Revue sur la pathogénie, le diagnostic, l'évaluation non invasive, l'histoire naturelle et le traitement de la stéatose et de la stéatohépatite (NAFLD et NASH des anglo-saxons)

1. STEATOSE ET STEATO-HEPATITE NON ALCOOLIQUE
(NAFLD, NASH)
Plan
• Introduction et définitions
• Prévalence, incidence
• Pathogénie
• Diagnostic
• Evaluation non invasive
• Maladies métaboliques associées
• Histoire naturelle
• Traitement
• Références
Claude EUGENE
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2. INTRODUCTION ET DEFINITIONS
Définitions
- Le foie gras non alcoolique (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ou « NAFLD » )
= accumulation excessive de graisse au sein de plus de 5% des hépatocytes,
associée à une insulino-résistance (syndrome métabolique)
- NAFLD comprend :
a) stéatose simple
b) stéato-hépatite (Non Alcoholic SteatoHepatitis ou « NASH»)
Diagnostic
- Le diagnostic de NAFLD implique d’avoir éliminé :
a) une consommation d’alcool > 20 g/j chez la femme et > 30 g/j chez l’homme,
b) une autre cause de stéatose
- Le diagnostic de NASH repose en principe sur la biopsie du foie.
Triade : stéatose, ballonnement hépatocytaire, inflammation lobulaire
Pronostic
La NASH expose à la fibrose, la cirrhose et au carcinome hépato-cellulaire (CHC)
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3. PREVALENCE
Maladie du foie la plus fréquente en Occident
- De l’ordre de 20 à 45% des adultes
- Chez 7% des personnes de poids normal
- Souvent chez des femmes, à un âge jeune, avec des enzymes normaux
Quand rechercher une NAFLD/NASH ?
- En cas d’obésité ou de syndrome métabolique
recours aux dosages enzymatiques et à l’échographie hépatique
- En particulier en cas de risque de NASH :
Age > 50 ans
Diabète
Syndrome métabolique
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4. PATHOGENIE
Mode de vie
- Régime trop riche : calories, graisses saturées, sucres raffinés,
boissons sucrées, fructose industriel (mais trop pauvre en fibres)
- Manque d’exercice physique 1 (et excès de sédentarité)
Gènes
- PNPLA3
- TMS6SF2
Les patients porteurs de certains polymorphismes de ces gènes
ont un risque non obligatoirement associé à une insulino-résistance
1) L’exercice physique diminue le risque de diabète de type II, hypertension artérielle,
dyslipidémie, insulino-résistance et syndrome métabolique, mortalité globale et par cancer
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5. 5
DIAGNOSTIC
Syndrome métabolique
(3 des 5 critères suivants)
1. Tour de taille
> 94/80 cm (H/F)
2. HTA > 130/85 (ou traitée)
3. Glycémie
> 1 g/l (> 5,6 mmol/l) ou traitée
4. Triglycérides
> 1,5 g/l (> 1,7 mmol/l)
5. HDL cholestérol
< 40/50 cg/l (<1/1,3 mmol/l) (H/F)
Eliminer
a) Autres stéatoses
- Alcool
- Médicaments
- Virus C (génotype 3)
- A/hypo betalipoprotéinémie
- Hypothyroïdie, hypopituitarisme
- Nutritionnelle
- Maladie de Wolman
b) Autres maladies du foie
- Génétiques
(hémochromatoses, Wilson)
- Hépatite auto-immune
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Tableau 1 : Arguments positifs et négatifs

6. DIAGNOSTIC
NASH
Biopsie hépatique (PBH) = seule méthode pouvant différencier valablement
stéatose simple et NASH (malgré problèmes d’échantillonnage)
Sur présence conjointe de :
- Stéatose
- Ballonnement hépatocytaire
- Inflammation lobulaire
Autres anomalies possibles :
- Corps de MallorDenk
- Inflammation portale
- Infiltrats à polynucléaires
Scores
• NAFLD Activity Score (NAS) évalue la sévérité de la NASH
• Steatosis, activity and fibrosis (SAF) score est également intéressant
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7. EVALUATION NON INVASIVE
STEATOSE
• Imagerie
Echographie = simple (examen de 1ère
ligne)
Mais, peu sensible :
- « passe à côté » des stéatoses peu importantes (< 20%)
- si obésité (IMC > 40 kg/m2
)
Autres méthodes : scanner, IRM (performant)
• Scores biologiques
Les mieux validés :
- Steatotest*
- Fatty liver index (FLI)
- NAFLD liver fat score
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8. EVALUATION NON INVASIVE
FIBROSE
(facteur pronostic le plus important)
• Biologie
Les mieux validés, surtout pour exclure une maladie sévère :
- NAFLD fibrosis score
- FIB-4
- ELF
- FIBROTEST* (payant)
• Elastométrie (Fibroscan*)
- Problème (malgré XL probe) : IMC élevé, épaisseur pli thoracique
- Détecte mieux la cirrhose (F4) que la fibrose avancée (F3)
- Plus de faux (+) que de faux (-)
• Association biologie / élastométrie
- Contribue à diminuer le nombre de biopsies, si rassurant (à répéter)
- Si suspicion F3 ou F4 : l’EASL recommande de confirmer par une biopsie
(et chez les patients à haut risque, répéter la PBH au bout de 5 ans)
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9. MALADIES METABOLIQUES ASSOCIEES
• Syndrome métabolique (SM)
(insulino-résistance, IR)
- SM typique défini précédemment
- Si cas difficile
(stéatose hépatique et poids normal)
en l’absence de diabète) HOMA-IR :
glycémie (mmol/l) x insulinémie (mU/ml) / 22,5
Valeur seuil débattue (> 3 ?)
• Obésité et IMC
- Obésité et tour de taille, marqueurs d’adiposité viscérale
- Mais NAFLD possible avec IMC < 30 kg/m
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et même < 25 kg/m
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• Diabète
• Chercher si besoin en dosant l’HbA1C, voire par test de charge en glucose (75 g)
• Facteur de stéatose (à chercher même si transaminases normales)
• Facteur d’aggravation de la NAFLD et du risque de cancer (CHC)
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10. HISTOIRE NATURELLE / COMPLICATIONS
•Histoire naturelle
- Lentement progressif, mais …
- FIBROSE: progression dans 20% des cas
. Stéatose : un stade de fibrose tous les 14 ans
. NASH : un stade de fibrose tous les 7 ans
- La NASH augmente la mortalité. Causes de décès :
. Cardio-vasculaire
. Cancer
. Foie
•Complications
- Cardio-vasculaires (bilan à faire)
- Carcinome hépato-cellulaire (CHC)
Facteurs de risque : obésité, diabète, cirrhose cryptogénétique (« burned out » NASH ?)
Absence de cirrhose assez fréquente (jusqu’à 50% des cas de CHC)
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11. TRAITEMENT (1)
A. Mode de vie et régime
La base de la prise en charge
- Alcool
Une consommation jusqu’à 20 g (femme) et 30 g (homme)
pourrait avoir un effet protecteur sur la NAFLD, NASH
et la fibrose (plutôt qu’une abstinence totale) …
- Perte de poids
Une diminution relativement modeste (> 7%, 10%) a un effet bénéfique sur :
. l’insulino-résistance,
. la NASH (enzymes et histologie)
Le régime de type méditerranéen est à recommander
- Exercice
L’exercice physique (aérobic ou contre résistance) est utile
- Thérapie cognitivo-comportementale = efficace
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12. TRAITEMENT (2)
B. Médicaments
Aucun médicament n’a actuellement (*) d’AMM
Deux questions : qui doit-on traiter ? avec quoi ?
1) QUI TRAITER ?
=> NASH avec fibrose significative (> F2)
=> Mais aussi les NASH avec crainte de progression de la fibrose :
. âge > 50 ans
. diabète
. syndrome métabolique
. augmentation des ALAT
* Début 2017
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13. 13
TRAITEMENT (3)
Classe Commentaires
Insuline sensitizers
PPARgamma agonist
PPARalpha-delta agonist
Incretin-mimetics (GLP-1R agonistes)
Metformine efficacité sur le foie ?
Glitazone ++ / effets secondaires 2
Elafibranor +
Liraglutide en SC / ++ / manque de recul
Anti-oxydants, hépatoprotecteur Vitamine E ++ / effets secondaires 3
Acide ursodésoxycholique (AUDC)
Acide obéticholique (AOC)
(agonist du farnesoid X receptor)
Ursodiol efficacité +/-
Ocaliva* efficacité +++
effets secondaires 4
Hypolipidémiants Statines ++ (LDL, cardiovasculaire)
1) Durée du traitement = ? En l’absence de diminution des transaminases à 6 mois : stop
2) Prise de poids, fractures chez les femmes, insuffisance cardiaque congestive
3) Mortalité globale, accident vasculaire hémorragique, cancer de la prostate après 50 ans
(après 3 ans d’exposition)
4) Augmentation du LDL cholestérol, prurit
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Tableau 2 : Avec quoi traiter ? (pas de recommandation ferme 1)

14. TRAITEMENT (4)
C. ET LES SAIGNEES ?
L’insulino-résistance favorise la surcharge hépatique en fer
La déplétion en fer diminue l’insulino-résistance
- Au cours de la NAFLD la ferritinémie est souvent élevée
la saturation de la transferrine plus rarement
- En cas de surcharge significative, des saignées peuvent être utiles
(amélioration du NAS score, sans augmentation de la fibrose)
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15. TRAITEMENT (5)
D. CHIRURGIE
Deux types
a) Chirurgie bariatrique
- Efficacité sur l’obésité et le diabète
- Amélioration de la nécro-inflammation et de la fibrose
b) Transplantation hépatique
- De plus en plus fréquemment réalisée
(en cas d’insuffisance hépatique, de cancer du foie)
- Survie à 3 et 5 ans identique aux autres indications
(malgré une mortalité cardiovasculaire accrue)
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16. REFERENCES
1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty
liver disease. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association
for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO).
J Hepatol 2016;64:1388-1402.
2. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome
proliferator-activated receptor-alpha and -delta, induces resolution of nonalcoholic
steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology 2016;150:1147-1159.
3. Ratziu V, Goodman Z, Sandal A. Current efforts and trends in the treatment of NASH. J
Hepatol 2015;62:S65-S75.
4. Sing S, Khera R, Allen AM et al. Comparative effectiveness of pharmacological interventions
for nonalcoholic steatohepatitis: a systemic review and network meta-analysis. Hepatology
2015;62:1417-1432;
Claude EUGENE
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