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CBP 2019

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-immune principalement chez les femmes de 40 à 50 ans, avec des symptômes comme la fatigue et le prurit. Son diagnostic repose sur la présence d'anticorps anti-mitochondries et sur des tests pour détecter la cholestase. Sans traitement, la maladie peut entraîner une insuffisance hépatique dans 25% des cas avec une survie moyenne de 9-10 ans.

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CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ("cirrhose" biliaire primitive 1)) Le point en 2019 2) Claude EUGÈNE 1 1) Cirrhose: terme abandonné, car grâce à un diagnostic précoce et au traitement, la cirrhose est devenue rare. L'acronyme CBP reste valable... 2) Ce topo complète celui déjà existant dans foiepratique.fr, consultable sur slideshare. Voir aussi cholestase, et cholangite sclérosante primitive.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Introduction Claude EUGÈNE 2
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Épidémiologie Prédominance féminine 1) Surtout 40 à 50 ans Incidence pour 100000: 0,3 à 5,8 Prévalence pour 100000: 1,9 à 40,2 .......................................................................... 1) 90% des cas Claude EUGÈNE 3
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pathogénie Maladie auto-immune Facteurs génétiques et environnementaux 1) ................................................................................... 1) Il convient de préciser notamment les antécédents de tabagisme, infections urinaires à répétition et cholestase gravidique. Claude EUGÈNE 4
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biomarqueur diagnostique Anticorps anti-mitochondries 1) - Assez spécifiques: contrôles = 1% - Très sensibles: (+) = 90% à 95% des cas .................................................................................... 1) Anti-M2 en ELISA Claude EUGÈNE 5
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Sans traitement Survie moyenne 9-10 ans Défaillance hépatique 25% Sous AUDC 1) Survie proche de 80% à 10 ans .................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 6
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Évaluation Claude EUGÈNE 7
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Symptômes - Asymptomatique Stade de début En 10 ans, 50% des patients deviendront symptomatiques - Asthénie 50 à 70% 1) - Prurit 20 à 70% Indépendant du stade histologique 1) 2) - Douleurs de l'hypochondre droit 3) ................................................................................................. 1) Asthénie: effet délétère sur la qualité de vie. Rechercher une cause associée: anémie, hypothyroïdie, troubles du sommeil. 2) Prurit cholestatique: atteint les paumes des mains et plantes des pieds, s'aggrave la nuit. 3) Environ 17% des cas. Mécanisme inconnu. Claude EUGÈNE 8
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Signes d'examen 1) - Excoriations cutanées (Lésions de grattage) - Pigmentation cutanée - Xanthélasma, xanthomes 2) - Hépatomégalie - Ictère (Stade tardif) - Angiomes stellaires, splénomégalie, ascite (Cirrhose, hypertension portale) ................................................................................................. 1) Assez rarement présents. Examen généralement normal au début. 2) Hypercholestérolémie. Claude EUGÈNE 9
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Maladies auto-immunes 1) - Thyroïde 2) - Syndrome de Sjögren - CREST Syndrome 3) - Sclérodermie - Raynaud - Maladie coeliaque .............................................................................. 1) Association non fortuite. 2) Jusqu'à 25% des cas. 2) Calcinose, Raynaud, Esophageal dysfunction, Sclerodactylie. Claude EUGÈNE 10
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoire naturelle 1) Souvent Asymptomatique pendant des décennies Parfois 2) Évolution rapide vers la cirrhose et la transplantation .................................................................................................................................... 1) En l'absence de diagnostic et de traitement il existe un risque non négligeable d'insuffisance hépatique, de décès ou de transplantation en 10 ans. 2) Environ 30% des cas. Claude EUGÈNE 11
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie Claude EUGÈNE 12
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (1/3) Cholestase Phosphatases alcalines 1) GGT 2) (ou 5' nucleotidase, plus spécifique de la cholestase) Augmentation des gammaglobulines IgM 3) .................................................................................................................................... 1) Valeur diagnostique et pronostique (pronostic semblant meilleur si les phosphatases alcalines restent < 1,5 N). 2) Gamma-glutamyl transferase (transpeptidase). Son augmentation concomitante renforce l'idée que l'augmentation des phosphatases alcalines traduit une cholestase, plutôt qu'une origine osseuse (croissance, métastases, maladie de Paget...). 3) En moyenne 2,4 N (limite supérieure de la normale). (Augmentation des IgG => hépatite auto-immune ?; des IgA => alcool ?) Claude EUGÈNE 13
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (2/3) Anticorps anti-mitochondries > 1/40 1) - Sensibles (+ dans 90 à 95% des cas) - Très spécifiques (contrôles + dans 1% des cas) 2) Si besoin Anticorps anti-nucléaires spécifiques - Anti-nuclear-rim, anti-nuclear-dot (anti-gp210, anti-sp100 en ELISA) - Anti-centromère Si absence d'anticorps => biopsie du foie ...................................................................................... 1) > 1/40 en IF (immunofluorescence) ou > 25 U en ELISA (Anticorps anti-M2 en ELISA). Anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse également (+) dans environ 50% des cas. 2) Si anti-mitochondries (+) avec phosphatases alcalines et GGT normales => surveiller tout les 6 à 12 mois. Un patient sur 6 développera une CBP au bout de 5 ans. Claude EUGÈNE 14
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (3/3) Bilirubine conjuguée Longtemps normale Augmentation => maladie avancée 1) .................................................................. 1) Augmentation de la bilirubine + thrombopénie, baisse de l'albuminémie, élévation de l'INR = cirrhose sévère. Devant une augmentation prolongée de la bilirubine (50 mcmol/L, 30-60 mg/L): envisager une transplantation hépatique. Quand la bilirubine atteint 102 mcmol/L la survie moyenne est de 2 ans. Claude EUGÈNE 15
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Des biomarqueurs de fibrose ? On été étudiés - Acide hyaluronique - ELF (Enhanced Liver Fibrosis) score 1) - APRI 2) ......................................................................... 1) Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1 2) Aspartate aminotransferase (ASAT)/plaquettes ratio. Claude EUGÈNE 16
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 17 Biologie (Synthèse) Diagnostic Pronostic Biochimie Immunologie Fonction hépatique Hypertension portale Phosphatases alcalines GGT ASAT/ALAT Anti-mitochondries si (-) Anti-nucléaires 1) IgM Bilirubine INR Albuminémie Thrombopénie 1) Spécifiques de la CBP : anti-sp100, anti-gp210
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Imagerie Claude EUGÈNE 18
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Échographie (1ère ligne) Éliminer un obstacle biliaire... Cholangio-IRM Détecter en particulier les sténoses et dilatations d'une cholangite sténosante Claude EUGÈNE 19
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic Claude EUGÈNE 20
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (1/2) 2 des 3 critères • Cholestase Phosphatases alcalines • Anti-mitochondries Ou anti-nucléaires spécifiques 1) • Histologie Cholangite destructrice des canaux interlobulaires .................................................................................................................. 1) Anti-sp100 ou anti-gp210 Claude EUGÈNE 21
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 22 Diagnostic (2/2) 3 situations 1 2 3 Phosphatases alcalines élevées Anticorps anti-mitochondries 1) (+) Pas d'autre maladie du foie ou systémique (-) Mais Anti-nucléaires (+) (sp-100, gp-210) (-) Et Anti-nucléaires (-) (sp-100, gp-210) Diagnostic de CBP fait Biopsie non nécessaire sauf co-morbidité ou "overlap" 2) Biopsie nécessaire 3) 1) Immunofluorescence > 1/40 (ELISA > 25 U) 2) NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis), overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune. 3) Cholangite non suppurée, granulomateuse et lymphocytique des petits canaux biliaires.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (3/3) En bref Cholestase + anti-mitochondries 1) .......................................................................... 1) Biopsie du foie: cas particuliers. Claude EUGÈNE 23
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 24 Diagnostic différentiel 1) (Cholestase intra- ou extra-hépatique) Hépatocellulaire Cholangiocellulaire / biliaire Stéatohépatite alcoolique (et non alcoolique) Hépatites virales (formes cholestatiques) Médicaments Sepsis Nutrition parentérale totale Infiltrations bénignes (amylose, sarcoidose) Infiltrations malignes Paranéoplasiques (Hodgkin, cancer du rein) Atteintes vasculaires 2) Hyperplasie nodulaire régénérative Génétiques 3) Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 4) Cholangite médicamenteuse Histiocytose de Langerhans 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Syndrome de Budd-Chiari, SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale), foie congestif. 3) Cholestase gravidique, BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis), PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis). 4) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Fibrose Claude EUGÈNE 25
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Évaluer la fibrose 1) Élastographie (Fibroscan* / IRM) F1 ... < 7,1 kPa F2 ... 7,1-11,2 F3 ... 11,2-17,4 F4 ... > 17,5 1) ........................................................................................... 1) Peut aussi être évaluée par le score ELF. Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1. 2) Si une cirrhose est détectée => recherche de varices oesophagiennes, dépistage échographique semestriel du CHC (carcinome hépatocellulaire). Claude EUGÈNE 26
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biopsie du foie Claude EUGÈNE 27
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponction biopsie du foie (PBF) Quelle place ? (1/2) Cholestase, mais anti-mitochondries (-) PBF non nécessaire si anticorps spécifiques (anti-sp100 ou anti-gp210) ALAT 2) > 5 N 3) PBF nécessaire: => autre maladie du foie ? => "overlap" (chevauchement) avec une hépatite auto-immune ? (Dans ce cas, traitement en fonction des lésions prédominantes) ....................................................................................................................................... 1) Chonangite (cirrhose) biliaire primitive. 2) Alanine aminotransferase. 3) Limite supérieure de la normale. Claude EUGÈNE 28
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponction biopsie du foie (PBF) (2/2) Rarement nécessaire 1), sauf : - Diagnostic incertain, - Chevauchement avec une hépatite auto-immune, - Co-morbidité: Obésité, NASH 2) Résultat Cholangite non suppurée détruisant les canaux biliaires de petit et moyen calibre (inter-lobulaires et septaux 3) ................................................................................................................................ 1) Le diagnostic repose sur la clinique, la cholestase et les anticorps anti-mitochondries. Le stade de fibrose peut être évalué par l'élastométrie (Fibroscan*, IRM). 2) Non Alcoholic SteatoHepatitis. 3) Classiquement 4 stades: I = Inflammation portale +/- lésions biliaires florides; II = Hépatite d'interface; III = Distorsion de l'architecture; IV = Cirrhose (nodules de régénération). En l'absence de cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative peut aussi entraîner une hypertension portale. Paucité des canaux biliaires ou ductopénie: < 50% des espaces portes comportent un canal biliaire. Bonne biopsie: 10 à 15 espaces portes. Pronostic: fibrose et ductopénie. Claude EUGÈNE 29
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 30 Biopsie / Diagnostic différentiel 1) Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante Autres Cholangite biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive Hépatite auto-immune Médicaments Sarcoïdose Déficit ABCB4 Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 2) Sarcoïdose Déficit ABCB4 Mastocytose systémique Cholangite neutrophilique Cholangite à éosinophiles Histiocytose de Langherans Cancer Lymphome 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Famille Claude EUGÈNE 31
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Et la famille ? Qui dépister ? Les femmes (soeurs, filles...), à partir de 30 ans => Phosphatases alcalines - Élevées => anticorps anti-mitochondries - Normales => refaire dans 5 ans Claude EUGÈNE 32
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoire naturelle Complications Claude EUGÈNE 33
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Chevauchement CBP + HAI 1) - ALAT 2) > 5 N 3) - Gamma globuline > 1,5-2 N Cf Critères de Paris (diapo suivante) Biopsie nécessaire 4) Si diagnostic confirmé => ajout d'une corticothérapie 5) ...................................................................................................... 1) Cholangite biliaire primitive (CBP) associée à des signes d'hépatite auto-immune (HAI), soit d'emblée, soit lors de l'évolution de la CBP (parfois après de nombreuses années. Environ 8 à 10% des cas. 2) Alanine aminotransferase (transaminase). 3) Limite supérieure de la normale. 4) Hépatite d'interface sévère et infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes. 5) Le traitement doit être fonction des lésions histologiques prédominantes. Claude EUGÈNE 34
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 35 Chevauchement : Critères de Paris 2 des 3 critères Phosphatases alcalines > 2 N 1) ou GGT 2) > 5 N Anti-mitochondries > 1/40 Biopsie: Lésions ductulaires florides ALAT 3) > 5 N IgG > 2 N ou anti-muscle lisse (+) 4) Biopsie: Hépatite d'interface modérée ou sévère 1) Limite supérieure de la normale. 2) Gamma-glutamyltransferase (transpeptidase). 3) Alanine aminotransferase (transaminase). 4) Certains ont aussi noté la présence d'anticorps anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver pancreas)
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hypertension portale Cirrhose ou HNR 1) Quand faire une gastroscopie ? a) Différentes propositions - Thrombopénie 2) : Plaquettes < 200000, ou < 140000 - Élastométrie (Fibroscan*) : > 17 kPa b) Critères de Baveno VI (+++) - Plaquettes < 150000 ou élastométrie (Fibroscan*) > 20 kPa VO grande taille => bêta-bloqueurs ou ligature ............................................................................... 1) HNR = Hyperplasie nodulaire régénérative, cause d'hypertension portale à un stade pré-cirrhotique. 2) Signe indirect d'hypertension portale (hypersplénisme). Claude EUGÈNE 36
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ostéopénie / Ostéoporose a) Calcium, vitamine D Calcium: 1g à 1,5g, vitamine D 1000 UI/j Apport alimentaire, si besoin: suppléments b) Si ostéoporose Alendronate per os (70 mg/semaine) Ou autre biphosphonate 1) .................................................................................... 1) Les biphosphonates per os sont à éviter si varices oesophagiennes ou reflux gastro-oesophagien. Claude EUGÈNE 37
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hyperlipidémie a) Secondaire à la CBP Peu de conséquences cardio-vasculaires 1) L'AUDC 2) fera baisser le cholestérol b) Autre Histoire familiale, syndrome métabolique Pas de contre-indications aux statines ou aux fibrates .................................................................................... 1) Augmentation des VLDL et du HDL cholestérol plutôt que du LDL cholestérol. 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 38
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Syndrome sec Yeux secs, bouche séche (Kérato-conjonctivite séche, xérostomie) - Larmes artificielles - Pilocarpine - Cyclosporine - Soins ophtalmologiques - Soins dentaires Claude EUGÈNE 39
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Et la grossesse ? Pas de cirrhose Bien tolérée Cirrhose Risque de complications foetales et maternelles 1) Médicaments Continuer l'AUDC 2) (et si besoin la cholestryramine) Rifampicine: a pu être utilisée par des experts au 3ème trimestre Risque de poussée de la maladie lors du post-partum .......................................................................................................... 1) En particulier si hypertension portale, risque de rupture de varices oesophagiennes (gastroscopie au 2ème trimestre) 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 40
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Carcinome hépatocellulaire Risque légèrement augmenté 1) Quels facteurs de risque ? - Sexe masculin (y compris sans cirrhose) - Cirrhose 2) - Résistance à l'AUDC 3) => Échographie semestrielle (+/- AFP) .................................................................................. 1) Inférieur à celui d'une cirrhose virale ou d'une hémochromatose. 2) En l'absence de biopsie, dépister si: thrombopénie, élastrographie (Fibroscan*) > 17 kPa, ou Mayo Risk Score > 4,1. 3) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 41
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quelle surveillance ? Claude EUGÈNE 42
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 43 Surveillance biologique Tous les 6 mois Bilirubine Phosphatases alcalines GGT 1) Transaminases Tous les ans a) Tous les cas Albuminémie TP NFS-plaquettes Cholestérol, HDL, LDL, triglycérides TSH 2) IgM, IgG b) Si ictère Vitamines liposolubles A, D, E, K 1) GGT = Gamma-glutamyl transferase? 2) TSH = Thyroid Stimulating Hormone.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 44 Surveillance morphologique Tous les 6 mois (Si cirrhose) Échographie hépatique Tous les 1 à 2 ans Fibroscan* Tous les 1 à 3 ans 1) Gastroscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 2 à 4 ans Ostéodensitomètrie 1) Selon les recommandations de Baveno VI, si élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quelle surveillance ? (Synthèse) Bilan hépatique À 3, 6, 12 mois. Apprécie la réponse au traitement. 1) Échographie Homme ou cirrhose: tous les 6 mois Endoscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 1 à 3 ans si cirrhose connue ou élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa Fonction thyroïdienne TSH annuelle Os Ostéodensitométrie tous les 2 ans Vitamines liposolubles (A,D,E,K) Si ictère, bilirubine > 20 mg/L: tous les ans. ................................................................................................................................................. 1) Si non réponse : observance ? Chevauchement (overlap) avec hépatite auto-immune ? Claude EUGÈNE 45
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic ? Claude EUGÈNE 46
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Risques Cirrhose biliaire secondaire, carcinome hépatocellulaire Sans traitement Survie médiane environ 10 ans Claude EUGÈNE 47
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurs pronostiques péjoratifs Âge jeune au diagnostic (< 45 ans) Sexe masculin Symptômes (prurit, asthénie) Bilirubine élevée Plaquettes < 150000 Mauvaise réponse à l'AUDC 1) Échographie : splénomégalie, cirrhose Élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa 2) ............................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique. 2) Fibrose = facteur très important. Peut aussi être mesurée par le score ELF (Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1). Claude EUGÈNE 48
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurs pronostiques rassurants 1) - Pas de cirrhose - Bilirubine normale - Phosphatases alcalines < 1,67 N 2) - Réponse à l'AUDC 3) (+++) .......................................................................................................... 1) in Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 2) N = Limite supérieure de la normale. 3) Les répondeurs à l'acide ursodésoxycholique ont une survie sans transplantation identique à celle de la population générale (EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172) Claude EUGÈNE 49
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quels conseils ? Claude EUGÈNE 50
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Conseils Dans tous les cas, éviter Alcool Tabac Surpoids En cas de cirrhose, a) éviter AINS 1) Aminoglycosides Benzodiazepines b) prévenir Anesthésiste et chirurgien de l'existence d'une cirrhose .............................................................................................................................. 1) Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Claude EUGÈNE 51
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement Claude EUGÈNE 52
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement Claude EUGÈNE 53 1ère ligne Évaluation 2ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement Claude EUGÈNE 54 1ère ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide ursodésoxycholique 1) (AUDC) Traitement de 1ère ligne 2) - 13 à 15 mg/kg/j - Doses progressives (surtout si prurit), 2 prises/j 3) 4) - À vie => Amélioration biologique Augmente la survie sans transplantation .......................................................................................... 1) Acide biliaire naturel hydrophile. Cholérétique, cytoprotecteur, anti-inflammatoire, immunomodulateur. 2) Si anomalie biologique, quel que soit le stade histologique 3) Si besoin, une seule prise au coucher pour augmenter l'observance. 4) Si cholestyramine associée, prendre l'AUDC 1 heure avant ou 4 heures après. Claude EUGÈNE 55
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide ursodésoxycholique (AUDC) Résultats Amélioration biologique: quelques semaines 9/10 èmes de l'amélioration en 6 à 9 mois => Faire le point à 1 an 1) .............................................................................................................................. 1) Nombreux critères d'appréciation (Cf tableau suivant). Critères de Paris II : phosphatases alcalines (PAL) et aspartate aminotransferase (ASAT) < 1,5 N et bilirubine normale. Claude EUGÈNE 56
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Claude EUGÈNE 57 Critères de non efficacité du traitement à 1 an a),b) Non réponse c) PAL 1) Bilirubine ASAT 2) Paris I > 3 N 3) > 17 mcmol/L > 2 N Paris II > 1,5 N > 17 mcmol/L > 1,5 N Toronto > 1,67 N a) Il existe d'autres scores (Globe Score, UK-PBC), plus complexes, prenant en compte des paramètres mesurés au moment du diagnostic ,puis après 1 an de traitement par L'AUDC (acide ursodésoxycholique). b) L'évaluation à 6 mois semblerait également intéressante. c) Vérifier l'observance, rechercher une hépatite auto-immune, une hyperthyroïdie, une maladie coeliaque (sources d'augmentation des transaminases). 1) Phosphatases alcalines 2) Aspartate aminotransferase 3) Limite supérieure de la normale
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Critères de réponse Paris I 1) PAL 2) < 3 N, ASAT 2) < 2 N 2), bilirubine < 17 mcmol/L Après 1 an d'AUDC 3) => Survie à 10 ans: 90% (versus 51%) ............................................................................................. 1) Critères de non réponse Paris II: cf tableau précédent de non efficacité. 2) PAL = phosphatases alcalines, ASAT = aspartate aminotransferase. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 58
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2 modèles pronostiques récents (Plus complexes) GLOBE Score 5 variables, début et à 12 mois de traitement Bilirubine, albumine, phosphatases alcalines, plaquettes https://www.globalpbc.com/globe UK-PBC Albuminémie et plaquettes au départ & Phosphatases alcalines, aminotransferases, bilirubine à 12 mois de traitement Téléchargeable sur uk-pbc.com Claude EUGÈNE 59
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic, en bref Meilleur prédicteur de survie Bilirubine Claude EUGÈNE 60
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic, en bref Bon indicateur de réponse au traitement Phosphases alcalines < 2 N 1) ....................................................................... 1) Limite supérieure de la normale Claude EUGÈNE 61
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement Claude EUGÈNE 62 2 ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acide obéticholique 1) (OCA) Ajout à l'AUDC 2) en 2ème ligne 3) Si résultat de l'AUDC à 1 an insuffisant 4) 5 mg/ x 3 à 6 mois, puis si besoin augmenter à 10 mg/j, si bien toléré Effet secondaire fréquent : prurit OCA +/- déconseillé si : Cirrhose Child-Pugh A + hypertension portale Cirrhose Child-Pugh B ou C ......................................................................................... 1) Acide biliaire hydrophobe semi-synthétique (Ocaliva*). Agoniste du farnesoid X receptor (FXR), module la synthèse des acides biliaires et la cholérèse. 2) Acide ursodésoxycholique. 3) Ou d'emblée en monothérapie si intolérance à l'AUDC. 4) Cf tableau plus haut: Critères de non efficacité du traitement à 1 an. Claude EUGÈNE 63
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2ème ligne (Suite: hors AMM, études encore en cours) Bézafibrate 1) Fibrates = agonistes PPAR 2) Effets secondaires : myalgies, toxicité rénale ? Budésonide 1) Corticoïde à fort effet de 1er passage hépatique 3) Semble particulièrement intéressant en cas : - d'hépatite d'interface marquée et/ou de chevauchement avec une HAI 4) ................................................................................................... 1) Déconseillé en cas de cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C). 2) Agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes. 3) Moins d'effets secondaires que les corticoïdes classiques. 4) Hépatite auto-immune. Claude EUGÈNE 64
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 65
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Quelques conseils... - Éviter les vêtements trop serrés ou "prurigineux" - Humidifier ou rafraichir la peau - Éviter les bains trop chauds 1) ..................................................................................................... 1) Recours éventuel à un bain ou une douche froide si le prurit a été exacerbé par la chaleur. Claude EUGÈNE 66
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 67 1ère ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Cholestyramine 1) Résine échangeuse d'anions 2) A essayer d'abord. Doses : 4 g, jusqu'à 16 g/j 1 heure avant ou 4 heures après un autre médicament (AUDC 3)) 20 minutes avant les repas Effets secondaires possibles : constipation/diarrhée, gaz ..................................................................................................................... 1) Autres résines échangeuses d'anion, non disponibles en France : colestipol, colesevalam. 2) Capte les anions chargé négativement comme les acides biliaires. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 68
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 69 2ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Rifampicine Agoniste du pregnane X receptor Dose: 150 à 300 mg/j x 2/j Effets secondaires possibles : - hépatotoxicité 1) - hémolyse - atteinte rénale - altération du métabolisme de médicaments 1) (la rifampicine est aussi un inducteur enzymatique) .................................................................................................................................... 1) Éviter ce traitement si bilirubinémie > 25 mg/L. Prévoir un bilan hépatique 6 et 12 semaines après le début du traitement. Claude EUGÈNE 70
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 71 3ème ligne
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Inhibiteurs des opiacés Action sur les opiacés endogènes (augmentés si cholestase) Naltrexone, nalmefene per os / Naloxone IV Naltrexone: 12,5 mg/j, puis augmenter de 12,5 mg/j tous les 3 à 7 j jusqu'à 50 mg/j Effets secondaires possibles : Syndrome de manque Claude EUGÈNE 72
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiter le prurit Claude EUGÈNE 73 Autres traitements
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Autres traitements Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Sertraline 75 à 100 mg Phenobarbital Effets secondaires Sédation, majore le déficit en vitamine D, hypertrophie gingivale Anti-histaminiques Claude EUGÈNE 74
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Place de la transplantation hépatique Claude EUGÈNE 75
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantation hépatique (1/2) Indications Complications de la cirrhose Score MELD 1) > 14-15 Bilirubine: augmentation persistante 2) > 60 mg/L Mayo Risk Score > 7,8 Prurit invalidant, intraitable 3) .................................................................................................. 1) Model for End-stage Liver Disease. 2) 50 mcmol/L, 30-60 mg/L 3) La fatigue chronique n'est pas une indication car pas toujours réversible après. Claude EUGÈNE 76
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantation hépatique (2/2) Résultats Excellents 1) Augmentation: ostéoporose, affections auto-immunes 2) Récidive 20 à 30% à 10 ans 3) Affecte rarement la survie du greffon ou du malade. Indication d'un traitement par AUDC 4) .................................................................................................. 1) 80-85% de survie à 5 ans. 2) Thyroïde en particulier. 3) Les anticorps anti-mitochondries persistent après la transplantation. 4) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 77
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Résumé Diagnostic Cholestase intra-hépatique (échographie normale) + anti-mitochondries (M2) ou anti-nucléaires spécifiques (anti-gp210 ou anti-sp100). Biopsie hépatique Non nécessaire au diagnostic, indiquée pour confirmer un "overlap" (CBP + hépatite auto-immune). Pronostic Fibrose mesurée par l'élastographie (Fibroscan*) et réponse biologique au traitement par l'acide ursodésoxycholique (AUDC) au bout de 12 mois. Traitement 1ère ligne: AUDC, 2ème ligne (échec ou intolérance à l'AUDC): acide obéticholique. Claude EUGÈNE 78
Références Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al. Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.` Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman ML et al. Diagnosis and management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Lemoine S. Cholangite biliaire primitive. Post'U 2018. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. Claude EUGÈNE 79

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CBP 2019

  • 1.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ("cirrhose"biliaire primitive 1)) Le point en 2019 2) Claude EUGÈNE 1 1) Cirrhose: terme abandonné, car grâce à un diagnostic précoce et au traitement, la cirrhose est devenue rare. L'acronyme CBP reste valable... 2) Ce topo complète celui déjà existant dans foiepratique.fr, consultable sur slideshare. Voir aussi cholestase, et cholangite sclérosante primitive.
  • 2.
  • 3.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Épidémiologie Prédominanceféminine 1) Surtout 40 à 50 ans Incidence pour 100000: 0,3 à 5,8 Prévalence pour 100000: 1,9 à 40,2 .......................................................................... 1) 90% des cas Claude EUGÈNE 3
  • 4.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pathogénie Maladieauto-immune Facteurs génétiques et environnementaux 1) ................................................................................... 1) Il convient de préciser notamment les antécédents de tabagisme, infections urinaires à répétition et cholestase gravidique. Claude EUGÈNE 4
  • 5.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biomarqueurdiagnostique Anticorps anti-mitochondries 1) - Assez spécifiques: contrôles = 1% - Très sensibles: (+) = 90% à 95% des cas .................................................................................... 1) Anti-M2 en ELISA Claude EUGÈNE 5
  • 6.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Sanstraitement Survie moyenne 9-10 ans Défaillance hépatique 25% Sous AUDC 1) Survie proche de 80% à 10 ans .................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 6
  • 7.
  • 8.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Symptômes -Asymptomatique Stade de début En 10 ans, 50% des patients deviendront symptomatiques - Asthénie 50 à 70% 1) - Prurit 20 à 70% Indépendant du stade histologique 1) 2) - Douleurs de l'hypochondre droit 3) ................................................................................................. 1) Asthénie: effet délétère sur la qualité de vie. Rechercher une cause associée: anémie, hypothyroïdie, troubles du sommeil. 2) Prurit cholestatique: atteint les paumes des mains et plantes des pieds, s'aggrave la nuit. 3) Environ 17% des cas. Mécanisme inconnu. Claude EUGÈNE 8
  • 9.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Signesd'examen 1) - Excoriations cutanées (Lésions de grattage) - Pigmentation cutanée - Xanthélasma, xanthomes 2) - Hépatomégalie - Ictère (Stade tardif) - Angiomes stellaires, splénomégalie, ascite (Cirrhose, hypertension portale) ................................................................................................. 1) Assez rarement présents. Examen généralement normal au début. 2) Hypercholestérolémie. Claude EUGÈNE 9
  • 10.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Maladiesauto-immunes 1) - Thyroïde 2) - Syndrome de Sjögren - CREST Syndrome 3) - Sclérodermie - Raynaud - Maladie coeliaque .............................................................................. 1) Association non fortuite. 2) Jusqu'à 25% des cas. 2) Calcinose, Raynaud, Esophageal dysfunction, Sclerodactylie. Claude EUGÈNE 10
  • 11.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoirenaturelle 1) Souvent Asymptomatique pendant des décennies Parfois 2) Évolution rapide vers la cirrhose et la transplantation .................................................................................................................................... 1) En l'absence de diagnostic et de traitement il existe un risque non négligeable d'insuffisance hépatique, de décès ou de transplantation en 10 ans. 2) Environ 30% des cas. Claude EUGÈNE 11
  • 12.
  • 13.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (1/3) Cholestase Phosphatasesalcalines 1) GGT 2) (ou 5' nucleotidase, plus spécifique de la cholestase) Augmentation des gammaglobulines IgM 3) .................................................................................................................................... 1) Valeur diagnostique et pronostique (pronostic semblant meilleur si les phosphatases alcalines restent < 1,5 N). 2) Gamma-glutamyl transferase (transpeptidase). Son augmentation concomitante renforce l'idée que l'augmentation des phosphatases alcalines traduit une cholestase, plutôt qu'une origine osseuse (croissance, métastases, maladie de Paget...). 3) En moyenne 2,4 N (limite supérieure de la normale). (Augmentation des IgG => hépatite auto-immune ?; des IgA => alcool ?) Claude EUGÈNE 13
  • 14.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (2/3) Anticorpsanti-mitochondries > 1/40 1) - Sensibles (+ dans 90 à 95% des cas) - Très spécifiques (contrôles + dans 1% des cas) 2) Si besoin Anticorps anti-nucléaires spécifiques - Anti-nuclear-rim, anti-nuclear-dot (anti-gp210, anti-sp100 en ELISA) - Anti-centromère Si absence d'anticorps => biopsie du foie ...................................................................................... 1) > 1/40 en IF (immunofluorescence) ou > 25 U en ELISA (Anticorps anti-M2 en ELISA). Anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse également (+) dans environ 50% des cas. 2) Si anti-mitochondries (+) avec phosphatases alcalines et GGT normales => surveiller tout les 6 à 12 mois. Un patient sur 6 développera une CBP au bout de 5 ans. Claude EUGÈNE 14
  • 15.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biologie (3/3) Bilirubineconjuguée Longtemps normale Augmentation => maladie avancée 1) .................................................................. 1) Augmentation de la bilirubine + thrombopénie, baisse de l'albuminémie, élévation de l'INR = cirrhose sévère. Devant une augmentation prolongée de la bilirubine (50 mcmol/L, 30-60 mg/L): envisager une transplantation hépatique. Quand la bilirubine atteint 102 mcmol/L la survie moyenne est de 2 ans. Claude EUGÈNE 15
  • 16.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Desbiomarqueurs de fibrose ? On été étudiés - Acide hyaluronique - ELF (Enhanced Liver Fibrosis) score 1) - APRI 2) ......................................................................... 1) Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1 2) Aspartate aminotransferase (ASAT)/plaquettes ratio. Claude EUGÈNE 16
  • 17.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 17 Biologie (Synthèse) Diagnostic Pronostic Biochimie Immunologie Fonction hépatique Hypertension portale Phosphatases alcalines GGT ASAT/ALAT Anti-mitochondries si (-) Anti-nucléaires 1) IgM Bilirubine INR Albuminémie Thrombopénie 1) Spécifiques de la CBP : anti-sp100, anti-gp210
  • 18.
  • 19.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Échographie (1èreligne) Éliminer un obstacle biliaire... Cholangio-IRM Détecter en particulier les sténoses et dilatations d'une cholangite sténosante Claude EUGÈNE 19
  • 20.
  • 21.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (1/2) 2des 3 critères • Cholestase Phosphatases alcalines • Anti-mitochondries Ou anti-nucléaires spécifiques 1) • Histologie Cholangite destructrice des canaux interlobulaires .................................................................................................................. 1) Anti-sp100 ou anti-gp210 Claude EUGÈNE 21
  • 22.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 22 Diagnostic (2/2) 3 situations 1 2 3 Phosphatases alcalines élevées Anticorps anti-mitochondries 1) (+) Pas d'autre maladie du foie ou systémique (-) Mais Anti-nucléaires (+) (sp-100, gp-210) (-) Et Anti-nucléaires (-) (sp-100, gp-210) Diagnostic de CBP fait Biopsie non nécessaire sauf co-morbidité ou "overlap" 2) Biopsie nécessaire 3) 1) Immunofluorescence > 1/40 (ELISA > 25 U) 2) NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis), overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune. 3) Cholangite non suppurée, granulomateuse et lymphocytique des petits canaux biliaires.
  • 23.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Diagnostic (3/3) Enbref Cholestase + anti-mitochondries 1) .......................................................................... 1) Biopsie du foie: cas particuliers. Claude EUGÈNE 23
  • 24.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 24 Diagnostic différentiel 1) (Cholestase intra- ou extra-hépatique) Hépatocellulaire Cholangiocellulaire / biliaire Stéatohépatite alcoolique (et non alcoolique) Hépatites virales (formes cholestatiques) Médicaments Sepsis Nutrition parentérale totale Infiltrations bénignes (amylose, sarcoidose) Infiltrations malignes Paranéoplasiques (Hodgkin, cancer du rein) Atteintes vasculaires 2) Hyperplasie nodulaire régénérative Génétiques 3) Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 4) Cholangite médicamenteuse Histiocytose de Langerhans 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Syndrome de Budd-Chiari, SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale), foie congestif. 3) Cholestase gravidique, BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis), PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis). 4) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
  • 25.
  • 26.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Évaluerla fibrose 1) Élastographie (Fibroscan* / IRM) F1 ... < 7,1 kPa F2 ... 7,1-11,2 F3 ... 11,2-17,4 F4 ... > 17,5 1) ........................................................................................... 1) Peut aussi être évaluée par le score ELF. Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1. 2) Si une cirrhose est détectée => recherche de varices oesophagiennes, dépistage échographique semestriel du CHC (carcinome hépatocellulaire). Claude EUGÈNE 26
  • 27.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Biopsiedu foie Claude EUGÈNE 27
  • 28.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponctionbiopsie du foie (PBF) Quelle place ? (1/2) Cholestase, mais anti-mitochondries (-) PBF non nécessaire si anticorps spécifiques (anti-sp100 ou anti-gp210) ALAT 2) > 5 N 3) PBF nécessaire: => autre maladie du foie ? => "overlap" (chevauchement) avec une hépatite auto-immune ? (Dans ce cas, traitement en fonction des lésions prédominantes) ....................................................................................................................................... 1) Chonangite (cirrhose) biliaire primitive. 2) Alanine aminotransferase. 3) Limite supérieure de la normale. Claude EUGÈNE 28
  • 29.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ponctionbiopsie du foie (PBF) (2/2) Rarement nécessaire 1), sauf : - Diagnostic incertain, - Chevauchement avec une hépatite auto-immune, - Co-morbidité: Obésité, NASH 2) Résultat Cholangite non suppurée détruisant les canaux biliaires de petit et moyen calibre (inter-lobulaires et septaux 3) ................................................................................................................................ 1) Le diagnostic repose sur la clinique, la cholestase et les anticorps anti-mitochondries. Le stade de fibrose peut être évalué par l'élastométrie (Fibroscan*, IRM). 2) Non Alcoholic SteatoHepatitis. 3) Classiquement 4 stades: I = Inflammation portale +/- lésions biliaires florides; II = Hépatite d'interface; III = Distorsion de l'architecture; IV = Cirrhose (nodules de régénération). En l'absence de cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative peut aussi entraîner une hypertension portale. Paucité des canaux biliaires ou ductopénie: < 50% des espaces portes comportent un canal biliaire. Bonne biopsie: 10 à 15 espaces portes. Pronostic: fibrose et ductopénie. Claude EUGÈNE 29
  • 30.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 30 Biopsie / Diagnostic différentiel 1) Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante Autres Cholangite biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive Hépatite auto-immune Médicaments Sarcoïdose Déficit ABCB4 Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4 Cholangite sclérosante secondaire 2) Sarcoïdose Déficit ABCB4 Mastocytose systémique Cholangite neutrophilique Cholangite à éosinophiles Histiocytose de Langherans Cancer Lymphome 1) D'après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. 2) Lithiase, ischémie (état de choc), infection (VIH).
  • 31.
  • 32.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Etla famille ? Qui dépister ? Les femmes (soeurs, filles...), à partir de 30 ans => Phosphatases alcalines - Élevées => anticorps anti-mitochondries - Normales => refaire dans 5 ans Claude EUGÈNE 32
  • 33.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Histoirenaturelle Complications Claude EUGÈNE 33
  • 34.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Chevauchement CBP+ HAI 1) - ALAT 2) > 5 N 3) - Gamma globuline > 1,5-2 N Cf Critères de Paris (diapo suivante) Biopsie nécessaire 4) Si diagnostic confirmé => ajout d'une corticothérapie 5) ...................................................................................................... 1) Cholangite biliaire primitive (CBP) associée à des signes d'hépatite auto-immune (HAI), soit d'emblée, soit lors de l'évolution de la CBP (parfois après de nombreuses années. Environ 8 à 10% des cas. 2) Alanine aminotransferase (transaminase). 3) Limite supérieure de la normale. 4) Hépatite d'interface sévère et infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes. 5) Le traitement doit être fonction des lésions histologiques prédominantes. Claude EUGÈNE 34
  • 35.
    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 35 Chevauchement : Critères de Paris 2 des 3 critères Phosphatases alcalines > 2 N 1) ou GGT 2) > 5 N Anti-mitochondries > 1/40 Biopsie: Lésions ductulaires florides ALAT 3) > 5 N IgG > 2 N ou anti-muscle lisse (+) 4) Biopsie: Hépatite d'interface modérée ou sévère 1) Limite supérieure de la normale. 2) Gamma-glutamyltransferase (transpeptidase). 3) Alanine aminotransferase (transaminase). 4) Certains ont aussi noté la présence d'anticorps anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver pancreas)
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hypertensionportale Cirrhose ou HNR 1) Quand faire une gastroscopie ? a) Différentes propositions - Thrombopénie 2) : Plaquettes < 200000, ou < 140000 - Élastométrie (Fibroscan*) : > 17 kPa b) Critères de Baveno VI (+++) - Plaquettes < 150000 ou élastométrie (Fibroscan*) > 20 kPa VO grande taille => bêta-bloqueurs ou ligature ............................................................................... 1) HNR = Hyperplasie nodulaire régénérative, cause d'hypertension portale à un stade pré-cirrhotique. 2) Signe indirect d'hypertension portale (hypersplénisme). Claude EUGÈNE 36
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Ostéopénie/ Ostéoporose a) Calcium, vitamine D Calcium: 1g à 1,5g, vitamine D 1000 UI/j Apport alimentaire, si besoin: suppléments b) Si ostéoporose Alendronate per os (70 mg/semaine) Ou autre biphosphonate 1) .................................................................................... 1) Les biphosphonates per os sont à éviter si varices oesophagiennes ou reflux gastro-oesophagien. Claude EUGÈNE 37
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Hyperlipidémie a)Secondaire à la CBP Peu de conséquences cardio-vasculaires 1) L'AUDC 2) fera baisser le cholestérol b) Autre Histoire familiale, syndrome métabolique Pas de contre-indications aux statines ou aux fibrates .................................................................................... 1) Augmentation des VLDL et du HDL cholestérol plutôt que du LDL cholestérol. 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 38
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Syndromesec Yeux secs, bouche séche (Kérato-conjonctivite séche, xérostomie) - Larmes artificielles - Pilocarpine - Cyclosporine - Soins ophtalmologiques - Soins dentaires Claude EUGÈNE 39
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Etla grossesse ? Pas de cirrhose Bien tolérée Cirrhose Risque de complications foetales et maternelles 1) Médicaments Continuer l'AUDC 2) (et si besoin la cholestryramine) Rifampicine: a pu être utilisée par des experts au 3ème trimestre Risque de poussée de la maladie lors du post-partum .......................................................................................................... 1) En particulier si hypertension portale, risque de rupture de varices oesophagiennes (gastroscopie au 2ème trimestre) 2) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 40
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Carcinomehépatocellulaire Risque légèrement augmenté 1) Quels facteurs de risque ? - Sexe masculin (y compris sans cirrhose) - Cirrhose 2) - Résistance à l'AUDC 3) => Échographie semestrielle (+/- AFP) .................................................................................. 1) Inférieur à celui d'une cirrhose virale ou d'une hémochromatose. 2) En l'absence de biopsie, dépister si: thrombopénie, élastrographie (Fibroscan*) > 17 kPa, ou Mayo Risk Score > 4,1. 3) Acide ursodésoxycholique Claude EUGÈNE 41
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 43 Surveillance biologique Tous les 6 mois Bilirubine Phosphatases alcalines GGT 1) Transaminases Tous les ans a) Tous les cas Albuminémie TP NFS-plaquettes Cholestérol, HDL, LDL, triglycérides TSH 2) IgM, IgG b) Si ictère Vitamines liposolubles A, D, E, K 1) GGT = Gamma-glutamyl transferase? 2) TSH = Thyroid Stimulating Hormone.
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 44 Surveillance morphologique Tous les 6 mois (Si cirrhose) Échographie hépatique Tous les 1 à 2 ans Fibroscan* Tous les 1 à 3 ans 1) Gastroscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 2 à 4 ans Ostéodensitomètrie 1) Selon les recommandations de Baveno VI, si élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa.
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quellesurveillance ? (Synthèse) Bilan hépatique À 3, 6, 12 mois. Apprécie la réponse au traitement. 1) Échographie Homme ou cirrhose: tous les 6 mois Endoscopie (varices oesophagiennes ?) Tous les 1 à 3 ans si cirrhose connue ou élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa Fonction thyroïdienne TSH annuelle Os Ostéodensitométrie tous les 2 ans Vitamines liposolubles (A,D,E,K) Si ictère, bilirubine > 20 mg/L: tous les ans. ................................................................................................................................................. 1) Si non réponse : observance ? Chevauchement (overlap) avec hépatite auto-immune ? Claude EUGÈNE 45
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic Risques Cirrhosebiliaire secondaire, carcinome hépatocellulaire Sans traitement Survie médiane environ 10 ans Claude EUGÈNE 47
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurspronostiques péjoratifs Âge jeune au diagnostic (< 45 ans) Sexe masculin Symptômes (prurit, asthénie) Bilirubine élevée Plaquettes < 150000 Mauvaise réponse à l'AUDC 1) Échographie : splénomégalie, cirrhose Élastographie (Fibroscan*) > 17 kPa 2) ............................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique. 2) Fibrose = facteur très important. Peut aussi être mesurée par le score ELF (Acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase 1). Claude EUGÈNE 48
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Facteurspronostiques rassurants 1) - Pas de cirrhose - Bilirubine normale - Phosphatases alcalines < 1,67 N 2) - Réponse à l'AUDC 3) (+++) .......................................................................................................... 1) in Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. 2) N = Limite supérieure de la normale. 3) Les répondeurs à l'acide ursodésoxycholique ont une survie sans transplantation identique à celle de la population générale (EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172) Claude EUGÈNE 49
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Quelsconseils ? Claude EUGÈNE 50
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Conseils Danstous les cas, éviter Alcool Tabac Surpoids En cas de cirrhose, a) éviter AINS 1) Aminoglycosides Benzodiazepines b) prévenir Anesthésiste et chirurgien de l'existence d'une cirrhose .............................................................................................................................. 1) Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Claude EUGÈNE 51
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traitement ClaudeEUGÈNE 53 1ère ligne Évaluation 2ème ligne
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acideursodésoxycholique 1) (AUDC) Traitement de 1ère ligne 2) - 13 à 15 mg/kg/j - Doses progressives (surtout si prurit), 2 prises/j 3) 4) - À vie => Amélioration biologique Augmente la survie sans transplantation .......................................................................................... 1) Acide biliaire naturel hydrophile. Cholérétique, cytoprotecteur, anti-inflammatoire, immunomodulateur. 2) Si anomalie biologique, quel que soit le stade histologique 3) Si besoin, une seule prise au coucher pour augmenter l'observance. 4) Si cholestyramine associée, prendre l'AUDC 1 heure avant ou 4 heures après. Claude EUGÈNE 55
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acideursodésoxycholique (AUDC) Résultats Amélioration biologique: quelques semaines 9/10 èmes de l'amélioration en 6 à 9 mois => Faire le point à 1 an 1) .............................................................................................................................. 1) Nombreux critères d'appréciation (Cf tableau suivant). Critères de Paris II : phosphatases alcalines (PAL) et aspartate aminotransferase (ASAT) < 1,5 N et bilirubine normale. Claude EUGÈNE 56
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE ClaudeEUGÈNE 57 Critères de non efficacité du traitement à 1 an a),b) Non réponse c) PAL 1) Bilirubine ASAT 2) Paris I > 3 N 3) > 17 mcmol/L > 2 N Paris II > 1,5 N > 17 mcmol/L > 1,5 N Toronto > 1,67 N a) Il existe d'autres scores (Globe Score, UK-PBC), plus complexes, prenant en compte des paramètres mesurés au moment du diagnostic ,puis après 1 an de traitement par L'AUDC (acide ursodésoxycholique). b) L'évaluation à 6 mois semblerait également intéressante. c) Vérifier l'observance, rechercher une hépatite auto-immune, une hyperthyroïdie, une maladie coeliaque (sources d'augmentation des transaminases). 1) Phosphatases alcalines 2) Aspartate aminotransferase 3) Limite supérieure de la normale
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Critèresde réponse Paris I 1) PAL 2) < 3 N, ASAT 2) < 2 N 2), bilirubine < 17 mcmol/L Après 1 an d'AUDC 3) => Survie à 10 ans: 90% (versus 51%) ............................................................................................. 1) Critères de non réponse Paris II: cf tableau précédent de non efficacité. 2) PAL = phosphatases alcalines, ASAT = aspartate aminotransferase. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 58
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2modèles pronostiques récents (Plus complexes) GLOBE Score 5 variables, début et à 12 mois de traitement Bilirubine, albumine, phosphatases alcalines, plaquettes https://www.globalpbc.com/globe UK-PBC Albuminémie et plaquettes au départ & Phosphatases alcalines, aminotransferases, bilirubine à 12 mois de traitement Téléchargeable sur uk-pbc.com Claude EUGÈNE 59
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic,en bref Meilleur prédicteur de survie Bilirubine Claude EUGÈNE 60
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Pronostic,en bref Bon indicateur de réponse au traitement Phosphases alcalines < 2 N 1) ....................................................................... 1) Limite supérieure de la normale Claude EUGÈNE 61
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Acideobéticholique 1) (OCA) Ajout à l'AUDC 2) en 2ème ligne 3) Si résultat de l'AUDC à 1 an insuffisant 4) 5 mg/ x 3 à 6 mois, puis si besoin augmenter à 10 mg/j, si bien toléré Effet secondaire fréquent : prurit OCA +/- déconseillé si : Cirrhose Child-Pugh A + hypertension portale Cirrhose Child-Pugh B ou C ......................................................................................... 1) Acide biliaire hydrophobe semi-synthétique (Ocaliva*). Agoniste du farnesoid X receptor (FXR), module la synthèse des acides biliaires et la cholérèse. 2) Acide ursodésoxycholique. 3) Ou d'emblée en monothérapie si intolérance à l'AUDC. 4) Cf tableau plus haut: Critères de non efficacité du traitement à 1 an. Claude EUGÈNE 63
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 2èmeligne (Suite: hors AMM, études encore en cours) Bézafibrate 1) Fibrates = agonistes PPAR 2) Effets secondaires : myalgies, toxicité rénale ? Budésonide 1) Corticoïde à fort effet de 1er passage hépatique 3) Semble particulièrement intéressant en cas : - d'hépatite d'interface marquée et/ou de chevauchement avec une HAI 4) ................................................................................................... 1) Déconseillé en cas de cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C). 2) Agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes. 3) Moins d'effets secondaires que les corticoïdes classiques. 4) Hépatite auto-immune. Claude EUGÈNE 64
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiterle prurit Claude EUGÈNE 65
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Quelquesconseils... - Éviter les vêtements trop serrés ou "prurigineux" - Humidifier ou rafraichir la peau - Éviter les bains trop chauds 1) ..................................................................................................... 1) Recours éventuel à un bain ou une douche froide si le prurit a été exacerbé par la chaleur. Claude EUGÈNE 66
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiterle prurit Claude EUGÈNE 67 1ère ligne
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Cholestyramine1) Résine échangeuse d'anions 2) A essayer d'abord. Doses : 4 g, jusqu'à 16 g/j 1 heure avant ou 4 heures après un autre médicament (AUDC 3)) 20 minutes avant les repas Effets secondaires possibles : constipation/diarrhée, gaz ..................................................................................................................... 1) Autres résines échangeuses d'anion, non disponibles en France : colestipol, colesevalam. 2) Capte les anions chargé négativement comme les acides biliaires. 3) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 68
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiterle prurit Claude EUGÈNE 69 2ème ligne
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Rifampicine Agonistedu pregnane X receptor Dose: 150 à 300 mg/j x 2/j Effets secondaires possibles : - hépatotoxicité 1) - hémolyse - atteinte rénale - altération du métabolisme de médicaments 1) (la rifampicine est aussi un inducteur enzymatique) .................................................................................................................................... 1) Éviter ce traitement si bilirubinémie > 25 mg/L. Prévoir un bilan hépatique 6 et 12 semaines après le début du traitement. Claude EUGÈNE 70
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiterle prurit Claude EUGÈNE 71 3ème ligne
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Inhibiteursdes opiacés Action sur les opiacés endogènes (augmentés si cholestase) Naltrexone, nalmefene per os / Naloxone IV Naltrexone: 12,5 mg/j, puis augmenter de 12,5 mg/j tous les 3 à 7 j jusqu'à 50 mg/j Effets secondaires possibles : Syndrome de manque Claude EUGÈNE 72
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Traiterle prurit Claude EUGÈNE 73 Autres traitements
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Prurit Autrestraitements Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Sertraline 75 à 100 mg Phenobarbital Effets secondaires Sédation, majore le déficit en vitamine D, hypertrophie gingivale Anti-histaminiques Claude EUGÈNE 74
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Placede la transplantation hépatique Claude EUGÈNE 75
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantationhépatique (1/2) Indications Complications de la cirrhose Score MELD 1) > 14-15 Bilirubine: augmentation persistante 2) > 60 mg/L Mayo Risk Score > 7,8 Prurit invalidant, intraitable 3) .................................................................................................. 1) Model for End-stage Liver Disease. 2) 50 mcmol/L, 30-60 mg/L 3) La fatigue chronique n'est pas une indication car pas toujours réversible après. Claude EUGÈNE 76
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Transplantationhépatique (2/2) Résultats Excellents 1) Augmentation: ostéoporose, affections auto-immunes 2) Récidive 20 à 30% à 10 ans 3) Affecte rarement la survie du greffon ou du malade. Indication d'un traitement par AUDC 4) .................................................................................................. 1) 80-85% de survie à 5 ans. 2) Thyroïde en particulier. 3) Les anticorps anti-mitochondries persistent après la transplantation. 4) Acide ursodésoxycholique. Claude EUGÈNE 77
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    CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE Résumé Diagnostic Cholestaseintra-hépatique (échographie normale) + anti-mitochondries (M2) ou anti-nucléaires spécifiques (anti-gp210 ou anti-sp100). Biopsie hépatique Non nécessaire au diagnostic, indiquée pour confirmer un "overlap" (CBP + hépatite auto-immune). Pronostic Fibrose mesurée par l'élastographie (Fibroscan*) et réponse biologique au traitement par l'acide ursodésoxycholique (AUDC) au bout de 12 mois. Traitement 1ère ligne: AUDC, 2ème ligne (échec ou intolérance à l'AUDC): acide obéticholique. Claude EUGÈNE 78
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    Références Lindor KD, BowlusCL, Boyer J et al. Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69:394-419.` Younossi ZM, Bernstein D, Shiffman ML et al. Diagnosis and management of primary biliary cholangitis. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC. Primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594. Lemoine S. Cholangite biliaire primitive. Post'U 2018. EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017;67:145-172. Claude EUGÈNE 79