insulino resistance approch

1. CHU MUSTAPHA BACHA
Service de Diabétologie
Pr S.AZZOUG
Dr N.MOUISSI
Jan 2023

2. PLAN:
• Introduction.
• Concept d’insulino-résistance.
• Mesure de l’insulino-sensibilité chez le diabétique.
• L’insulino-résistance chez le diabétique.
• Diagnostics différentiels de l’insulino-resistance chez le diabétique.
• Approche clinique devant un diabétique avec besoins élevés en insuline.
• Vignette Clinique: Patiente S.H.
• Considérations relatives à la prise en charge des patients diabétiques ayant des
besoins élevés en insuline.
• Conclusion.

3. Introduction:
• Aux États-Unis, 12,9 % de la population adulte américaine souffre de
diabète.
• 26,8 % d’entre eux utilisent de l'insuline (selon une étude menée en 2005-
2006).
• Le clinicien diabétologue est parfois confronté à des situations inhabituelles
tel est le cas des patients nécessitant des besoins élevés en insuline pour le
maintien de leur équilibre glycémique.
• Le but de cet article est de passer en revue les considérations de diagnostic
et de traitement que les cliniciens doivent prendre en compte face à ces cas
inhabituels.

4. Concept d’insulino-sensibilité et
d’insulinorésistance:
• Le terme insulino-résistance signifie au sens large un état (d'une cellule, d'un
tissu ou d'un organisme) dans lequel une quantité d'insuline supérieure à la
normale est nécessaire pour provoquer une réponse quantitativement
normale.
• Les experts de l’ADA définissent l’insulino-résistance comme une réponse
métabolique altérée à l'insuline exogène ou endogène.
• A ne pas confondre avec le concept du syndrome d’insulino-résistance ou
syndrome métabolique qui est un ensemble de facteurs de risque
cardiovasculaires fréquemment associés à un certain degré d’insulino-
résistance.

5. Concept d’insulino-sensibilité et
d’insulinorésistance:
• Chez le diabétique on peut estimer le degrès d’insulino-résistance à partir des besoins
journaliers d’insuline:
TDD
DT1 avec besoins
typiques en insuline
< 1 UI/kg/j
DT2 avec besoins
typiques en insuline
1-2 UI/kg/j
Besoins en insuline
élevés
2-3 UI/kg/j Insulino-résistance
sévère
Besoins en insuline très
élevés
> 3 UI/kg/j Insulino-résistance
Extreme

6. Mesure d’insulino-sensibilité chez le
diabétique:
• Technique du clamp euglycémique hyperinsuliméque:
• Consiste à établir un niveau insulinémique élevé (environ 100 mU /l par une perfusion IV
d’insuline à débit constant, qui inhibe l’insulinosécrétion et la production hépatique de
glucose et à mesurer la quantité de glucose à perfuser simultanément par voie IV pour
maintenir la normoglycémie. Plus le sujet est résistant à l’insuline, moins la quantité de
glucose à perfuser est importante
• Méthode de référence,
• Mais chronophage et exigeante, par conséquent elle n’est pas utilisée que dans le cadre de
recherche scientifique.

7. Mesure d’insulino-sensibilité chez le diabétique:
En pratique courante:
Test de tolérance à l’insuline sous cutanée modifiée :
• Il sert à confirmer la nécessité de doses élevées d'insuline et d'exclure une mauvaise observance.
Méthode:
• Commencer le test à 8h, à jeun, et au moins 6 h après la dernière injection d'insuline à action courte.
• La glycémie doit être élevée (>150 mg/dL) au début du test,
• La glycémie capillaire devra être mesurée au départ, et toutes les 30 minutes pendant 4 h après chaque
injection.
• Tout d'abord, pour des raisons de sécurité, administrez une injection sous-cutanée d'insuline rapide d'une
dose d'insuline relativement moyenne [dose d'insuline (U) = (GAJ[mg/dL] 100)/(1500/(pds[kg]x1))].
• Si aucune baisse appropriée de la glycémie n'est observée dans les 4 heures, faire une deuxième injection
avec une dose élevée d'insuline [dose d'insuline (U) = (GAJ[mg/dL] 100)/(1500/(pds[kg]x2))].
• Les patients atteints de formes typiques de diabète devraient atteindre une glycémie proche de la
normoglycémie avec l'une de ces doses, et parfois une hypoglycémie,
• sinon le test confirme un besoin élevé en insuline et probablement une résistance à l'insuline sévère.

8. Mesure d’insulino-sensibilité chez le diabétique:
En pratique courante:
Test de tolérance à l’insuline intraveineux modifié:
• Il sert à exclure une résistance sous cutanée à l’insuline.
Méthode:
• Perfusion intraveineuse d'insuline pendant la nuit tt en ajustant le débit pour avoir une euglycémie.
• Cet algorithme de perfusion d'insuline pendant la nuit a été conçu pour prédire les besoins quotidiens totaux en
insuline chez les sujets atteints de diabète de type 2.
• À la fin de l'étude, le débit moyen de perfusion d'insuline (U/h) pendant la période euglycémique de la perfusion
nocturne est calculé et désigné par le besoin euglycémique en insuline (EIR).
• TDD = EIR x60, si TDD > 2ui/kg/j, l’insulinorésistance sévère est confirmée.

9. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Insulin
resistance
Severe insulin
resistance
syndromes
Severe insuline
resistance syndrome
A
Severe insulin
resistance syndrome
B
Severe insulin
resistance syndrome
C
•Drug and Dermal Endocrine
Facticial and
Functional
Genetic and
Gustatory
Hypersensivity and
HIV
Increased insulin
clearance, Impaired
insulin absorption
and Idiopatic
ABCDEFGHI

10. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Syndromes d’insulino-résistance sévère: ABC
Syndrome d’insulino-résistance sévère A:
 Patients majoritairement maigres.
 Age d’apparition: à l’adolescence ou jeune adulte.
 Insulino-résistance extrême.
 Ancanthosis nigricans.
 Hyperandrogénie, oligoaménorrhées ou infertilité chez les femmes en age de procréer.
 Taux de triglycérides normaux ou faibles.
Variante à début plus précoce: le syndrome de Rabson-Mendenhall:
 Résistance à l'insuline sévère,
 Une acanthosis nigricans,
 Un diabète sucré,
 Des ongles et une dentition anormaux, une croissance linéaire accélérée, une pseudo-puberté précoce
conduisant à une petite taille et apparemment une hyperplasie pinéale,

11. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Syndromes d’insulino-résistance sévère: ABC
Syndrome d’insulino-résistance sévère B:
 C’est la manifestation de la présence d'auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l'insuline.
 Les patients atteints sont généralement des femmes d'âge moyen, souvent avec des caractéristiques non
spécifique d’auto-immunité (Lupus érythémateux disséminé++)
 Présentation clinique:
 Anomalies variables d’homéostasie glycémique: insulino-résistance extreme avec ou sans hyperglycémie, hypoglycémie à
jeun et parfois un passage de l’insulino-résistance à des hypoglycémie réfractaire.
 Hyperandrogénie ovarienne
 Acanthosis nigricans avec une distribution caractéristique impliquant leurs régions périoculaire, périorale et labiale, ce qui
leur donne un aspect facial caractéristique.
 Biologiquement :
 taux de triglycérides à jeun anormalement bas mais des taux élevés d'acides gras libres,
 Anomalies non spécifique: à savoir une VS élevée, une leucopénie, une hyper gammaglobulinémie, des anticorps
antinucléaires sériques et une protéinurie,
 Présence d'anticorps anti-IR dans le plasma, avec un titre proportionnel à l'ampleur de la résistance à l'insuline.
 A ne pas confondre avec une résistance à l'insuline exogène (généralement d'origine animale), qui survient à la
suite du développement d'anticorps anti-insuline qui se lient à l'insuline et empêchent son interaction avec les RI.

12. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Syndromes d’insulino-résistance sévère: ABC
Syndrome d’insulino-résistance sévère C:
On y retouve les caractériqtiques communes d’insulinorésistance: HyperAndrogénie,
Insulino-Résistance extrême et l’Acanthosis Nigricans,
D’où le nom syndrome de HAIRAN.
Présentation similaire au phénotype du syndrome d’insulino-résistance type A, seulement
que contrairement à ce dernier les patients présentant un syndrome de HAIRAN sont
généralement obèses.
Contrairement au syndrome type A, l’étiologie n’est pas une mutation du récépteur à
l’insuline, et reste alors inconnue.

13. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
 Causes iatrogènes et cutanées DD:
Causes iatrogènes:
 Glucocorticoides, terbutaline, niacine, progestatifs, anti-psychotiques atypiques,
interféron alpha, et les traitements du VIH: les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse… Et plein d’autres médicaments.
Causes cutanées:
• Résistance sub-cutanée à l’insuline : syndrome très rare, d’existence controversée, du à
la dégradation de l’insuline sous cutanée, avec une action d’insuline injectée en IV
normale.

14. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
 Causes endocriniennes E:
 Acromégalie,
 Thyrotoxicose,
 Syndrome de cushing,
 Glucagonome et insulinome,
 Phéocromocytome…

15. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
 Causes factices et fonctionnelles FF:
Cause factice:
Très fréquente en pratique, dû à la mauvaise observance de l’insulinothérapie, soit par ignorance,
simulation pour un gain secondaire, ou des troubles psychiatriques.
Causes fonctionnelles:
C’est des états associés au développement ou à l'aggravation de la résistance à l'insuline.
 Physiologiques, notamment:
• Puberté
• Âge avancé
• Grossesse
• Stress sévère (par exemple, chirurgie, traumatisme, septicémie)
 Ou physiopathologiques:
• Obésité
• Maladie rénale chronique
• Maladie hépatique chronique.

16. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
 Causes génétiques et gustatives GG:
Causes génétiques:
Les syndromes de lipodystrophie: associent:
 Résistance sévère à l'insuline,
 Hypertriglycéridémie sévère conduisant à une pancréatite,
 Une stéatose hépatique conduisant à une cirrhose,
 Une perte sélective et variable de tissu adipeux
 Subdivisés en deux grands types; congénitale et acquise.

17. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Les syndromes de lipodystrophie congénitale:
Syndrome de
lipodystrophie
Congénitale
Generalisée
Sd de Berardenlli
Seip (AR)
Absence presque totale de
tissu adipeux métaboliquement
actif dès la naissance
Partielle Sd de Dunnigan (AD)
perte de graisse sous-
cutanée des extrémités à la
puberté et accumulation
excessive de graisse au
niveau du visage et du cou

18. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Les syndromes de lipodystrophie acquise:
• On y retrouve pas d’antécédents familiaux, l’étiologie reste inconnue en dehors de l’hypothèse de l’auto-
immunité, puisques ils surviennent 3x plus chez des femmes avec un terrain d’auto-immunité.
Syndrome de
lipodystrophie
Acquise
Generalisée Sd de Lawrence
Perte généralisé du
tissu sous cutané
Partielle
Sd de Berraquer
Simons
perte de graisse limité
au visage, tronc et
membres supérieurs

19. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Autres causes génétiques: on peut citer:
La pseudo-acromégalie: Phénotype rappellant l’acromégalie avec un axe GH-IGF1 normal.
Le syndrome d'Alstrom (AR): résistance à ll’insuline associée à une rétinite pigmentaire, une
surdité neurosensorielle, un hypogonadisme, une cardiomyopathie, une obésité, une
hypertriglycéridémie et une acanthosis nigricans.
La dystrophie myotonique (MyD) (AD): insulino-résistance associée à une fonte musculaire
progressive, une faiblesse, une myotonie, un retard mental léger, une calvitie, cataracte et une
atrophie testiculaire postpubertaire.

20. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Causes gustatives:
• Problème courant en pratique lié à des troubles de comportement
alimentaire avec une alimentation effrénée riche en glucides.
• Une alimentation riche en glucides entraine une hyperglycémie et
donc une augmentation des besoins en insuline et alimentation
supplémentaire… Ce cercle vicieux entraine au long cours un gain
excessif en poids qui est la caractéristique de cette étiologie.

21. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Hypersensibilité:
• Par mécanisme d’hypersensibilité type I (IgE) médié avec production d’Ac anti-
insuline, ou rarement par mécanisme d’hypersensibilité type III (Réaction
d’Arthus).

22. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
VIH:
• La lipodystrophie chez les patients infectés par le VIH se caractérise par une
perte sélective de graisse sous-cutanée du visage et des extrémités,
• une accumulation de graisse autour du cou, de la région dorsocervicale (bosse
de bison), de la partie supérieure du torse et de la région intra-abdominale.
• Elle est associée à une résistance à l'insuline et ses complications métaboliques
sans acanthosis nigricans.
• L’utilisation des thérapies antirétrovirales semble être en lien avec cette
lypodistrophie,, mais la pathogénie excate reste inconnue.

23. Diagnostics étiologiques chez les patients diabétiques avec
besoins élevés en insuline
Augmentation de la clairance de l'insuline, diminution de l'absorption
de l'insuline et idiopathie:
L’augmentation de la clairance: cause très rare, mise en évidence par des taux
plasmatiques bas devant une perfusion IV de fortes dose d’insuline.
Absorption altérée de l'insuline: observée chez les sujets obèses nécessitant des
doses d’insuline élévées, plus la dose est forte plus le volume d’injection est plus
grand, et par conséquent plus l’absorption est retardée et altérée, plus les
besoins s’élévent…. Un véritable cercle vicieux! (role d’insulines ultra-dosés).
Enfin, comme dans la plupart des causes médicales, parfois aucune étiologie
n’est décélable.

24. Bilan à faire devant un patient diabétique avec
des besoins élévés en insuline:
• Test de tolérance à l’insuline modifiée.
• Bilan hépatique et rénal.
• Bilan de métabolisme glucidique: Glucose, insuline, peptide C.
• Test de grossesse, test VIH et Ac anti-nucléaires (ANA).
• Bilan lipidique: HDL et Triglycérides.
• Bilan endocrinien: TSH, FT4, cortisol, catécholamines, métanéphrines, IGF-1 et
glucagon.
• Adiponectine et leptine.
• Auto-Ac anti insuline et anti recepteurs d’insuline.

25. ALGORITHME POUR L'APPROCHE CLINIQUE DES PATIENTS
DIABÉTIQUES AYANT DES BESOINS ÉLEVÉS EN INSULINE

26. ETP, PEC
psychologique
Recherche génétique de
mutations de
lipodystrophie
Recherche génétique de
mutations de IR
Pas de biomarqueurs de Sd
métabolique:
• Triglycérides normal ou bas
• Adiponectine élévé
Biomarqueurs de Sd Métabolique:
• Triglycérides élévé
• Adiponectine bas
Test-Diagnostic: Par perfusion
sous cutanée d’insuline (Pompe)
ou Insuline Ultra concentrés U-500
Ac Anti – Rcp d’ins
Triglycérides et
adiponectine?
Anomalie d’absorption
d’insuline
IR Idiopathique
Sd d’IR sévère B
Cause
gustative
Syndrome d’IR
Sévère type A
Syndrome de
lypodystrophie
Sd de Hairan? Gain de poids rapid?
Patients avec besoins élévés en insuline
mauvaise
Compliance et observance ?
Voir ATCDs et Examen clinique à la recherche:
 Prise médicamenteuse
 Signes de syndrome endocrinien
 Hypersensibilité
 VIH
 Etat physiologique d’IR
(Faire des examens complémentaires si
besoin)
Test de tolérance subcutanée (éliminer
une résistance sub-cutanée à l’insuline)
Test de tolérance IV
IMC > 30 IMC < 27
Sd d’IR sévère
type
IR Sub-cutanée
Terrain d’auto-
immunité?
Oui
Ou
i
Oui
Non
Non
Non
Anormal
Anormal
Normal
Normal
Non
Oui
Non
Négatif
Positif
Besoins < 2ui/kg/j
Besoins >
2ui/kg/j

27. VIGNETTE CLINIQUE:
S.H 54ans
• Femme, mariée, G5P4A1
• Poids: 98kg IMC: 35.94 kg/m² TT: 112cm
• HTA depuis 23ans
• Hypercholestérolémie
• ATCDs familiaux chargés de DT2 et HTA.
• DT2 déséquilibré (HbA1c à 8%) évoluant depuis 14ans.
• Trt actuel: insuline schéma Basal-bolus TDD: 2.60 ui/kg/j

28. ETAPES DE DIAGNOSTIC:
1. Vérification de l’observance: moyenne, présence de lipodystrophie  ETP
2. Interrogatoire et examen clinique:
• Pas de prise médicamenteuse susceptible
• Pas de signe de syndrome de Cushing, notamment pas de signes de sd de Cushing
• Pas d’état physiologique d’insulino-résistance ou de signes d’hypersensibilité
3. Test de tolérance à l’insuline sub-cutanée: non fait chez notre patiente, si négatif,
4. Test de tolérance à l’insuline IV: Fait chez notre patiente, revenant anormal

29. ETAPES DE DIAGNOSTIC:
• BMI de notre patiente > 30 kg/m²:
 Pas de signes d’androgénie: Cycle irrégulier
 Acanthosis Nigricans
 Insulino-résistance sévère
• => Syndrome de HAIRAN (Sd d’IR sévère type C) peu probable.
• Pas de gain de poids rapide, cause gustative peu probable.
• Pas d’hypertriglycéridémie, pas de perte localisée ou généralisée de graisse, lipodystrophie
peu probable.
• La cause la plus probable chez notre patiente est l’IR Idiopathique.

30. Considérations relatives à la prise en charge des patients diabétiques
ayant des besoins élevés en insuline
• Une PEC individualisée et étiologique est recommandée, le cas écheant, certains
traitement peuvent être utiles devant ces cas:
• Metformine et thiazolidinediones: les premiers à envisager, si pas de CI et effets
secondaires tolérables.
• L’utilisation de l’insuline U-500 Human R (Insuline ultra-dosée) en injection SC ou
au mieux par pompe à insuline sous cutanée continue : améliore l’absorption et
l’observance du traitement.
• Les pompes à insuline péritonéales implantables offrent une voie d'administration
alternative très physiologique, mais non disponible pour l’utilisation clinique de
routine.

31. Considérations relatives à la prise en charge des patients diabétiques
ayant des besoins élevés en insuline
• Perfusion intraveineuse continue d'insuline: utilisée avec succès pour traiter les patients
présentant une résistance sévère à l'insuline. De courtes périodes de traitement par insuline
intraveineuse, suivies d'une perfusion continue d'insuline sous-cutanée, semblent améliorer
le contrôle glycémique chez les patients diabétiques sévèrement résistants à l'insuline.
• Un traitement par immuno-supresseurs ou par plasmaphérèse peuvent être utilisé dans le
syndrome d’IR type B.
• L'utilisation de la leptine s'est avérée efficace dans le traitement à long terme des formes
sévères de lipodystrophie, ainsi que dans quelques cas de syndrome de Rabson-
Mendenhall
• Des essais de courtes durée utilisant des injections d’IGF-1 ont été conduits, l’IGF-1 peut se
lier aux IR, avec une amélioration du métabolisme glucidique, mais ces effets n’ont pas été
maintenues sur une durée de 10 semaines des études, d’autres études doivent etre
conduites dans ce sens.

32. CONCLUSION
• Un petit nombre, mais significatif, de patients diabétiques auront besoin de doses
d'insuline très élevées (>2 U kg1 jour1 ) ou extrêmement élevées (>3 U kg1 jour1 )
pour la prise en charge de leur hyperglycémie.
• Une approche systématique de l'évaluation de ces patients est nécessaire pour
déterminer la cause.
• À son tour, un diagnostic précis aidera le clinicien à choisir le traitement le plus
approprié et, espérons-le, à améliorer les résultats à long terme de ces patients
• Bien que nous ayons encore beaucoup à apprendre sur l'étiologie et la
physiopathologie de bon nombre de ces syndromes, nous devons commencer par
les reconnaître lors de la pratique, afin d’etre guidé au diagnostic différentiel et le
bilan de ces patients.