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CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
("cirrhose" biliaire primitive 1))
Le point en 2019 2)
Claude EUGÈNE 1
1) Cirrhose: terme abandonné, car grâce à un diagnostic précoce et au traitement,
la cirrhose est devenue rare. L'acronyme CBP reste valable...
2) Ce topo complète celui déjà existant dans foiepratique.fr, consultable sur
slideshare. Voir aussi cholestase, et cholangite sclérosante primitive.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Introduction
Claude EUGÈNE 2
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Épidémiologie
Prédominance féminine 1)
Surtout 40 à 50 ans
Incidence pour 100000: 0,3 à 5,8
Prévalence pour 100000: 1,9 à 40,2
..........................................................................
1) 90% des cas
Claude EUGÈNE 3
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pathogénie
Maladie auto-immune
Facteurs génétiques et environnementaux 1)
...................................................................................
1) Il convient de préciser notamment les antécédents de tabagisme,
infections urinaires à répétition et cholestase gravidique.
Claude EUGÈNE 4
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biomarqueur diagnostique
Anticorps anti-mitochondries 1)
- Assez spécifiques: contrôles = 1%
- Très sensibles: (+) = 90% à 95% des cas
....................................................................................
1) Anti-M2 en ELISA
Claude EUGÈNE 5
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pronostic
Sans traitement
Survie moyenne 9-10 ans
Défaillance hépatique 25%
Sous AUDC 1)
Survie proche de 80% à 10 ans
....................................................................................
1) Acide ursodésoxycholique
Claude EUGÈNE 6
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Évaluation
Claude EUGÈNE 7
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Symptômes
- Asymptomatique
Stade de début
En 10 ans, 50% des patients deviendront symptomatiques
- Asthénie
50 à 70% 1)
- Prurit
20 à 70%
Indépendant du stade histologique 1) 2)
- Douleurs de l'hypochondre droit 3)
.................................................................................................
1) Asthénie: effet délétère sur la qualité de vie. Rechercher une cause associée: anémie,
hypothyroïdie, troubles du sommeil.
2) Prurit cholestatique: atteint les paumes des mains et plantes des pieds, s'aggrave la nuit.
3) Environ 17% des cas. Mécanisme inconnu.
Claude EUGÈNE 8
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Signes d'examen 1)
- Excoriations cutanées
(Lésions de grattage)
- Pigmentation cutanée
- Xanthélasma, xanthomes 2)
- Hépatomégalie
- Ictère
(Stade tardif)
- Angiomes stellaires, splénomégalie, ascite
(Cirrhose, hypertension portale)
.................................................................................................
1) Assez rarement présents. Examen généralement normal au début.
2) Hypercholestérolémie.
Claude EUGÈNE 9
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Maladies auto-immunes 1)
- Thyroïde 2)
- Syndrome de Sjögren
- CREST Syndrome 3)
- Sclérodermie
- Raynaud
- Maladie coeliaque
..............................................................................
1) Association non fortuite.
2) Jusqu'à 25% des cas.
2) Calcinose, Raynaud, Esophageal dysfunction, Sclerodactylie.
Claude EUGÈNE 10
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Histoire naturelle 1)
Souvent
Asymptomatique pendant des décennies
Parfois 2)
Évolution rapide vers la cirrhose
et la transplantation
....................................................................................................................................
1) En l'absence de diagnostic et de traitement il existe un risque non
négligeable d'insuffisance hépatique, de décès ou de transplantation en 10 ans.
2) Environ 30% des cas.
Claude EUGÈNE 11
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biologie
Claude EUGÈNE 12
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biologie
(1/3)
Cholestase
Phosphatases alcalines 1)
GGT 2) (ou 5' nucleotidase, plus spécifique de la cholestase)
Augmentation des gammaglobulines
IgM 3)
....................................................................................................................................
1) Valeur diagnostique et pronostique (pronostic semblant meilleur si les phosphatases
alcalines restent < 1,5 N).
2) Gamma-glutamyl transferase (transpeptidase). Son augmentation concomitante
renforce l'idée que l'augmentation des phosphatases alcalines traduit une cholestase,
plutôt qu'une origine osseuse (croissance, métastases, maladie de Paget...).
3) En moyenne 2,4 N (limite supérieure de la normale).
(Augmentation des IgG => hépatite auto-immune ?; des IgA => alcool ?)
Claude EUGÈNE 13
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biologie
(2/3)
Anticorps anti-mitochondries
> 1/40 1)
- Sensibles (+ dans 90 à 95% des cas)
- Très spécifiques (contrôles + dans 1% des cas) 2)
Si besoin
Anticorps anti-nucléaires spécifiques
- Anti-nuclear-rim, anti-nuclear-dot (anti-gp210, anti-sp100 en ELISA)
- Anti-centromère
Si absence d'anticorps => biopsie du foie
......................................................................................
1) > 1/40 en IF (immunofluorescence) ou > 25 U en ELISA (Anticorps anti-M2 en ELISA).
Anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse également (+) dans environ 50% des cas.
2) Si anti-mitochondries (+) avec phosphatases alcalines et GGT normales => surveiller tout les 6 à 12 mois.
Un patient sur 6 développera une CBP au bout de 5 ans.
Claude EUGÈNE 14
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biologie
(3/3)
Bilirubine conjuguée
Longtemps normale
Augmentation => maladie avancée 1)
..................................................................
1) Augmentation de la bilirubine + thrombopénie, baisse de l'albuminémie,
élévation de l'INR = cirrhose sévère.
Devant une augmentation prolongée de la bilirubine (50 mcmol/L, 30-60 mg/L):
envisager une transplantation hépatique.
Quand la bilirubine atteint 102 mcmol/L la survie moyenne est de 2 ans.
Claude EUGÈNE 15
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Des biomarqueurs de fibrose ?
On été étudiés
- Acide hyaluronique
- ELF (Enhanced Liver Fibrosis) score 1)
- APRI 2)
.........................................................................
1) Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of
metalloproteinase 1
2) Aspartate aminotransferase (ASAT)/plaquettes ratio.
Claude EUGÈNE 16
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 17
Biologie (Synthèse)
Diagnostic Pronostic
Biochimie Immunologie
Fonction
hépatique
Hypertension
portale
Phosphatases alcalines
GGT
ASAT/ALAT
Anti-mitochondries
si (-)
Anti-nucléaires 1)
IgM
Bilirubine
INR
Albuminémie
Thrombopénie
1) Spécifiques de la CBP : anti-sp100, anti-gp210
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Imagerie
Claude EUGÈNE 18
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Échographie
(1ère ligne)
Éliminer un obstacle biliaire...
Cholangio-IRM
Détecter en particulier
les sténoses et dilatations d'une cholangite sténosante
Claude EUGÈNE 19
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Diagnostic
Claude EUGÈNE 20
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Diagnostic
(1/2)
2 des 3 critères
• Cholestase
Phosphatases alcalines
• Anti-mitochondries
Ou anti-nucléaires spécifiques 1)
• Histologie
Cholangite destructrice des canaux interlobulaires
..................................................................................................................
1) Anti-sp100 ou anti-gp210
Claude EUGÈNE 21
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 22
Diagnostic (2/2)
3 situations
1 2 3
Phosphatases alcalines élevées
Anticorps anti-mitochondries 1)
(+)
Pas d'autre maladie du foie
ou systémique
(-)
Mais
Anti-nucléaires (+)
(sp-100, gp-210)
(-)
Et
Anti-nucléaires (-)
(sp-100, gp-210)
Diagnostic de CBP fait
Biopsie non nécessaire sauf co-morbidité ou "overlap" 2)
Biopsie nécessaire 3)
1) Immunofluorescence > 1/40 (ELISA > 25 U)
2) NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis), overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune.
3) Cholangite non suppurée, granulomateuse et lymphocytique des petits canaux biliaires.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Diagnostic
(3/3)
En bref
Cholestase + anti-mitochondries 1)
..........................................................................
1) Biopsie du foie: cas particuliers.
Claude EUGÈNE 23
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 24
Diagnostic différentiel 1)
(Cholestase intra- ou extra-hépatique)
Hépatocellulaire Cholangiocellulaire / biliaire
Stéatohépatite alcoolique (et non alcoolique)
Hépatites virales (formes cholestatiques)
Médicaments
Sepsis
Nutrition parentérale totale
Infiltrations bénignes (amylose, sarcoidose)
Infiltrations malignes
Paranéoplasiques (Hodgkin, cancer du rein)
Atteintes vasculaires 2)
Hyperplasie nodulaire régénérative
Génétiques 3)
Cholangite sclérosante primitive
Cholangite à IgG4
Cholangite sclérosante secondaire 4)
Cholangite médicamenteuse
Histiocytose de Langerhans
1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J
Hepatol 2017;67:145-172.
2) Syndrome de Budd-Chiari, SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale), foie congestif.
3) Cholestase gravidique, BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis), PFIC (progressive familial intrahepatic
cholestasis).
4) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Fibrose
Claude EUGÈNE 25
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Évaluer la fibrose 1)
Élastographie (Fibroscan* / IRM)
F1 ... < 7,1 kPa
F2 ... 7,1-11,2
F3 ... 11,2-17,4
F4 ... > 17,5 1)
...........................................................................................
1) Peut aussi être évaluée par le score ELF. Acide hyaluronique, procollagen III peptide,
tissue inhibitor of metalloproteinase 1.
2) Si une cirrhose est détectée => recherche de varices oesophagiennes, dépistage
échographique semestriel du CHC (carcinome hépatocellulaire).
Claude EUGÈNE 26
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Biopsie du foie
Claude EUGÈNE 27
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Ponction biopsie du foie (PBF)
Quelle place ?
(1/2)
Cholestase, mais anti-mitochondries (-)
PBF non nécessaire si anticorps spécifiques
(anti-sp100 ou anti-gp210)
ALAT 2) > 5 N 3)
PBF nécessaire:
=> autre maladie du foie ?
=> "overlap" (chevauchement) avec une hépatite auto-immune ?
(Dans ce cas, traitement en fonction des lésions prédominantes)
.......................................................................................................................................
1) Chonangite (cirrhose) biliaire primitive.
2) Alanine aminotransferase.
3) Limite supérieure de la normale.
Claude EUGÈNE 28
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Ponction biopsie du foie (PBF)
(2/2)
Rarement nécessaire 1), sauf :
- Diagnostic incertain,
- Chevauchement avec une hépatite auto-immune,
- Co-morbidité: Obésité, NASH 2)
Résultat
Cholangite non suppurée détruisant les canaux biliaires de petit et
moyen calibre (inter-lobulaires et septaux 3)
................................................................................................................................
1) Le diagnostic repose sur la clinique, la cholestase et les anticorps anti-mitochondries. Le stade de
fibrose peut être évalué par l'élastométrie (Fibroscan*, IRM).
2) Non Alcoholic SteatoHepatitis.
3) Classiquement 4 stades: I = Inflammation portale +/- lésions biliaires florides; II = Hépatite
d'interface; III = Distorsion de l'architecture; IV = Cirrhose (nodules de régénération). En l'absence
de cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative peut aussi entraîner une hypertension portale.
Paucité des canaux biliaires ou ductopénie: < 50% des espaces portes comportent un canal biliaire.
Bonne biopsie: 10 à 15 espaces portes. Pronostic: fibrose et ductopénie.
Claude EUGÈNE 29
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 30
Biopsie / Diagnostic différentiel 1)
Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante Autres
Cholangite biliaire primitive
Cholangite sclérosante primitive
Hépatite auto-immune
Médicaments
Sarcoïdose
Déficit ABCB4
Cholangite sclérosante primitive
Cholangite à IgG4
Cholangite sclérosante secondaire 2)
Sarcoïdose
Déficit ABCB4
Mastocytose systémique
Cholangite neutrophilique
Cholangite à éosinophiles
Histiocytose de Langherans
Cancer
Lymphome
1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary
cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172.
2) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Famille
Claude EUGÈNE 31
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Et la famille ?
Qui dépister ?
Les femmes (soeurs, filles...),
à partir de 30 ans
=> Phosphatases alcalines
- Élevées => anticorps anti-mitochondries
- Normales => refaire dans 5 ans
Claude EUGÈNE 32
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Histoire naturelle
Complications
Claude EUGÈNE 33
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Chevauchement
CBP + HAI 1)
- ALAT 2) > 5 N 3)
- Gamma globuline > 1,5-2 N
Cf Critères de Paris
(diapo suivante)
Biopsie nécessaire 4)
Si diagnostic confirmé => ajout d'une corticothérapie 5)
......................................................................................................
1) Cholangite biliaire primitive (CBP) associée à des signes d'hépatite auto-immune (HAI),
soit d'emblée, soit lors de l'évolution de la CBP (parfois après de nombreuses années.
Environ 8 à 10% des cas.
2) Alanine aminotransferase (transaminase).
3) Limite supérieure de la normale.
4) Hépatite d'interface sévère et infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes.
5) Le traitement doit être fonction des lésions histologiques prédominantes.
Claude EUGÈNE 34
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 35
Chevauchement : Critères de Paris
2 des 3 critères
Phosphatases alcalines > 2 N 1)
ou GGT 2) > 5 N
Anti-mitochondries > 1/40
Biopsie:
Lésions ductulaires florides
ALAT 3) > 5 N
IgG > 2 N
ou anti-muscle lisse (+) 4)
Biopsie:
Hépatite d'interface modérée ou sévère
1) Limite supérieure de la normale.
2) Gamma-glutamyltransferase (transpeptidase).
3) Alanine aminotransferase (transaminase).
4) Certains ont aussi noté la présence d'anticorps anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver
pancreas)
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Hypertension portale
Cirrhose ou HNR 1)
Quand faire une gastroscopie ?
a) Différentes propositions
- Thrombopénie 2) : Plaquettes < 200000, ou < 140000
- Élastométrie (Fibroscan*) : > 17 kPa
b) Critères de Baveno VI (+++)
- Plaquettes < 150000 ou élastométrie (Fibroscan*) > 20 kPa
VO grande taille => bêta-bloqueurs ou ligature
...............................................................................
1) HNR = Hyperplasie nodulaire régénérative, cause d'hypertension portale à
un stade pré-cirrhotique.
2) Signe indirect d'hypertension portale (hypersplénisme).
Claude EUGÈNE 36
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Ostéopénie / Ostéoporose
a) Calcium, vitamine D
Calcium: 1g à 1,5g, vitamine D 1000 UI/j
Apport alimentaire, si besoin: suppléments
b) Si ostéoporose
Alendronate per os (70 mg/semaine)
Ou autre biphosphonate 1)
....................................................................................
1) Les biphosphonates per os sont à éviter si varices oesophagiennes ou
reflux gastro-oesophagien.
Claude EUGÈNE 37
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Hyperlipidémie
a) Secondaire à la CBP
Peu de conséquences cardio-vasculaires 1)
L'AUDC 2) fera baisser le cholestérol
b) Autre
Histoire familiale, syndrome métabolique
Pas de contre-indications aux statines ou aux fibrates
....................................................................................
1) Augmentation des VLDL et du HDL cholestérol plutôt que du LDL
cholestérol.
2) Acide ursodésoxycholique.
Claude EUGÈNE 38
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Syndrome sec
Yeux secs, bouche séche
(Kérato-conjonctivite séche, xérostomie)
- Larmes artificielles
- Pilocarpine
- Cyclosporine
- Soins ophtalmologiques
- Soins dentaires
Claude EUGÈNE 39
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Et la grossesse ?
Pas de cirrhose
Bien tolérée
Cirrhose
Risque de complications foetales et maternelles 1)
Médicaments
Continuer l'AUDC 2) (et si besoin la cholestryramine)
Rifampicine: a pu être utilisée par des experts au 3ème trimestre
Risque de poussée de la maladie lors du post-partum
..........................................................................................................
1) En particulier si hypertension portale, risque de rupture de varices oesophagiennes
(gastroscopie au 2ème trimestre)
2) Acide ursodésoxycholique.
Claude EUGÈNE 40
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Carcinome hépatocellulaire
Risque légèrement augmenté 1)
Quels facteurs de risque ?
- Sexe masculin (y compris sans cirrhose)
- Cirrhose 2)
- Résistance à l'AUDC 3)
=> Échographie semestrielle (+/- AFP)
..................................................................................
1) Inférieur à celui d'une cirrhose virale ou d'une hémochromatose.
2) En l'absence de biopsie, dépister si: thrombopénie, élastrographie (Fibroscan*) >
17 kPa, ou Mayo Risk Score > 4,1.
3) Acide ursodésoxycholique
Claude EUGÈNE 41
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Quelle
surveillance ?
Claude EUGÈNE 42
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 43
Surveillance biologique
Tous les 6 mois
Bilirubine
Phosphatases alcalines
GGT 1)
Transaminases
Tous les ans
a) Tous les cas
Albuminémie
TP
NFS-plaquettes
Cholestérol, HDL, LDL, triglycérides
TSH 2)
IgM, IgG
b) Si ictère Vitamines liposolubles A, D, E, K
1) GGT = Gamma-glutamyl transferase?
2) TSH = Thyroid Stimulating Hormone.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 44
Surveillance morphologique
Tous les 6 mois
(Si cirrhose)
Échographie hépatique
Tous les 1 à 2 ans Fibroscan*
Tous les 1 à 3 ans 1) Gastroscopie (varices oesophagiennes ?)
Tous les 2 à 4 ans Ostéodensitomètrie
1) Selon les recommandations de Baveno VI, si élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Quelle surveillance ?
(Synthèse)
Bilan hépatique
À 3, 6, 12 mois. Apprécie la réponse au traitement. 1)
Échographie
Homme ou cirrhose: tous les 6 mois
Endoscopie (varices oesophagiennes ?)
Tous les 1 à 3 ans si cirrhose connue ou élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa
Fonction thyroïdienne
TSH annuelle
Os
Ostéodensitométrie tous les 2 ans
Vitamines liposolubles (A,D,E,K)
Si ictère, bilirubine > 20 mg/L: tous les ans.
.................................................................................................................................................
1) Si non réponse : observance ? Chevauchement (overlap) avec hépatite auto-immune ?
Claude EUGÈNE 45
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pronostic ?
Claude EUGÈNE 46
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pronostic
Risques
Cirrhose biliaire secondaire, carcinome hépatocellulaire
Sans traitement
Survie médiane environ 10 ans
Claude EUGÈNE 47
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Facteurs pronostiques péjoratifs
Âge jeune au diagnostic (< 45 ans)
Sexe masculin
Symptômes (prurit, asthénie)
Bilirubine élevée
Plaquettes < 150000
Mauvaise réponse à l'AUDC 1)
Échographie : splénomégalie, cirrhose
Élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa 2)
...............................................................................................................
1) Acide ursodésoxycholique.
2) Fibrose = facteur très important. Peut aussi être mesurée par le score ELF (Acide
hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1).
Claude EUGÈNE 48
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Facteurs pronostiques rassurants 1)
- Pas de cirrhose
- Bilirubine normale
- Phosphatases alcalines < 1,67 N 2)
- Réponse à l'AUDC 3) (+++)
..........................................................................................................
1) in Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of
Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management
guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
2) N = Limite supérieure de la normale.
3) Les répondeurs à l'acide ursodésoxycholique ont une survie sans transplantation
identique à celle de la population générale (EASL Clinical Practice Guidelines : The
diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol
2017;67:145-172)
Claude EUGÈNE 49
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Quels conseils ?
Claude EUGÈNE 50
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Conseils
Dans tous les cas, éviter
Alcool
Tabac
Surpoids
En cas de cirrhose,
a) éviter
AINS 1)
Aminoglycosides
Benzodiazepines
b) prévenir
Anesthésiste et chirurgien de l'existence d'une cirrhose
..............................................................................................................................
1) Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Claude EUGÈNE 51
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traitement
Claude EUGÈNE 52
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traitement
Claude EUGÈNE 53
1ère ligne Évaluation 2ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traitement
Claude EUGÈNE 54
1ère ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Acide ursodésoxycholique 1)
(AUDC)
Traitement de 1ère ligne 2)
- 13 à 15 mg/kg/j
- Doses progressives (surtout si prurit), 2 prises/j 3) 4)
- À vie
=> Amélioration biologique
Augmente la survie sans transplantation
..........................................................................................
1) Acide biliaire naturel hydrophile. Cholérétique, cytoprotecteur, anti-inflammatoire,
immunomodulateur.
2) Si anomalie biologique, quel que soit le stade histologique
3) Si besoin, une seule prise au coucher pour augmenter l'observance.
4) Si cholestyramine associée, prendre l'AUDC 1 heure avant ou 4 heures après.
Claude EUGÈNE 55
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Acide ursodésoxycholique
(AUDC)
Résultats
Amélioration biologique: quelques semaines
9/10 èmes de l'amélioration en 6 à 9 mois
=> Faire le point à 1 an 1)
..............................................................................................................................
1) Nombreux critères d'appréciation (Cf tableau suivant).
Critères de Paris II : phosphatases alcalines (PAL) et aspartate aminotransferase
(ASAT) < 1,5 N et bilirubine normale.
Claude EUGÈNE 56
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Claude EUGÈNE 57
Critères de non efficacité du traitement à 1 an a),b)
Non réponse c) PAL 1) Bilirubine ASAT 2)
Paris I > 3 N 3) > 17 mcmol/L > 2 N
Paris II > 1,5 N > 17 mcmol/L > 1,5 N
Toronto > 1,67 N
a) Il existe d'autres scores (Globe Score, UK-PBC), plus complexes, prenant en compte des paramètres
mesurés au moment du diagnostic ,puis après 1 an de traitement par L'AUDC (acide
ursodésoxycholique).
b) L'évaluation à 6 mois semblerait également intéressante.
c) Vérifier l'observance, rechercher une hépatite auto-immune, une hyperthyroïdie, une maladie
coeliaque (sources d'augmentation des transaminases).
1) Phosphatases alcalines
2) Aspartate aminotransferase
3) Limite supérieure de la normale
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Critères de réponse Paris I 1)
PAL 2) < 3 N, ASAT 2) < 2 N 2), bilirubine < 17 mcmol/L
Après 1 an d'AUDC 3)
=> Survie à 10 ans: 90% (versus 51%)
.............................................................................................
1) Critères de non réponse Paris II: cf tableau précédent de non efficacité.
2) PAL = phosphatases alcalines, ASAT = aspartate aminotransferase.
3) Acide ursodésoxycholique.
Claude EUGÈNE 58
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
2 modèles pronostiques récents
(Plus complexes)
GLOBE Score
5 variables, début et à 12 mois de traitement
Bilirubine, albumine, phosphatases alcalines, plaquettes
https://www.globalpbc.com/globe
UK-PBC
Albuminémie et plaquettes
au départ &
Phosphatases alcalines, aminotransferases, bilirubine
à 12 mois de traitement
Téléchargeable sur uk-pbc.com
Claude EUGÈNE 59
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pronostic, en bref
Meilleur prédicteur de survie
Bilirubine
Claude EUGÈNE 60
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Pronostic, en bref
Bon indicateur de réponse au traitement
Phosphases alcalines < 2 N 1)
.......................................................................
1) Limite supérieure de la normale
Claude EUGÈNE 61
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traitement
Claude EUGÈNE 62
2 ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Acide obéticholique 1)
(OCA)
Ajout à l'AUDC 2) en 2ème ligne 3)
Si résultat de l'AUDC à 1 an insuffisant 4)
5 mg/ x 3 à 6 mois, puis si besoin augmenter à 10 mg/j, si bien toléré
Effet secondaire fréquent : prurit
OCA +/- déconseillé si :
Cirrhose Child-Pugh A + hypertension portale
Cirrhose Child-Pugh B ou C
.........................................................................................
1) Acide biliaire hydrophobe semi-synthétique (Ocaliva*). Agoniste du farnesoid X receptor (FXR),
module la synthèse des acides biliaires et la cholérèse.
2) Acide ursodésoxycholique.
3) Ou d'emblée en monothérapie si intolérance à l'AUDC.
4) Cf tableau plus haut: Critères de non efficacité du traitement à 1 an.
Claude EUGÈNE 63
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
2ème ligne
(Suite: hors AMM, études encore en cours)
Bézafibrate 1)
Fibrates = agonistes PPAR 2)
Effets secondaires : myalgies, toxicité rénale ?
Budésonide 1)
Corticoïde à fort effet de 1er passage hépatique 3)
Semble particulièrement intéressant en cas :
- d'hépatite d'interface marquée et/ou de chevauchement avec une HAI 4)
...................................................................................................
1) Déconseillé en cas de cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C).
2) Agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes.
3) Moins d'effets secondaires que les corticoïdes classiques.
4) Hépatite auto-immune.
Claude EUGÈNE 64
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traiter le prurit
Claude EUGÈNE 65
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Prurit
Quelques conseils...
- Éviter les vêtements trop serrés ou "prurigineux"
- Humidifier ou rafraichir la peau
- Éviter les bains trop chauds 1)
.....................................................................................................
1) Recours éventuel à un bain ou une douche froide si le prurit a été
exacerbé par la chaleur.
Claude EUGÈNE 66
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traiter le prurit
Claude EUGÈNE 67
1ère ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Prurit
Cholestyramine 1)
Résine échangeuse d'anions 2)
A essayer d'abord. Doses : 4 g, jusqu'à 16 g/j
1 heure avant ou 4 heures après un autre médicament (AUDC 3))
20 minutes avant les repas
Effets secondaires possibles : constipation/diarrhée, gaz
.....................................................................................................................
1) Autres résines échangeuses d'anion, non disponibles en France : colestipol,
colesevalam.
2) Capte les anions chargé négativement comme les acides biliaires.
3) Acide ursodésoxycholique.
Claude EUGÈNE 68
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traiter le prurit
Claude EUGÈNE 69
2ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Prurit
Rifampicine
Agoniste du pregnane X receptor
Dose: 150 à 300 mg/j x 2/j
Effets secondaires possibles :
- hépatotoxicité 1)
- hémolyse
- atteinte rénale
- altération du métabolisme de médicaments 1)
(la rifampicine est aussi un inducteur enzymatique)
....................................................................................................................................
1) Éviter ce traitement si bilirubinémie > 25 mg/L. Prévoir un bilan hépatique 6
et 12 semaines après le début du traitement.
Claude EUGÈNE 70
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traiter le prurit
Claude EUGÈNE 71
3ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Prurit
Inhibiteurs des opiacés
Action sur les opiacés endogènes
(augmentés si cholestase)
Naltrexone, nalmefene per os / Naloxone IV
Naltrexone:
12,5 mg/j, puis augmenter de 12,5 mg/j tous les 3 à 7 j
jusqu'à 50 mg/j
Effets secondaires possibles :
Syndrome de manque
Claude EUGÈNE 72
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Traiter le prurit
Claude EUGÈNE 73
Autres traitements
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Prurit
Autres traitements
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Sertraline 75 à 100 mg
Phenobarbital
Effets secondaires
Sédation, majore le déficit en vitamine D, hypertrophie gingivale
Anti-histaminiques
Claude EUGÈNE 74
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Place de la
transplantation hépatique
Claude EUGÈNE 75
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Transplantation hépatique
(1/2)
Indications
Complications de la cirrhose
Score MELD 1) > 14-15
Bilirubine: augmentation persistante 2) > 60 mg/L
Mayo Risk Score > 7,8
Prurit invalidant, intraitable 3)
..................................................................................................
1) Model for End-stage Liver Disease.
2) 50 mcmol/L, 30-60 mg/L
3) La fatigue chronique n'est pas une indication car pas toujours réversible après.
Claude EUGÈNE 76
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Transplantation hépatique
(2/2)
Résultats
Excellents 1)
Augmentation: ostéoporose, affections auto-immunes 2)
Récidive
20 à 30% à 10 ans 3)
Affecte rarement la survie du greffon ou du malade.
Indication d'un traitement par AUDC 4)
..................................................................................................
1) 80-85% de survie à 5 ans.
2) Thyroïde en particulier.
3) Les anticorps anti-mitochondries persistent après la transplantation.
4) Acide ursodésoxycholique.
Claude EUGÈNE 77
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE
Résumé
Diagnostic
Cholestase intra-hépatique (échographie normale) + anti-mitochondries (M2) ou
anti-nucléaires spécifiques (anti-gp210 ou anti-sp100).
Biopsie hépatique
Non nécessaire au diagnostic, indiquée pour confirmer un "overlap" (CBP +
hépatite auto-immune).
Pronostic
Fibrose mesurée par l'élastographie (Fibroscan*) et réponse biologique au
traitement par l'acide ursodésoxycholique (AUDC) au bout de 12 mois.
Traitement
1ère ligne: AUDC, 2ème ligne (échec ou intolérance à l'AUDC): acide
obéticholique.
Claude EUGÈNE 78
Références
Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary biliary cholangitis: 2018
Practice guidance from the American Association for the Study of
Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.`
Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman ML et al. Diagnosis and
management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol
2019;114:48-63.
Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society
of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment
and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.
Lemoine S. Cholangite biliaire primitive. Post'U 2018.
EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management
of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172.
Claude EUGÈNE 79

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CBP 2019

  • 1. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ("cirrhose" biliaire primitive 1)) Le point en 2019 2) Claude EUGÈNE 1 1) Cirrhose: terme abandonné, car grâce à un diagnostic précoce et au traitement, la cirrhose est devenue rare. L'acronyme CBP reste valable... 2) Ce topo complète celui déjà existant dans foiepratique.fr, consultable sur slideshare. Voir aussi cholestase, et cholangite sclérosante primitive.
  • 3. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Épidémiologie Prédominance féminine 1) Surtout 40 à 50 ans Incidence pour 100000: 0,3 à 5,8 Prévalence pour 100000: 1,9 à 40,2 .......................................................................... 1) 90% des cas Claude EUGÈNE 3
  • 4. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pathogénie Maladie auto-immune Facteurs génétiques et environnementaux 1) ................................................................................... 1) Il convient de préciser notamment les antécédents de tabagisme, infections urinaires à répétition et cholestase gravidique. Claude EUGÈNE 4
  • 5. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biomarqueur diagnostique Anticorps anti-mitochondries 1) - Assez spécifiques: contrôles = 1% - Très sensibles: (+) = 90% à 95% des cas .................................................................................... 1) Anti-M2 en ELISA Claude EUGÈNE 5
  • 6. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Sans traitement Survie moyenne 9-10 ans Défaillance hépatique 25% Sous AUDC 1) Survie proche de 80% à 10 ans .................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 6
  • 8. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Symptômes - Asymptomatique Stade de début En 10 ans, 50% des patients deviendront symptomatiques - Asthénie 50 à 70% 1) - Prurit 20 à 70% Indépendant du stade histologique 1) 2) - Douleurs de l'hypochondre droit 3) ................................................................................................. 1) Asthénie: effet délétère sur la qualité de vie. Rechercher une cause associée: anémie, hypothyroïdie, troubles du sommeil. 2) Prurit cholestatique: atteint les paumes des mains et plantes des pieds, s'aggrave la nuit. 3) Environ 17% des cas. Mécanisme inconnu. Claude EUGÈNE 8
  • 9. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Signes d'examen 1) - Excoriations cutanées (Lésions de grattage) - Pigmentation cutanée - Xanthélasma, xanthomes 2) - Hépatomégalie - Ictère (Stade tardif) - Angiomes stellaires, splénomégalie, ascite (Cirrhose, hypertension portale) ................................................................................................. 1) Assez rarement présents. Examen généralement normal au début. 2) Hypercholestérolémie. Claude EUGÈNE 9
  • 10. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Maladies auto-immunes 1) - Thyroïde 2) - Syndrome de Sjögren - CREST Syndrome 3) - Sclérodermie - Raynaud - Maladie coeliaque .............................................................................. 1) Association non fortuite. 2) Jusqu'à 25% des cas. 2) Calcinose, Raynaud, Esophageal dysfunction, Sclerodactylie. Claude EUGÈNE 10
  • 11. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoire naturelle 1) Souvent Asymptomatique pendant des décennies Parfois 2) Évolution rapide vers la cirrhose et la transplantation .................................................................................................................................... 1) En l'absence de diagnostic et de traitement il existe un risque non négligeable d'insuffisance hépatique, de décès ou de transplantation en 10 ans. 2) Environ 30% des cas. Claude EUGÈNE 11
  • 13. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (1/3) Cholestase Phosphatases alcalines 1) GGT 2) (ou 5' nucleotidase, plus spécifique de la cholestase) Augmentation des gammaglobulines IgM 3) .................................................................................................................................... 1) Valeur diagnostique et pronostique (pronostic semblant meilleur si les phosphatases alcalines restent < 1,5 N). 2) Gamma-glutamyl transferase (transpeptidase). Son augmentation concomitante renforce l'idée que l'augmentation des phosphatases alcalines traduit une cholestase, plutôt qu'une origine osseuse (croissance, métastases, maladie de Paget...). 3) En moyenne 2,4 N (limite supérieure de la normale). (Augmentation des IgG => hépatite auto-immune ?; des IgA => alcool ?) Claude EUGÈNE 13
  • 14. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (2/3) Anticorps anti-mitochondries > 1/40 1) - Sensibles (+ dans 90 à 95% des cas) - Très spécifiques (contrôles + dans 1% des cas) 2) Si besoin Anticorps anti-nucléaires spécifiques - Anti-nuclear-rim, anti-nuclear-dot (anti-gp210, anti-sp100 en ELISA) - Anti-centromère Si absence d'anticorps => biopsie du foie ...................................................................................... 1) > 1/40 en IF (immunofluorescence) ou > 25 U en ELISA (Anticorps anti-M2 en ELISA). Anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse également (+) dans environ 50% des cas. 2) Si anti-mitochondries (+) avec phosphatases alcalines et GGT normales => surveiller tout les 6 à 12 mois. Un patient sur 6 développera une CBP au bout de 5 ans. Claude EUGÈNE 14
  • 15. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (3/3) Bilirubine conjuguée Longtemps normale Augmentation => maladie avancée 1) .................................................................. 1) Augmentation de la bilirubine + thrombopénie, baisse de l'albuminémie, élévation de l'INR = cirrhose sévère. Devant une augmentation prolongée de la bilirubine (50 mcmol/L, 30-60 mg/L): envisager une transplantation hépatique. Quand la bilirubine atteint 102 mcmol/L la survie moyenne est de 2 ans. Claude EUGÈNE 15
  • 16. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Des biomarqueurs de fibrose ? On été étudiés - Acide hyaluronique - ELF (Enhanced Liver Fibrosis) score 1) - APRI 2) ......................................................................... 1) Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1 2) Aspartate aminotransferase (ASAT)/plaquettes ratio. Claude EUGÈNE 16
  • 17. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 17 Biologie (Synthèse) Diagnostic Pronostic Biochimie Immunologie Fonction hépatique Hypertension portale Phosphatases alcalines GGT ASAT/ALAT Anti-mitochondries si (-) Anti-nucléaires 1) IgM Bilirubine INR Albuminémie Thrombopénie 1) Spécifiques de la CBP : anti-sp100, anti-gp210
  • 19. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Échographie (1ère ligne) Éliminer un obstacle biliaire... Cholangio-IRM Détecter en particulier les sténoses et dilatations d'une cholangite sténosante Claude EUGÈNE 19
  • 21. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (1/2) 2 des 3 critères • Cholestase Phosphatases alcalines • Anti-mitochondries Ou anti-nucléaires spécifiques 1) • Histologie Cholangite destructrice des canaux interlobulaires .................................................................................................................. 1) Anti-sp100 ou anti-gp210 Claude EUGÈNE 21
  • 22. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 22 Diagnostic (2/2) 3 situations 1 2 3 Phosphatases alcalines élevées Anticorps anti-mitochondries 1) (+) Pas d'autre maladie du foie ou systémique (-) Mais Anti-nucléaires (+) (sp-100, gp-210) (-) Et Anti-nucléaires (-) (sp-100, gp-210) Diagnostic de CBP fait Biopsie non nécessaire sauf co-morbidité ou "overlap" 2) Biopsie nécessaire 3) 1) Immunofluorescence > 1/40 (ELISA > 25 U) 2) NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis), overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune. 3) Cholangite non suppurée, granulomateuse et lymphocytique des petits canaux biliaires.
  • 23. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (3/3) En bref Cholestase + anti-mitochondries 1) .......................................................................... 1) Biopsie du foie: cas particuliers. Claude EUGÈNE 23
  • 24. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 24 Diagnostic différentiel 1) (Cholestase intra- ou extra-hépatique) Hépatocellulaire Cholangiocellulaire / biliaire Stéatohépatite alcoolique (et non alcoolique) Hépatites virales (formes cholestatiques) Médicaments Sepsis Nutrition parentérale totale Infiltrations bénignes (amylose, sarcoidose) Infiltrations malignes Paranéoplasiques (Hodgkin, cancer du rein) Atteintes vasculaires 2) Hyperplasie nodulaire régénérative Génétiques 3) Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 4) Cholangite médicamenteuse Histiocytose de Langerhans 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Syndrome de Budd-Chiari, SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale), foie congestif. 3) Cholestase gravidique, BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis), PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis). 4) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
  • 26. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Évaluer la fibrose 1) Élastographie (Fibroscan* / IRM) F1 ... < 7,1 kPa F2 ... 7,1-11,2 F3 ... 11,2-17,4 F4 ... > 17,5 1) ........................................................................................... 1) Peut aussi être évaluée par le score ELF. Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1. 2) Si une cirrhose est détectée => recherche de varices oesophagiennes, dépistage échographique semestriel du CHC (carcinome hépatocellulaire). Claude EUGÈNE 26
  • 27. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biopsie du foie Claude EUGÈNE 27
  • 28. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponction biopsie du foie (PBF) Quelle place ? (1/2) Cholestase, mais anti-mitochondries (-) PBF non nécessaire si anticorps spécifiques (anti-sp100 ou anti-gp210) ALAT 2) > 5 N 3) PBF nécessaire: => autre maladie du foie ? => "overlap" (chevauchement) avec une hépatite auto-immune ? (Dans ce cas, traitement en fonction des lésions prédominantes) ....................................................................................................................................... 1) Chonangite (cirrhose) biliaire primitive. 2) Alanine aminotransferase. 3) Limite supérieure de la normale. Claude EUGÈNE 28
  • 29. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponction biopsie du foie (PBF) (2/2) Rarement nécessaire 1), sauf : - Diagnostic incertain, - Chevauchement avec une hépatite auto-immune, - Co-morbidité: Obésité, NASH 2) Résultat Cholangite non suppurée détruisant les canaux biliaires de petit et moyen calibre (inter-lobulaires et septaux 3) ................................................................................................................................ 1) Le diagnostic repose sur la clinique, la cholestase et les anticorps anti-mitochondries. Le stade de fibrose peut être évalué par l'élastométrie (Fibroscan*, IRM). 2) Non Alcoholic SteatoHepatitis. 3) Classiquement 4 stades: I = Inflammation portale +/- lésions biliaires florides; II = Hépatite d'interface; III = Distorsion de l'architecture; IV = Cirrhose (nodules de régénération). En l'absence de cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative peut aussi entraîner une hypertension portale. Paucité des canaux biliaires ou ductopénie: < 50% des espaces portes comportent un canal biliaire. Bonne biopsie: 10 à 15 espaces portes. Pronostic: fibrose et ductopénie. Claude EUGÈNE 29
  • 30. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 30 Biopsie / Diagnostic différentiel 1) Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante Autres Cholangite biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive Hépatite auto-immune Médicaments Sarcoïdose Déficit ABCB4 Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 2) Sarcoïdose Déficit ABCB4 Mastocytose systémique Cholangite neutrophilique Cholangite à éosinophiles Histiocytose de Langherans Cancer Lymphome 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
  • 32. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Et la famille ? Qui dépister ? Les femmes (soeurs, filles...), à partir de 30 ans => Phosphatases alcalines - Élevées => anticorps anti-mitochondries - Normales => refaire dans 5 ans Claude EUGÈNE 32
  • 33. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoire naturelle Complications Claude EUGÈNE 33
  • 34. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Chevauchement CBP + HAI 1) - ALAT 2) > 5 N 3) - Gamma globuline > 1,5-2 N Cf Critères de Paris (diapo suivante) Biopsie nécessaire 4) Si diagnostic confirmé => ajout d'une corticothérapie 5) ...................................................................................................... 1) Cholangite biliaire primitive (CBP) associée à des signes d'hépatite auto-immune (HAI), soit d'emblée, soit lors de l'évolution de la CBP (parfois après de nombreuses années. Environ 8 à 10% des cas. 2) Alanine aminotransferase (transaminase). 3) Limite supérieure de la normale. 4) Hépatite d'interface sévère et infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes. 5) Le traitement doit être fonction des lésions histologiques prédominantes. Claude EUGÈNE 34
  • 35. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 35 Chevauchement : Critères de Paris 2 des 3 critères Phosphatases alcalines > 2 N 1) ou GGT 2) > 5 N Anti-mitochondries > 1/40 Biopsie: Lésions ductulaires florides ALAT 3) > 5 N IgG > 2 N ou anti-muscle lisse (+) 4) Biopsie: Hépatite d'interface modérée ou sévère 1) Limite supérieure de la normale. 2) Gamma-glutamyltransferase (transpeptidase). 3) Alanine aminotransferase (transaminase). 4) Certains ont aussi noté la présence d'anticorps anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver pancreas)
  • 36. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hypertension portale Cirrhose ou HNR 1) Quand faire une gastroscopie ? a) Différentes propositions - Thrombopénie 2) : Plaquettes < 200000, ou < 140000 - Élastométrie (Fibroscan*) : > 17 kPa b) Critères de Baveno VI (+++) - Plaquettes < 150000 ou élastométrie (Fibroscan*) > 20 kPa VO grande taille => bêta-bloqueurs ou ligature ............................................................................... 1) HNR = Hyperplasie nodulaire régénérative, cause d'hypertension portale à un stade pré-cirrhotique. 2) Signe indirect d'hypertension portale (hypersplénisme). Claude EUGÈNE 36
  • 37. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ostéopénie / Ostéoporose a) Calcium, vitamine D Calcium: 1g à 1,5g, vitamine D 1000 UI/j Apport alimentaire, si besoin: suppléments b) Si ostéoporose Alendronate per os (70 mg/semaine) Ou autre biphosphonate 1) .................................................................................... 1) Les biphosphonates per os sont à éviter si varices oesophagiennes ou reflux gastro-oesophagien. Claude EUGÈNE 37
  • 38. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hyperlipidémie a) Secondaire à la CBP Peu de conséquences cardio-vasculaires 1) L'AUDC 2) fera baisser le cholestérol b) Autre Histoire familiale, syndrome métabolique Pas de contre-indications aux statines ou aux fibrates .................................................................................... 1) Augmentation des VLDL et du HDL cholestérol plutôt que du LDL cholestérol. 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 38
  • 39. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Syndrome sec Yeux secs, bouche séche (Kérato-conjonctivite séche, xérostomie) - Larmes artificielles - Pilocarpine - Cyclosporine - Soins ophtalmologiques - Soins dentaires Claude EUGÈNE 39
  • 40. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Et la grossesse ? Pas de cirrhose Bien tolérée Cirrhose Risque de complications foetales et maternelles 1) Médicaments Continuer l'AUDC 2) (et si besoin la cholestryramine) Rifampicine: a pu être utilisée par des experts au 3ème trimestre Risque de poussée de la maladie lors du post-partum .......................................................................................................... 1) En particulier si hypertension portale, risque de rupture de varices oesophagiennes (gastroscopie au 2ème trimestre) 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 40
  • 41. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Carcinome hépatocellulaire Risque légèrement augmenté 1) Quels facteurs de risque ? - Sexe masculin (y compris sans cirrhose) - Cirrhose 2) - Résistance à l'AUDC 3) => Échographie semestrielle (+/- AFP) .................................................................................. 1) Inférieur à celui d'une cirrhose virale ou d'une hémochromatose. 2) En l'absence de biopsie, dépister si: thrombopénie, élastrographie (Fibroscan*) > 17 kPa, ou Mayo Risk Score > 4,1. 3) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 41
  • 43. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 43 Surveillance biologique Tous les 6 mois Bilirubine Phosphatases alcalines GGT 1) Transaminases Tous les ans a) Tous les cas Albuminémie TP NFS-plaquettes Cholestérol, HDL, LDL, triglycérides TSH 2) IgM, IgG b) Si ictère Vitamines liposolubles A, D, E, K 1) GGT = Gamma-glutamyl transferase? 2) TSH = Thyroid Stimulating Hormone.
  • 44. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 44 Surveillance morphologique Tous les 6 mois (Si cirrhose) Échographie hépatique Tous les 1 à 2 ans Fibroscan* Tous les 1 à 3 ans 1) Gastroscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 2 à 4 ans Ostéodensitomètrie 1) Selon les recommandations de Baveno VI, si élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa.
  • 45. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quelle surveillance ? (Synthèse) Bilan hépatique À 3, 6, 12 mois. Apprécie la réponse au traitement. 1) Échographie Homme ou cirrhose: tous les 6 mois Endoscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 1 à 3 ans si cirrhose connue ou élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa Fonction thyroïdienne TSH annuelle Os Ostéodensitométrie tous les 2 ans Vitamines liposolubles (A,D,E,K) Si ictère, bilirubine > 20 mg/L: tous les ans. ................................................................................................................................................. 1) Si non réponse : observance ? Chevauchement (overlap) avec hépatite auto-immune ? Claude EUGÈNE 45
  • 47. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Risques Cirrhose biliaire secondaire, carcinome hépatocellulaire Sans traitement Survie médiane environ 10 ans Claude EUGÈNE 47
  • 48. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurs pronostiques péjoratifs Âge jeune au diagnostic (< 45 ans) Sexe masculin Symptômes (prurit, asthénie) Bilirubine élevée Plaquettes < 150000 Mauvaise réponse à l'AUDC 1) Échographie : splénomégalie, cirrhose Élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa 2) ............................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique. 2) Fibrose = facteur très important. Peut aussi être mesurée par le score ELF (Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1). Claude EUGÈNE 48
  • 49. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurs pronostiques rassurants 1) - Pas de cirrhose - Bilirubine normale - Phosphatases alcalines < 1,67 N 2) - Réponse à l'AUDC 3) (+++) .......................................................................................................... 1) in Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 2) N = Limite supérieure de la normale. 3) Les répondeurs à l'acide ursodésoxycholique ont une survie sans transplantation identique à celle de la population générale (EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172) Claude EUGÈNE 49
  • 50. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quels conseils ? Claude EUGÈNE 50
  • 51. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Conseils Dans tous les cas, éviter Alcool Tabac Surpoids En cas de cirrhose, a) éviter AINS 1) Aminoglycosides Benzodiazepines b) prévenir Anesthésiste et chirurgien de l'existence d'une cirrhose .............................................................................................................................. 1) Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Claude EUGÈNE 51
  • 53. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement Claude EUGÈNE 53 1ère ligne Évaluation 2ème ligne
  • 55. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide ursodésoxycholique 1) (AUDC) Traitement de 1ère ligne 2) - 13 à 15 mg/kg/j - Doses progressives (surtout si prurit), 2 prises/j 3) 4) - À vie => Amélioration biologique Augmente la survie sans transplantation .......................................................................................... 1) Acide biliaire naturel hydrophile. Cholérétique, cytoprotecteur, anti-inflammatoire, immunomodulateur. 2) Si anomalie biologique, quel que soit le stade histologique 3) Si besoin, une seule prise au coucher pour augmenter l'observance. 4) Si cholestyramine associée, prendre l'AUDC 1 heure avant ou 4 heures après. Claude EUGÈNE 55
  • 56. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide ursodésoxycholique (AUDC) Résultats Amélioration biologique: quelques semaines 9/10 èmes de l'amélioration en 6 à 9 mois => Faire le point à 1 an 1) .............................................................................................................................. 1) Nombreux critères d'appréciation (Cf tableau suivant). Critères de Paris II : phosphatases alcalines (PAL) et aspartate aminotransferase (ASAT) < 1,5 N et bilirubine normale. Claude EUGÈNE 56
  • 57. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 57 Critères de non efficacité du traitement à 1 an a),b) Non réponse c) PAL 1) Bilirubine ASAT 2) Paris I > 3 N 3) > 17 mcmol/L > 2 N Paris II > 1,5 N > 17 mcmol/L > 1,5 N Toronto > 1,67 N a) Il existe d'autres scores (Globe Score, UK-PBC), plus complexes, prenant en compte des paramètres mesurés au moment du diagnostic ,puis après 1 an de traitement par L'AUDC (acide ursodésoxycholique). b) L'évaluation à 6 mois semblerait également intéressante. c) Vérifier l'observance, rechercher une hépatite auto-immune, une hyperthyroïdie, une maladie coeliaque (sources d'augmentation des transaminases). 1) Phosphatases alcalines 2) Aspartate aminotransferase 3) Limite supérieure de la normale
  • 58. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Critères de réponse Paris I 1) PAL 2) < 3 N, ASAT 2) < 2 N 2), bilirubine < 17 mcmol/L Après 1 an d'AUDC 3) => Survie à 10 ans: 90% (versus 51%) ............................................................................................. 1) Critères de non réponse Paris II: cf tableau précédent de non efficacité. 2) PAL = phosphatases alcalines, ASAT = aspartate aminotransferase. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 58
  • 59. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2 modèles pronostiques récents (Plus complexes) GLOBE Score 5 variables, début et à 12 mois de traitement Bilirubine, albumine, phosphatases alcalines, plaquettes https://www.globalpbc.com/globe UK-PBC Albuminémie et plaquettes au départ & Phosphatases alcalines, aminotransferases, bilirubine à 12 mois de traitement Téléchargeable sur uk-pbc.com Claude EUGÈNE 59
  • 60. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic, en bref Meilleur prédicteur de survie Bilirubine Claude EUGÈNE 60
  • 61. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic, en bref Bon indicateur de réponse au traitement Phosphases alcalines < 2 N 1) ....................................................................... 1) Limite supérieure de la normale Claude EUGÈNE 61
  • 63. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide obéticholique 1) (OCA) Ajout à l'AUDC 2) en 2ème ligne 3) Si résultat de l'AUDC à 1 an insuffisant 4) 5 mg/ x 3 à 6 mois, puis si besoin augmenter à 10 mg/j, si bien toléré Effet secondaire fréquent : prurit OCA +/- déconseillé si : Cirrhose Child-Pugh A + hypertension portale Cirrhose Child-Pugh B ou C ......................................................................................... 1) Acide biliaire hydrophobe semi-synthétique (Ocaliva*). Agoniste du farnesoid X receptor (FXR), module la synthèse des acides biliaires et la cholérèse. 2) Acide ursodésoxycholique. 3) Ou d'emblée en monothérapie si intolérance à l'AUDC. 4) Cf tableau plus haut: Critères de non efficacité du traitement à 1 an. Claude EUGÈNE 63
  • 64. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2ème ligne (Suite: hors AMM, études encore en cours) Bézafibrate 1) Fibrates = agonistes PPAR 2) Effets secondaires : myalgies, toxicité rénale ? Budésonide 1) Corticoïde à fort effet de 1er passage hépatique 3) Semble particulièrement intéressant en cas : - d'hépatite d'interface marquée et/ou de chevauchement avec une HAI 4) ................................................................................................... 1) Déconseillé en cas de cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C). 2) Agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes. 3) Moins d'effets secondaires que les corticoïdes classiques. 4) Hépatite auto-immune. Claude EUGÈNE 64
  • 65. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 65
  • 66. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Quelques conseils... - Éviter les vêtements trop serrés ou "prurigineux" - Humidifier ou rafraichir la peau - Éviter les bains trop chauds 1) ..................................................................................................... 1) Recours éventuel à un bain ou une douche froide si le prurit a été exacerbé par la chaleur. Claude EUGÈNE 66
  • 67. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 67 1ère ligne
  • 68. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Cholestyramine 1) Résine échangeuse d'anions 2) A essayer d'abord. Doses : 4 g, jusqu'à 16 g/j 1 heure avant ou 4 heures après un autre médicament (AUDC 3)) 20 minutes avant les repas Effets secondaires possibles : constipation/diarrhée, gaz ..................................................................................................................... 1) Autres résines échangeuses d'anion, non disponibles en France : colestipol, colesevalam. 2) Capte les anions chargé négativement comme les acides biliaires. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 68
  • 69. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 69 2ème ligne
  • 70. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Rifampicine Agoniste du pregnane X receptor Dose: 150 à 300 mg/j x 2/j Effets secondaires possibles : - hépatotoxicité 1) - hémolyse - atteinte rénale - altération du métabolisme de médicaments 1) (la rifampicine est aussi un inducteur enzymatique) .................................................................................................................................... 1) Éviter ce traitement si bilirubinémie > 25 mg/L. Prévoir un bilan hépatique 6 et 12 semaines après le début du traitement. Claude EUGÈNE 70
  • 71. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 71 3ème ligne
  • 72. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Inhibiteurs des opiacés Action sur les opiacés endogènes (augmentés si cholestase) Naltrexone, nalmefene per os / Naloxone IV Naltrexone: 12,5 mg/j, puis augmenter de 12,5 mg/j tous les 3 à 7 j jusqu'à 50 mg/j Effets secondaires possibles : Syndrome de manque Claude EUGÈNE 72
  • 73. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 73 Autres traitements
  • 74. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Autres traitements Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Sertraline 75 à 100 mg Phenobarbital Effets secondaires Sédation, majore le déficit en vitamine D, hypertrophie gingivale Anti-histaminiques Claude EUGÈNE 74
  • 75. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Place de la transplantation hépatique Claude EUGÈNE 75
  • 76. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantation hépatique (1/2) Indications Complications de la cirrhose Score MELD 1) > 14-15 Bilirubine: augmentation persistante 2) > 60 mg/L Mayo Risk Score > 7,8 Prurit invalidant, intraitable 3) .................................................................................................. 1) Model for End-stage Liver Disease. 2) 50 mcmol/L, 30-60 mg/L 3) La fatigue chronique n'est pas une indication car pas toujours réversible après. Claude EUGÈNE 76
  • 77. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantation hépatique (2/2) Résultats Excellents 1) Augmentation: ostéoporose, affections auto-immunes 2) Récidive 20 à 30% à 10 ans 3) Affecte rarement la survie du greffon ou du malade. Indication d'un traitement par AUDC 4) .................................................................................................. 1) 80-85% de survie à 5 ans. 2) Thyroïde en particulier. 3) Les anticorps anti-mitochondries persistent après la transplantation. 4) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 77
  • 78. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Résumé Diagnostic Cholestase intra-hépatique (échographie normale) + anti-mitochondries (M2) ou anti-nucléaires spécifiques (anti-gp210 ou anti-sp100). Biopsie hépatique Non nécessaire au diagnostic, indiquée pour confirmer un "overlap" (CBP + hépatite auto-immune). Pronostic Fibrose mesurée par l'élastographie (Fibroscan*) et réponse biologique au traitement par l'acide ursodésoxycholique (AUDC) au bout de 12 mois. Traitement 1ère ligne: AUDC, 2ème ligne (échec ou intolérance à l'AUDC): acide obéticholique. Claude EUGÈNE 78
  • 79. Références Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.` Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman ML et al. Diagnosis and management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Lemoine S. Cholangite biliaire primitive. Post'U 2018. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. Claude EUGÈNE 79