Malonyl-CoA 1 Ac. b cétonique ab CH3 C o CH2 C o
  • 59. Franck Rencurel 2020 59 Ac. Gras naissant La place est libre pour un nouveau malonyl-CoA On appelle ce cycle de 4 réactions, l’hélice de Wakil
  • 61. Franck Rencurel 2020 61 Biosynthèse de l’acide palmitique La dernière réaction est une hydrolyse provoquant la libération de L’acide palmitique. Réaction catalysée par la palmitoyl thioestérase CH3 (CH2)14 C O S HS Enz + H2 O CH3 (CH2)14 C O OH +HS Enz HS palmitoyl thioestérase Acide palmitique
  • 62. Franck Rencurel 2020 62 Bilan de la réaction de synthèse du palmitate La synthèse d’une molécule de Palmitate nécessite: 1 molécule d’acétylCoA 7 molécules de malonylCoA (provenant de 7 acétyl CoA) 14 NADPH,H+ 1 molécule d’eau (hydrolyse finale) 14 molécules d’ATP (carboxylation des acétyl CoA) Il c’est formé: 1 molécule d’acide palmitique (C16) 7CO2 14 NADP+ 8CoA 7H2O Le transfert d’un acétylCoA vers le cytosol forme 1 NADPH,H+ La navette citrate malate permet de fournir 8 NADPH,H+ Les 6 autres proviennent de la voie des pentoses
  • 63. Franck Rencurel 2020 63 L’ACC et le malonylCoA permettent une régulation de la biosynthèse des Ac.gras et de la b-oxydation en fonction des besoins d’énergie de la cellule.
  • 65. Franck Rencurel 2020 65 Biosynthèse des acides gras insaturés L’acide palmitique peut être alongé grâce à une élongase présente dans le réticulum endoplasmique lisse. Elongation à partir de malonyl CoA, ajout de 2 C pour former de l’acide stéarique (C18:0) Les doubles liaisons pour obtenir des AG insaturés sont obtenues grâce à l’action de désaturases. Acide palmitique C16:0 Ac. Stéarique C18:0 Ac. Oléïque (C18:1D9) (n-9) D9 Desaturase Ac. palmitoléïque (C16:1D9) (n-7) D9 Desaturase Elongase
  • 66. Franck Rencurel 2020 66 Biosynthèse des acides gras insaturés Les désaturases sont des enzymes spécifiques de l’emplacement de la double liaison qu’elles génèrent. L’homme ne possède pas de désaturases permettant des doubles liaisons au-delà du carbone 9 Acide linoléïque (C18:3, D 9,12,15) (n-3) Acide linolénïque (C18:2, D 9,12,) (n-6) w3 w6 Ces deux ac.gras ne peuvent pas être synthétisés chez l’homme Ils sont essentiels. Apports alimentaires
  • 67. Franck Rencurel 2020 67 Acide linoléïque (C18:3, D 9,12,15) (n-3) Acide linolénïque (C18:2, D 9,12,) (n-6) Biosynthèse des acides gras insaturés Dans le foie il est possible d’allonger et de désaturer ces ac.gras Acide eicosapentaénoïque (EPA) C20:5, D 5,8,11,14,17) (n-3) Acide docosahexaénoïque (DHA) C22:6, D 4,7,10,13,16,19) (n-3) w3 D6 Desaturase D5 Desaturase D4 Desaturase Elongase Elongase w6 Acide arachidonique (C20:4, D 5,8,11,14) (n-6) D6 Desaturase D5Desaturase Elongase
  • 68. Franck Rencurel 2020 68 Biosynthèse des acides gras insaturés Les acides gras polyinsaturés de la famille des w3 et w6 ont des rôles Multiples dans la cellule. La synthèse de EPA et DHA à partir d’acide linolénique ne représente que 4% Ce qui impose des apports alimentaires en EPA et DHA (poissons gras) Le DHA (aussi appelé ac. Cervonique, est présent dans les phospholipides Du cerveau. Ils auraient des effets sur le retard de la sénilité et le maintient Des fonctions cognitives.  L’acide arachidonique et l’EPA sont précurseurs d’hormones eicosanoïdes Comme les leukotriènes (inflammation), thromoxane (hemostase) prostaglandines et prostacyclines (immuinté). N.B : Les polyphénols ont une action activatrice sur les D4, D5 D6 Desaturases permettant une meilleure transformation de l’acide linolénique en DHA et EPA
  • 69. Les deux familles w3 et w6 sont liées et indépendantes: Indépendantes car des w6 ne peuvent pas donner d’w 3 et vice versa. Liées car les désaturases et élongases sont les mêmes, d’où compétition. Un apport trop important en w6 diminue la voie des w3 à cause d’une plus grande affinité de la désaturase pour les w3. 69 Biosynthèse des acides gras insaturés Franck Rencurel 2020
  • 70. Franck Rencurel 2020 70 Fin de la Partie I Métabolisme des lipides