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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE


NAFLD / NASH 1)


Une maladie d'avenir 2)
1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose hépatique non alcoolique) / NASH = Non
Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique).


2) Le topo tient compte des recommandations de l'AFEF (Association Française d'Étude du Foie) pour
le diagnostic et le suivi non invasif, ainsi que de nombreuses publications récentes sur la prise en
charge. Actualise et complète les topos déjà parus sur ce sujet dans foiepratique.fr et Slideshare.
1
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Sommaire






2
Abréviations


Introduction


Définitions


NAFLD / NASH


Syndrome métabolique


MAFLD


Épidémiologie


Pathogénie


Diagnostic


Stéatose: quelle cause ?


Sujets minces


Existe-t-il une NASH ?


Histoire Naturelle


Pronostic
3


4-9


10-18


11-12


13


14-18


19-23


24-29


30-41


42-47


48-50


51-52


53-59


60-69
Évaluer la fibrose


Introduction


Marqueurs sanguins recommandés


Autres biomarqueurs


Méthodes physiques


Suspicion de fibrose sévère


Tests non invasifs: les pièges


Biopsie hépatique


Démarche diagnostique (synthèse)


Complications


Diabète


Cardio-vasculaires


Caners estra-hépatiques


Rein


Carcinome hépatocellulaire


Synthèse
78-107


79-75


76-83


84-87


88-92


93-97


98-102


103-105


106-107


108-139


109-111


112-118


119-121


122-123


124-137


138-139
Associations


Thyroïde


Syndrome des ovaires polykystiques


Suivi non invasif


Traitement


Introduction


Modification du style de vie


Moyens pharmacologiques


Molécules disponibles


Molécules du futur ?


Chirurgie bariatrique


Transplantation hépatique


Résumé


Conclusion


Références
140-149


141-142


143-144


145-147


148-189


149-151


152-158


159-177


160-164


165-177


178-186


187-189


190-194


195-196


197-205
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STEATOSE METABOLIQUE
Principales abréviations


AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases


AFEF = Association Française d'Étude du Foie


ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT)


ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)


BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer


CHC = Carcinome Hépatocellulaire


EASL = European Association for the Study of the Liver


GGT = Gamma glutamyltransferase


MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease


NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)


3
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Introduction
4
Claude EUGÈNE
La prévalence de la stéatose métabolique


augmente parallèlement


à celle de l'obésité, du diabète 1),


du manque d'activité physique


et d'habitudes alimentaires délétères


1ère cause


de maladie chronique du foie


1) Patients diabétiques ou obèses => jusqu'à 70-80% de stéatose métabolique


5
Claude EUGÈNE
La stéatose métabolique


est asymptomatique


pendant des années ou des décennies
6
Claude EUGÈNE
Le stade de fibrose


est associé


à la mortalité globale et hépatique
7
Claude EUGÈNE
La stéatose métabolique


est en soi un facteur de risque


d'événements cardio-vasculaires
8
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Suspicion de NAFLD 1) 2)


Quatre questions principales


• Comment confirmer la NAFLD 2) ?


• Le patient aurait-il une NASH 3) ?


• Existe-t-il une fibrose ?


• Peut-il s'agir d'un stade avancé de fibrose ?


Réponses avec des moyens non invasifs / biopsie en dernier recours


.................................................................................................................................................................................................


1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic
steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet).


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


3) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
9
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Définitions
10
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3) 4)


a) Stéatose 5)


- Sans


. Consommation excessive d'alcool


Limites classiques: homme > 30 g/j, femme > 20 g/j


USA: homme < 21 verres/semaine, femme < 14 verres/semaine


. Autre maladie chronique du foie


. Traitement stéatogène


(corticothérapie, méthotrexate, tamoxifène, amodiarone...)


- Avec (habituellement)


. Un ou plusieurs critères du syndrome métabolique (Diapo plus bas)


...................................................................................................................................................................................


1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique), NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)


2) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


3) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).


4) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet).


5) Stéatose = accumulation d'acides gras sous forme de vacuoles de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes. Dans > 5% des hépatocytes
en histologie ou > 5,6% en quantification par spectroscopie ou IRM.
11
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3)


b) Deux grandes entités


=> NAFL (Non Alcoholic Fatty Liver / Foie gras non alcoolique)


- Stéatose isolée (ou avec une inflammation lobulaire minime)


=> NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis / Stéatohépatite non alcoolique)


- 10% à 25% des NAFLD


- Définition histologique (biopsie):


stéatose + inflammation lobulaire + ballonisation hépatocytaire


- Forme agressive (fibrosante) de la NAFLD


expose à la cirrhose (30% à 50% au bout de 10 ans) et à ses complications...


......................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).


3) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet).


12
Claude EUGÈNE 13
Syndrome métabolique


Diagnostic: > 3 des 5 critères ci-dessous 1)


Tour de taille


. Homme > 94 cm


. Femme > 80 cm


Pression artérielle


. Systolique > 130 mmHg


et/ou


. Diastolique > 85 mmHg


Glycémie


. > 1 g/L (> 5,5 mmol/L)


ou


. Diabète de type 2


Triglycérides


. > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L)


ou


. Traitement


HDL-Cholestérol


. Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L)


. FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L)


1) Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
MAFLD
14
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Nouvelle nomenclature


MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease


Conclusions du groupe d'experts 1) 2)


Principales critiques de la nomenclature existante


- Le diagnostic doit reposer sur la dysfonction métabolique, pas sur l'exclusion d'autres conditions


(dont la consommation d'alcool; la référence à l'alcool disparaît de nouvel acronyme).


- La classification entre "stéatose primaire" (le syndrome dysmétabolique est la cause grandement prédominante) et


"stéatoses secondaires" n'est pas satisfaisant. Le consensus propose le terme de causes alternatives


(médicaments, désordres du métabolisme des lipides...) qui peuvent être associées à la dysfonction métabolique.




- La distinction entre (NAFL) stéatose simple, non inflammatoire et NASH (stéatohépatite)


ne correspond pas à la réalité, car il existe un continuum.


- Il s'agit d'un groupe hétérogène justifiant une meilleure stratification, en particulier lors:


. Du développement de tests non invasifs de fibrose


. Du design des essais thérapeutiques.




......................................................................................................................................................................................................


1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated
fatty liver disease. Gastroenterology 2020;158:199-2014.


2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert
consensus statement. J Hepatol 2020;:73:202-209.


15
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Nouvelle nomenclature


MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease


Principales conclusions du groupe d'experts 1) 2)


Nouveaux critères du diagnostic (voir aussi la diapo suivante)


Stéatose hépatique + > 1 des 3 critères suivants:


1) Surpoids / Obésité (> 25 kg/m2)


2) Diabète de type 2


3) 2 anomalies métaboliques Parmi les suivantes


. Tour de taille: homme > 102 cm, femme > 88 cm


. Pression artérielle: > 130/85 ou traitement


. Triglycérides > 1,50 g/L ou traitement


. HDL-cholestérol: homme < 400 mg/L, femme < 500 mg/L ou taitement


. Prédiabète (glycémie 1 à 1,25 g/L ou hémoglobine glyquée (HbA1c) 5,7%-6,4%


. HOMA (homeostasis model assessment of insulin resistance) > 2,5


. CRP (C-reactive protein) ultra-sensible > 2 mg/L


......................................................................................................................................................................................................


1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease.
Gastroenterology 2020;158:199-2014.


2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J
Hepatol 2020;:73:202-209.


16
Claude EUGÈNE
Diagnostic de la MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) 1)
17
Stéatose hépatique chez un adulte


(Mise en évidence par: imagerie, marqueurs sanguins, biopsie)


Surpoids /Obésité Poids normal / Minceur Diabète de type 2
MAFLD
> 2 facteurs de risque métabolique
- Tour de taille (H/F) Caucasien > 102/88 cm. Asiatique > 90/80 cm


- Pression artérielle > 130/85; ou traitement


- Triglycérides > 1,50 g/L (> 1,7 mmol/L); ou traitement


- HDL-cholestérol H < 400 mg/L (< 1 mmol/L), F < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L); ou traitement


- Prédiabète (glycémie à jeun 1 à 1,25 g/L (5,6 à 6,9 mmol/L) ou


. Glycémie 2 heures après une charge en glucose 1,4 à 1,99 g/L (7,8 à 11 mmol/L) ou


. HbA1C 5,7% à 6,4% (39 à 47 mmol/mol)


. HOMA score (Homeostasis model assessment for insulin resistance) > 2,5


- C-reactive protein > 2 mg/L
1) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An
international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet)
Claude EUGÈNE
Diagnostic d'une cirrhose secondaire à la MAFLD 1) 2)


(en l'absence de signes histologiques typiques)
18
Critères de MAFLD


Présents ou passés


(critères décrits dans la diapo précédente)


1) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease


2) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An
international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet)
Avec > 1 des critères ci-dessous


- MAFLD sur une précédente biopsie


- Stéatose sur une imagerie précédente
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STEATOSE METABOLIQUE
Épidémiologie
19
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STEATOSE METABOLIQUE
Un mot d'épidémiologie (1/4)


NAFLD 1)


. Touche 25% de la population adulte mondiale


. Occident: 25%, mais aussi les pays en voie de développement.


. Moyen-Orient > 31%, Asie-Pacifique 25-30%, Amérique du sud: > 30%, Afrique 13%.


. > 50% des diabètes de type 2, > 90% des obésités morbides.


. 1ère cause de cirrhose dans certaines cohortes,


. 2ème cause de transplantation hépatique aux USA.


. France: 18% de la population.


NASH 2)


Touche environ 2 à 7% de la population et 10 à 25% % des NAFLD.


....................................................................................................................................


1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
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STEATOSE METABOLIQUE
Un mot d'épidémiologie (2/4)


Ethnicité


Les personnes d'origine hispanique sont les plus à risque


Puis les afro-américains


Genre


Les hommes sont plus à risque,


puis les femmes après la ménopause


Mode de vie


Peu d'activité physique, alimentation riche en graisses


Polymorphismes génétiques


PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain containing 3) 1) et son variant I148M


Autres polymorphismes (gènes TM6SF2, MBOAT7, LYPLAL1, GCKR)


.....................................................................................................................................................................


1) Le gène PNPLA3 encode l'adipose triglycéride lipase qui contribue à la dégradation de du triacylglycérol
dans le tissu adipeux
21
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Un mot d'épidémiologie (3/4)


1ère cause d'anomalies du bilan hépatique


. 1ère cause de maladie chronique du foie


. Cause croissante de carcinome hépatocellulaire (CHC)


. 1/4 à 1/3 de ces CHC surviennent sur un foie non cirrhotique




Fibrose : 10% à 15% des cas


=> facteur d'effets délétères à venir




Prévalence croissante


Parallèle à celle du surpoids et de l'obésité (tour de taille),


à celle du diabète et de l'insulino-résistance.


..................................................................................................................................................................................................................................


1) NAFLD = = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


2) NASH = = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
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STEATOSE METABOLIQUE
Un mot d'épidémiologie (4/4)


Résumé


Population générale: 25-30%


Diabète / Obésité: 70-80%
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STEATOSE METABOLIQUE
Pathogénie
24
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STEATOSE METABOLIQUE
Un mot de pathogénie


Introduction


- Théorie des "two hits" ("2 coups"):


Stéatose + stress oxydatif: trop simple...


- La pathogénie est traitée dans de nombreux articles


En détail (Accès libre)


. Friedman et al. 1) qui opposent un éventuel traitement à chacun des mécanismes envisagés


. Parthasarathy G et al. 2)


Un peu plus rapidement, mais clairement (Accès libre)


. Attia S et al. 3), Gastaldelli et al. 4)


Très en détail avec les futurs traitements éventuels 5) 6)


Réponse du foie à un apport excessif d'acides gras, glucose et fructose


Rôle majeur de l'insulino-résistance


.....................................................................................................................................................................................................


1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med
2018;24(7):908-922. (Accès libre sur internet).


2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès
libre sur internet).


3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet).


4) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment options. JHEP Reports 2019,1:312-328
(Accès libre sur internet)


5) Neuschwander-Tetri BA. Therapeutic lanscape for NAFLD in 2020. Gastroenterology 2020;158:1984-1998.


6) Parlati L, Régnier M, Guillou H et al. New targets for NAFLD. JHEP Reports 2021;3:100346 (Accès libre sur internet).


25
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Pathogénie: quelques mots-clés 1) 2) 3) 4)


- Insulino-résistance et éléments du syndrome métabolique


(obésité (diapo plus loin), diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle


- Acides gras


(en provenance du tissu adipeux, synthèse hépatique de novo à partir du glucose et du fructose, alimenntation)


- Lipotoxicité


- Inflammasome


- Immunité innée et adaptative


- Facteurs génétiques 4)
(en particuier le variant I148M du gène PNPLA3)


- Microbiome 5)


- Fibrogenèse


............................................................................................................................................................................................................................................................................................


1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 2018;24(7):908-922. (Accès
libre sur internet).


2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès libre sur internet).


3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet).


4) Les facteurs de risque, notamment génétiques sont particulièrement détaillés dans: Juanola O, Marinez-Lopez S, Francès R et al. Non-alcoholic fatty liver
disease: metabolic, genetic, epigenetic and environmental risk factors. Int J Environ Res Public Health 2021;18,5227 (Accès libre sur internet, 24 pages, 253
références).


5) Excellente revue générale dans: Hernandez-Ceballos W, Cordova-Gallardo J, Mendez-Sanchez N. Gut microbiota in metabolic-associated fatty liver disease
and in other chronic metabolic diseases. J Clin Translat Hepatol 2021;9(2):227-238. (Accès libre sur internet);


26
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STEATOSE METABOLIQUE
Pathogénie / Résumé


Excès d'acides gras au niveau du foie secondaire à:


a) lipolyse au niveau du tissu adipeux


b) lipogenèse hépatique à partir du fructose et du glucose


c) excrétion insuffisante sous forme de VLDL


Puis


=> Lipotoxicité


=> Stress du réticulum endosplamique, dysfunction mitochondriale,


=> Inflammation


=> Stimuli fibrogéniques sur les cellules étoilées


27
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Pathogénie et obésité


Deux types d'obésité


a) Gynoïde


Excès de graisse principalement pariétale


Stéatose hépatique peu fréquente


b) Androïde (+++)


Excès de graisse surtout intra-abdominale, péri-viscérale


Entraîne une augmentation du tour de taille


Souvent associée à un syndrome métabolique et à une stéatose hépatique


28
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Pathogénie et Diabète 1)


Dans les 2 sens : diabète NAFLD 2)


1) Patients diabétiques => Risque augmenté de:


. NASH (stéatohépatite non alcoolique),


. Fibrose,


. Maladie hépatique terminale,


. CHC (carcinome hépatocellulaire)


2) NAFLD 2) = Risque de diabète augmenté (x 2 ou 3)


..........................................................................................................................................................................


1) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment
options. JHEP Reports 2019,1:312-328 (Accès libre sur internet)


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


29
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diagnostic
30
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Circonstances du diagnostic / Inroduction


En cas d'obésité ou de syndrome métabolique


L'EASL 1) recommande la recherche d'une NAFLD 2)


=> prise de sang (transaminases, GGT 3) )


et/ou


=> échographie (stéatose)


.....................................................................................................................................................................................................


1) EASL = European Association for the Study of the Liver.


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


3) GGT = Gamma glutamyltransferase
31
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Circonstances du diagnostic 1) 2) (1/2)


- Bilan hépatique:


Élévation chronique, modérée (< 5-10 N) de:


. Transaminases (augmentation prédominant sur les ALAT 3) )


et/ou


. GGT (Gamma glutamyltransferase)


- Hyperferritinémie


. Modérée (< 1000 ng/mL)


. Saturation de la transferrine normale (< 45%)


- Échographie


. Foie hyperéchogène (parfois dit "de surcharge")


..........................................................................................................................................................................................................................................................................


1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).


2) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet).


3) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT).


Un taux normal n'exclut pas une forme sévère. Un rapport ASAT/ALAT > 1 fait suspecter une cirrhose.
32
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Circonstances du diagnostic 1) 2) (2/2)


- Terrain "métabolique"


. Surpoids ou obésité, diabète de type 2, dyslipidémie, hypertension artérielle


. Syndrome d'apnées du sommeil


- Cirrhose cryptogénétique


. Les signes histologiques de NASH 3) ont généralement disparu à ce stade


.....................................................................................................................................................................................................


1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).


2) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet).


3) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
33
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
34
Qui dépister ?
AASLD (2018) 1) EASL (2016) 2)
Dépistage généralisé: non


Groupes à risque: "vigilance"
Obésité, diabète, syndrome métabolique


Augmentation permanente des enzymes hépatiques
Dépistage de la stéatose
Échographie abdominale 3)
Dépistage de la fibrose
NAFLD Fibrosis Score (NFS)


FIB-4


Élastrographie
NAFLD Fibrosis Score


FIB-4


Si risque moyen ou élevé => hépatologue
1) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases


2) EASL = European Association for the Study of the Liver


3) Échographie peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatose et interrogatoire


Quelques points à ne pas oublier...


- Antécédent familial de maladie du foie


- Consommation d'alcool


- Liste des médicaments


35
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diagnostic de la stéatose


Il y aussi le FLI (Fatty Liver Index) 1)


- Développé pour dépister la stéatose dans la population générale 2)


- Quatre composants


. Tour de taille


. IMC (indice de masse corporelle, poids/taille2)


. Triglycérides


. GGT (gamma glutamyl-transferase)


- Un FLI > 0,60 invite à la recherche d'une stéatose en échographie


..................................................................................................................................................................................................................


1) Calculable gratuitement par exemple sur mdapp.co


2) Bedogni G, Bellantini S, Miglioli L et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the
general population. BMC Gastroenterol 2006;6:33 (Accès libre sur internet).
36
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatose et échographie 1)


- Signes de stéatose


Échogénéicité du foie > cortex rénal et parenchyme splénique


Aspect "brillant"


Atténuation postérieure, diaphragme mal vu.


Flou intra-hépatique, vaisseaux intra-hépatiques mal vus.


Il est parfois conclu à un "foie de surcharge" (il s'agit d'une surcharge graisseuse)


- Performances


Peu sensible si la stéatose touche < 20% des hépatocytes


Meilleure sensibilité pour les stéatoses de grade 2 et 3 (seulement environ 50% pour le grade 1)


La sensibilité peut être diminuée (jusqu'à < 50%) par un IMC > 25 kg/m2


Spécificité > 90%


L'échographie ne peut pas détecter l'hépatite ni la fibrose




..................................................................................................................................................................................


1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis
2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures).
37
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatose et scanner 1) 2)


Scanner


a) Sans injection




Critère pour une stéatose modérée à sévère 3) sur un scanner non injecté:


. Baisse de > 10 UH (unités Hounsfield) par rapport à la rate


ou


. Atténuation < 40 UH




b) Scanner injecté


Diagnostic plus difficile


-----------


L'imagerie en coupe peut aussi détecter des signes de cirrhose:


surface hépatique nodulaire, varices oeso-gastriques , ratio lobe caudé/lobe droit


............................................................................................................................................................................................................................


1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis
2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures).


2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653. (Accès libre sur
internet, iconographie: 22 figures).


3) > 30% des hépatocytes comportent de la graisse macrovésiculaire.
38
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatose et IRM 1) 2)


Performances


Supérieures à l'échographie et au scanner 3).


Mais technique onéreuse, chronophage et d'accès difficile.




La PDFF (proton density fat fraction) IRM permet une quantification de la stéatose.


L'association PDFF-IRM + élastographie par IRM est utile dans les essais thérapeutiques.


Comme le scanner, l'IRM peut montrer des signes de cirrhose et d'hypertension portale




IRM spectroscopy


Technique la plus performante, mais ne génère pas d'images anatomiques.


Utilisée surtout dans le domaine de la recherche.




..................................................................................................................................................................................................................


1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis
2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures).


2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653.
(Accès libre sur internet, iconographie: 22 figures).


3) Cependant, sous-estimation possible de la stéatose en cas de surcharge en fer.


39
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Quantifier la stéatose / CAP 1) ?


CAP 1), avec le FibroScan*


Prédit le degré de stéatose avec une bonne précision


VPP (valeur prédictive positive): 80%, VPN (valeur prédictive négative): 94%


Cependant ce n'est pas de degré de stéatose qui influence le pronostic,


mais le degré de fibrose (évaluable par la simple élastométrie et les marqueurs sanguins)


Si bien que l'AFEF 2) ne recommande pas sa mesure.




..................................................................................................................................................................................................................


1) CAP = Controlled Attenuation Parameter. Ne mesure pas la vitesse de l'onde élastique dans le foie, mais son
atténuation. Le résultat est corrélé au stade de stéatose histologique. Si l'élasticité est intermédiaire (entre 8 et 15
kPa), il a été suggéré un risque de surestimation du stade de fibrose en cas de CAP > 300 dB/m.


2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020.
40
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diagnostic de la stéatose / Synthèse 1)


- Échographie (+++)


. Méthode habituelle de diagnostic (Diapo suivante)


. Peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes


- Scanner


. Sensible à partir d'une stéatose touchant > 20% des hépatocytes


- CAP 2)


. Sensible à partir d'une stéatose touchant > 5% des hépatocytes


- IRM (et Spectro-IRM)


. Sensible à partir d'une stéatose touchant > 5% des hépatocytes


_________________________________


- FLI (Fatty Liver Index) : Biomarqueur sanguin, peu utilisé


_________________________________


- Biopsie hépatique Référence classique, réservée aux cas difficiles.




..................................................................................................................................................................................................................


1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).


2) CAP = Utilisable avec le FibroScan* (vibration-controlled transient elastography / VCTE) permet le calcul du CAP (controlled attenuation
parameter). L'atténuation des ultrasons est corrélée au grade histologique de stéatose. En cas d'élasticité intermédiaire (8 à 15 kPa) il a étés suggéré
qu'un CAP élevé (> 300 dB/m) était associé à une possible surestimation de la fibrose
41
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatose


Quelle cause ?
42
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Poser le diagnostic de stéatose métabolique 1)


43
Contexte métabolique 2) Diagnostic d'élimination
- Stéatose en échographie


- Anomalies du bilan hépatique


- Hyperferritinémie 3)
- Peut co-exister avec une autre maladie du foie et l'aggraver


- Exclure les causes secondaires de stéatose (Tableau plus loin)


Attention, rechercher une autre cause, si


- Cytolyse importante: Transaminases (ALAT, ASAT) > 10 N


- Cholestase: Augmentation des phosphatases alcalines


- Ferritinémie > 1000 ng/mL, saturation de la transferrine > 45% 3)


- Pas de terrain métabolique
1) D'après AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations
(Accès libre sur internet).


2) Cf tableau sur ce syndrome


3) Voir si besoin le topo sur l'hyperferritinémie dans foiepratique.fr et Slideshare.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diagnostic différentiel / Stéatoses secondaires 1)


(On peut aussi distinguer stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire, tableau suivant)


44
Médicaments Génétiques / Métaboliques Nutritionnelles
Corticoïdes


Inhibiteurs calciques


Amiodarone


Estrogènes


Tétracyclines


Anti-rétroviraux VIH 2)


Tamoxifène, etc 3)
Hypo-bétalipoprotéinémie


Syndromes lipodystrophiques


Maladie de Weber-Christian


Maladie de Wilson


Maladie de Wolman


Maladie de dépôt des esters de cholestérol
Jeûne prolongé


Malnutrition protéique


Nutrition parentérale totale


Bypass jéjuno-iléal


---------------------------------------------------


Toxines industrielles
1) D'après AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


2) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine.


3) Stéatohépatite induite par la chimiothérapie (diapo plus loin)
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Deux types de stéatoses 1)


45
Macro-vésiculaire Micro-vésiculaire
NAFLD (+++)


Alcool (+++)


Hépatite C (génotype 3)


Médicaments Nombreux 2)


Cachexie


Nutrition parentérale


Lipodystrophie


Abetalipoprotéinémie


Maladie de Wilson


Hémochromatose


Stéatose aiguë gravidique


HELLP syndrome


Syndrome de Reye


Médicaments Quelques uns dont :


. Anti-rétroviraux


. Valproate


Maladies métaboliques héréditaires


. Déficit en lipase acide lysosomale


. Déficit en lécithine cholestérol acyl transferase
1) D'après Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic
steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet).


2) Amiodarone, corticoïdes, methotrexate, tamoxifène.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stéatohépatite induite par la chimiothérapie 1)


- Principales molécules en cause


Méthotrexate, 5-fluorouracile, irinotecan, tamoxifène, L-asparaginase


- Mécanisme


Toxicité mitochondriale


- Évolution


Souvent réversible à l'arrêt du traitement




.....................................................................................................................................


1) Meunier L, Larrey D. Stéatohépatite induite par la chimiothérapie. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2019;26:302-309.
46
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Suspicion de stéatose métabolique


Synthèse


Devant


un ou plusieurs éléments du syndrome métabolique


Surpoids ou obésité / Adiposité viscérale (tour de taille)


Hypertension artérielle


Dyslipidémie


Diabète




......................................................................................................................................................................................


1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic
steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet).
47
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Sujets minces
48
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Et les sujets minces et non obèses ? 1) (1/2)


Définition


Sujet mince: IMC < 25 kg/m2 (caucasien) ou < 23 kg/m2 (asiatique)


Sujet non obèse: IMC < 30 kg/m2 (caucasien) ou < 25 kg/m2 (asiatique)


Prévalence de la NAFLD 2)


Sujets minces: environ 5%, sujets non obèse environ 12%


20% des sujets atteints de NAFLD 2) sont minces (et bien plus en Inde)


Pathogénie


Partage de la plupart des anomalies métaboliques des patients en surpoids.


Pathogénie décrite en détail dans l'article cité en 1) ci-dessous, d'accès libre.


- Rôle majeur de l'insulino-résistance et de l' "obésité viscérale" (tour de taille), comme chez les sujets en surpoids.


- Rôle particulier de la sarcopénie et de la baisse de la masse musculaire.


- Prédisposition génétique 3). Rôle aussi d'une dysbiose du microbiote différente de la dysbiose de l'obèse.


..........................................................................................................................................................................................................................................................................


1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese individuals: current and future
challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté)


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


3) Rôle du gène PNPLA3, ainsi que des gènes TM6SF2, et sans doute d'autres gènes (CETP, SREBF-2, etc).


49
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Et les sujets minces et non obèses ? 1) (2/2)


Pronostic


Mortalité cardiovasculaire et par cancer similaire à celle de la NAFLD 2) chez l'obèse


Traitement


Lutte contre l'obésité viscérale


Rôle prouvé de l'activité physique et du régime alimentaire (régime méditerranéen).


Rôle potentiel de traitements du diabète


. Agonistes PPAR (pioglitazone)


. Inhibiteurs SGLT2


. Agonistes des récepteurs GLP-1


...................................................................................................................................................................................................................................................................


1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese
individuals: current and future challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté)


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique).
50
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Existe-t-il une NASH ?


1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)
51
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Existe-t-il une NASH 1) ?


- Transaminases ?


ALAT (alanine aminotransferase)


> 2 N (> 70 UI/mL) => sensibilité faible: 50%, spécificité faible: environ 60%


Des transaminases normales ne permettent pas d'éliminer une NASH


- Manque de biomarqueur reconnu 2)


Seule la biopsie du foie permet le diagnostic de NASH


Ce qui fait la gravité de la NASH, c'est la FIBROSE qu'elle peut entraîner


=> méthodes d'évaluation de la fibrose plus loin ...


..........................................................................................................................................................................................................................................................................


1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)


2) Poynard et coll. ont rapporté l'intérêt du NASH-Test Thierry Poynard T, Vlad Ratziu V, Charlotte F et al. Diagnostic value of
biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver
disease. BMC Gastroenterology volume 6, Article number: 34 (2006) (Accès libre sur internet). Les marqueurs biologiques
utilisés pour le calcul du NASH-FibroTest® sont les même que pour le Fibromax® avec le même préanalytique : Alpha-2
macroglobuline, Haptoglobine, Apolipoprotéine A1, Bilirubine Totale, GGT, ALAT, ASAT, Cholesterol, Triglycérides, Glucose,
âge (date de naissance) et sexe.
52
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


53
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


Un processus dynamique et complexe 1)


Difficile à schématiser (diapo suivante). Un suivi souvent trop court...


- Stéatose simple


. Classiquement bénigne, mais peut avec le temps s'accompagner de fibrose


. Aboutit à une NASH dans environ 25% des cas.


- NASH 2)


. Facteur classique de fibrose, mais la NASH peut régresser.


- Fibrose


. Facteur pronostique le plus important, mais la fibrose peut régresser.


. Il a été estimé que la fibrose progressait d'un stade en une décennie,


suggérant qu'il fallait 20 ans pour passer du stade F2 au stade de cirrhose 3)


...................................................................................................................................................................


1) Reddy YK, Marella H, Liang Y et al. Natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a study with paired liver biopsies. J Clin
Exp Hepatol 2020;10(3):245-254. (Accès libre sur internet).


2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)


3) Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377(21):2063-2072,


54
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


55
Stéatose simple NASH


(Stéatohépatite)


F3


(Fibrose en pont)
F4


(cirrhose)


Fibrose
25% à 60%
25%
CHC


(carcinome hépatocellulaire
Morbi-mortalité liée au foie 2)
1)Temps pour progresser d'un stade de fibrose / Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease vs
nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-654. (Accès
libre sur internet).


2)Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J et al. Prospectiv study of outcomes in adults with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med
2021;385;17:1559-1569.
1 stade de fibrose: 7 ans 1)
1 stade de fibrose: 14 ans 1)
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


Fibrose et évolution à long terme


Étude d'Ekstedt et coll. 1) 229 patients comparés à une population témoin


- Suivi moyen: > 13 ans


- Stéatose simple


Pas d'augmentation de la mortalité


- NASH avec augmentation des enzymes hépatiques


Diminution de la survie. Causes cardiovasculaire et liées au foie


L'absence de fibrose péri-portale au départ a une forte VPN (valeur prédictive négative: 100%)


sur la survenue de complications liées au foie


La progression de la fibrose était associée à plus d'insulino-résistance et de prise de poids


...................................................................................................................................................................


1) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated
enzymes. Hepatology 2006;44:865-873. (Accès libre sur internet).


56
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


Fibrose et évolution à long terme


Étude d'Angulo et coll. 1) 619 patients


- Suivi médian: 12 ans (jusqu'à 35 ans parfois)


- Décès ou transplantation (1 cas) : 33%


a) Rôle de la fibrose


HR (Risque relatif) par rapport à l'absence de fibrose:


Stade 1 => 1,88 / Stade 2 => 2,89 / Stade 3 => 3,76 / Stade 4 => 10,9


b) Autres facteurs péjoratifs


Âge => 1,07 / diabète => 1,61 / tabac => 2,62 / absence de statines


- Absence de fibrose => risque plus faible de décès pendant 10-20 ans.


Conclusion


La fibrose est le caractère prédictif le plus important concernant la mortalité globale et liée au foie


.........................................................................................................................................................


1) Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, associates with long-
term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149(2):389-397. (Accès libre
57
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


Fibrose et évolution à long terme


Étude d'Hagström et coll. 1) 646 patients


- Suivi moyen: 20 ans (0-40)


- Maladie hépatique sévère


NAFLD => 12% / Contrôles => 2,2%


a) Rôle de la fibrose


HR (Risque relatif) de maladie hépatique sévère par rapport aux contrôles


F0 => 1,9 / F4 => 104,9


b) Temps pour développer une maladie hépatique sévère


(partie basse de l'intervalle de confiance)


F0-F1 => 22-26 ans, F2 => 9,3 ans, F3 => 2,3 ans, F4 => 0,9 an.


...................................................................................................................................................................


1) Hagström H, Nasr P, Ekstedt M et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe
liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265-1273. (Accès libre sur internet).


58
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle


Fibrose et évolution à long terme


Étude de NASR et coll. 1)


Étude prospective sur 129 patients (poursuite du suivi de l'étude publiée en 2006 2))


- Patients:


Avec élévation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines et biopsies du foie


Temps écoulé entre les 3 biopsies: 13,7 +/- 1,7 ans et 9,3 +/- 1 ans.


- En fin d'étude


Maladie hépatique évoluée ("end-stage"): 9,3%, fibrose avancée: 16%


- Stéatose simple


(43% des cas) Développement d'une fibrose avancée: 9% (quand même...)


...................................................................................................................................................................


1) Nasr P, Ignatova S, Kechagias S et al. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a prospective follow-up study with
serial biopsies. Hepatol Commun 2018;2(2):199-210. (Accès libre sur internet).


2) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated enzymes. Hepatology
2006;44:865-873. (Accès libre sur internet).


59
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Pronostic


60
Claude EUGÈNE 61
Stéatose 1) Syndrome métabolique 2)
Stéatohépatite
Tour de taille


. Homme > 94 cm


. Femme > 80 cm


Pression artérielle


. Systolique > 130 mmHg


et/ou


. Diastolique > 85 mmHg


Glycémie


. > 1 g/L (> 5,5 mmol/L)


ou


. Diabète de type 2


Triglycérides


. > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L)


ou


. Traitement


HDL-Cholestérol


. Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L)


. FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L)


1) Stéatose hépatique = facteur en soi de risque de diabète chez les patients pré-diabétiques (glycémie entre 1,10 g et 1,26 g/L (entre 6 et 7
mmol/L).


2) Syndrome métabolique si > 3 des 5 critères décrits dans le cadre. Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645.
1. Cardio-vasculaire


2. Cancers


3. Hépatique
Plutôt bénigne


si isolée


Fibrose
Mortalité
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Deux formes de stéatose


62
Stéatose simple NASH 1) 2)
1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique).


2) Histologie: stéatose,+ inflammation + ballonisation des hépatocytes.
Bénin


Fréquent
Risques


Fibrose


Cirrhose


Carcinome hépatocellulaire


Pronostic Fibrose à dépister
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Stade de fibrose => pronostic global et hépatique 1)


Le stade de fibrose est corrélé à:


- La mortalité globale


1) cardio-vasculaire, 2) cancers extra-digestifs, 3) liée au foie.


- La mortalité liée au foie


Croit de façon exponentielle avec le stade de fibrose.


.......................................................................................................................................................................................


1) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet).


2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease: systematic
review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet).
63
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Cirrhose et Pronostic


Le modèle ABIDE


Une étude 1) a comparé différents scores dans une cohorte de 299 cirrhoses compensées
dues à la NAFLD 2)


- NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4 (Fibrosis-4), MELD (Model for End Stage Liver


Disease), Child-Turcotte-Pugh, albumin-bilirubine (ALBI)-FIB-4


- et leur modèle ABIDE (ASAT/ALAT 3), bilirubine, INR (International Normalized


Ratio), diabète type 2, VO (varices oesophagiennes).


Le score ABIDE s'est révélé supérieur aux autres pour prédire une décompensation.


....................................................................................................................................................................................................................................


1) Calzadilla-Bertot L, Vilar-Gomez E, Wong V W-S et al. ABIDE: An Accurate Predictive Model of Liver Decompensation in Patients With Nonalcoholic
Fatty Liver-Related Cirrhosis. Hepatology 2021;73(6):2238-2250


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


3) Transaminases, ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = aminotransferase (ex SGPT).
64
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Syndrome métabolique et pronostic hépatique 1)


L'accumulation des critères du syndrome métabolique (tableau ci-
dessus) et le degré d'insulino-résistance, contribuent à augmenter
la prévalence et la sévérité de stéatopathie métabolique (NASH 2) ,
Fibrose).


..........................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-
invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non
alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique)
65
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
NAFLD 1) et MAFLD 2) et pronostic 3)


- MAFLD: association à mortalité générale et cardio-vasculaire


- NAFLD: association à mortalité générale si facteurs métaboliques


- MAFLD + fibrose avancée => mortalité générale > NAFLD


..................................................................................................................................................


1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


2) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease


3) Kim D, Konyn P, Sandhu KK et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease
is ssocited with increased all-cause mortality in the United States. J Hepatol
2021;75:1284-1291.
66
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Pour connaître le pronostic


il faut évaluer le stade de fibrose 1) 2)


Pronostic altéré à partir du stade F2, aggravé à partir du stade F3


En cas de cirrhose (F4) => dépistage du CHC 3) et de VO 4)


Tout patient avec un ou plusieurs facteurs de risque métabolique,


diabète en particulier, doit avoir une évaluation de la fibrose


.........................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease:
systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet).


3) CHC = Carcinome hépatocellulaire.


4) VO = Varices oesophagiennes.
67
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Biomarqueur et pronostic


FIB-4 1) (décrit plus loin)


Généralement recommandé, pour évaluer le stade de fibrose et le pronostic.


(d'autres biomarqueurs font de même)


- Dans une étude récente 2) il est montré qu'un FIB-4 > 2,67 est prédicteur à la fois de :


. mortalité liée au foie


. mortalité globale


....................................................................................................................................................................................


1) FIB-4 (Fibrosis 4 Index), comporte: âge, ASAT, ALAT (aspartate aminotransferase, alanine
aminotransferase, ex transaminases SGOT et SGPT), plaquettes.


2) Barbosa JV, Milligan S, Frick A et al. Fibrosis-4 index as an independent predictor of mortality and liver-
related outcomes in NAFLD. Hepatol Commun 2022;6:xx (Accès libre sur internet)
68
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Histoire naturelle / Pronostic


Conclusions


Environ 20 à 30% des patients développent une fibrose progressive.


Le stade de fibrose est associé à la mortalité globale et hépatique.


Les principaux facteurs de risque de fibrose sont:


. Âge > 50 ans


. Diabète de type 2


. Facteurs génétiques


Les principales causes de décès sont:


1) cardiovasculaires,


2) cancers extra-hépatiques


3) en rapport ave le foie (cirrhose, carcinome hépatocellulaire)


69
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Évaluer la fibrose


70
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Fibrose


Introduction


Les complications hépatiques et extra-hépatiques, la mortalité générale et liée au foie,


sont fonction du stade de fibrose.


Il est habituel de distinguer les stades suivants


F0 = Absence de fibrose


F1 = Fibrose minime


> F2 = Fibrose significative


F3 = Fibrose sévère (fibrose en pont)


F4 = Cirrhose


> F3 (F3-F4) = Fibrose avancée


71
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évolue la fibrose ?


Introduction


Risque évolutif plus faible pour la NAFL (Non alcoholic fatty liver disease / stéatose simple)


que pour la NASH (Non alcoholic steatohepatitis / stéatohépatite non alcoolique).


Que montrent les biopsies répétées au cours du temps ?


Une méta-analyse a montré les faits suivants 1)


- La fibrose progresse aussi au cours de la NAFL, mais plus lentement qu'au cours de la NASH.


- Augmentation d'un stade de fibrose:


. NAFL : ... 14,3 ans.


. NASH : ... 7,1 ans.






.........................................................................................................................................................


1) Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease versus nonalcoholic
steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol
2015;13(4):643-654. (Accès libre sur internet).
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 9)


Introduction


a) Généralités sur les tests non-invasifs (TNI)


- Si la prévalence de la fibrose faible est faible, comme dans la NAFLD 3),


les TNI permettent surtout d'éliminer une fibrose avancée et pas de l'affirmer (Valeur prédictive positive faible).


- Le bilan initial doit comprendre ALAT 4), ASAT 5) et plaquettes ce qui permet le calcul de scores simples, peu onéreux,


comme le FIB-4 6).


- Ces scores simples pourront, si besoin, être complétés par un autre score plus complexe et plus cher ,


ou par une élastographie, comme le FIbroScan*.


- Ce recours aux TNI permet de beaucoup diminuer les indications de la biopsie hépatique,


et le recours immédiat au spécialiste.


b) Recommandations françaises (AFEF 7) ) européennes (EASL 8) ) et américaines 9)


Ces recommandations récentes (publiées en 2020 et 2021), seront la source des affirmations qui vont suivre sur les TNI.


...................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and
prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique, métabolique)


4) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT).


5) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)


6) FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase).


7) AFEF = Association Française d'Étude du Foie


8) EASL = European Association for the Study of the Liver


9) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet).


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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose 1)


Marqueurs sanguins


Simples (courants, autres)


Spécialisés


Élastométrie


FibroScan*


Autres techniques


Biopsie du foie


Cas particuliers


............................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le
suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une
stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer le stade de fibrose ? 1)


Marqueur sanguin


et/ou


Élasticité hépatique


...............................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-
invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non
alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Marqueurs sanguins


recommandés
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ?


Marqueurs sanguins


Deux sortes: simples et spécialisés


a) SImples


- Données cliniques: âge, sexe, IMC 4) et biologiques : transaminases, plaquettes, albumine, glycémie.


Données faciles à obtenir et peu onéreuses.


- Le calcul des scores est gratuit sur internet ou à partir d'applications pour smartphone.




- Deux sortes de scores simples:


=> Scores recommandés 1) 2) 3)


NAFLD fibrosis score (NFS) et FIB-4


(Diapo suivante)


=> Autres scores simples


(Abordés plus loin)


........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une
stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J
Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of
adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet).


4) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2).
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STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ?


Deux scores simples, gratuits, recommandés


par les sociétés française, européennes et américaines d'hépatologie 1) 2) 3)


a) NAFLD fibrosis score (NFS)


- Âge, ASAT 4), ALAT 4) , plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle)


- Le score NFS (qui comporte la glycémie) ne doit pas être utilisé chez les diabétiques 1)


- Bonne caractérisation de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4)


(sensibilité 90%, spécificité 60%)


- Inconvénient: 30% de résultats indéterminés ("zone grise")


b) FIB-4


- Âge, plaquettes, ASAT 4) , ALAT 4)


- Bonne caractérisation aussi de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4)


.............................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease
severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with
nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262.
(Accès libre sur internet).


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STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3)


Marqueurs sanguins simples / Résultats




a) FIB-4


(âge, plaquettes, ASAT, ALAT).


< 1,3 => Pas de fibrose avancée


> 1,3 et < 2,67 => Zone grise = résultat indéterminé (?)


> 2,67 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test




b) NAFLD Fibrosis score (NFS)


(âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle)


< -1,455 => Pas de fibrose avancée


> -1,455 et < 0,675 => Zone grise = résultat indéterminé (?)


> 0,675 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test


......................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and
prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur
internet).
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STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3)


FIB-4 / Synthèse




- FIB-4 < 1,3)


=> Exclusion d'une hépatopathie avancée (F3-F4)




- FIB-4 > 1,3


=> élastographie (FibroScan*) ou tests sanguins spécialisés => confirmer fibrose avancée 1) 2)


- FIB-4 > 2,67


=> Fibrose avancée très probable


..................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of
liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients
with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol
2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet).
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STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2)


Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne)


- ELF* 3) (diapo suivante)


- Fibrotest* 4); Fibromètre* 5) Hepascore 6)


. Plus performants, utilisent généralement des marqueurs directs de fibrose.


. Plus complexes et plus onéreux.


Résultats (diapo plus loin)


.................................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver
disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Score ELF* = Enhanced Liver Fibrosis score, comporte: acide hyaluronique, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, amino-
terminal propeptide of type III procollagen. (Diapo suivante)


4) Fibrotest*, comporte âge, sexe, alpha 2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine, GGT.


5) Fibromètre*, comporte âge, poids, ASAT, ALAT, plaquettes, glycémie, ferritinémie.


6) Hepascore, comporte âge, sexe, bilirubine, GGT (gamma glutamyl-transferase), acide hyaluronique, alpha-2 macroglobuline.
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STEATOSE METABOLIQUE
Score ELF* (Enhanced Liver Fibrosis Score) 1) 2) 3)


Recommandé comme test sanguin de 2ème ligne 1) 2)


(Comme le Fibrotest* ou le Fibromètre* (résultats décrits plus loin)


- Comporte 3 protéines reflétant le turn over de la matrice extra-cellulaire


. Acide hyaluronique (AH)


. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1)


. Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) .


- Intérêt en 2ème ligne


En cas de FIB-4 en zone grise (résultat indéterminé) ou de suspicion de fibrose avancée (FIB-4 > 1,3) 1) 2)


Faire ELF* et si ELF* < 9,8 => Exclusion d'une fibrose avancée (F3-F4)


(Excellente performance pour exclure une fibrose avancée: sensibilité 80%, spécificité 90%)


----------------------------------------------------------------------------------


Intérêt d'un recours séquentiel: Test simple => Test spécialisé


............................................................................................................................................................................


1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver
disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


3) Younossi Z, Felix S, Jeffers T et al. Performance of the Enhanced Liver Fibrosis test to estimate advanced fibrosis among
82
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STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2)


Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne)


Résultats (Synthèse)


- ELF* < 9,8


=> Exclusion d'une hépatopathie avancée (Diapo ci-après)


- Fibrotest* < 0,48


=> Exclusion d'une hépatopathie avancée


- Fibromètre* < 0,45


=> Exclusion d'une hépatopathie avancée


..........................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver
disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).
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STEATOSE METABOLIQUE
Autres biomarqueurs
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
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Autres biomarqueurs de fibrose
Simples Spécialisés
- Score APRI


ASAT1) / plaquettes


Calcul sur medicalcul.free.fr


- Score BARD


IMC 2) > 28 kg/m2 (oui/non) , ASAT/ALAT 1), diabète (oui/non)


Calcul sur medicalcul.free.fr


- Score de Forns


Âge, GGT 3), cholestérol, plaquettes.


Calcul sur chb-ifc.com


- Score eLIFT


Âge, sexe, ASAT, ALAT 1) , GGT 3), plaquettes, TP.


Calcul sur medicalcul.free.fr




- Hepascore*


GGT 3), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique


- Fibrométre*


Âge, sexe, IMC 2), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique,


triglycérides


- Nashtest*


Cholestérol, alpha-2 macroglobuline, apolipoprotéine A1,


haptoglobine, GGT 3), ALAT , ASAT 1), bilirubine totale


- "Nouveaux scores" (diapos suivantes)


. Pro-C3 et ADAPT


. NIS-4
1) Transaminases: ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT).


2) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2).


3) GGT = Gamma glutamyltranspeptidase.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ?


Biomarqueurs sanguins complexes


Récents (souvent complexes, mais performants...) 1)


- Pro-C3


Marqueur de la synthèse du collagène, évalué pour prédire la fibrose avancée,(F3-F4)


VPN (valeur prédictive négative): 97%, VPP (valeur prédictive positive): 56%


- Pro-C3 incorporé à d'autres paramètres


FIB-C3, ABC3D, ADAPT 4) qui ont aussi de bonnes performances 1)


Marqueurs potentiels de la NASH 2)


- CK-18 (Cytokératine 18)


Isolé ou combiné


- NIS4 3)


MicroRNA (miR)-34a-5p, alpha2 macroglobuline, YKL-40, hémogloine glyquée


Autres marqueurs, souvent à visée pronostique


Résultats parus sous forme d'abstracts décrits dans réf. 1) ci-dessous


.........................................................................................................................................................................................................................


1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and
treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet).


2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique).


3) Harrison SA, Ratziu V, Boursier J et al. A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and
liver fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroentrol Hepatol 2020;5(11):970-985


4) Le score ADAPT comporte: PRO-C3, diabète de type 2, plaquettes et âge et semble supérieur à FIB-4 et NFS (décrits plus haut) pour détecter la
fibrose et/ou la NASH. Daniels SJ, Leeming DJ, Eslam M et al. ADAPT: an algorithm incorporating PRO-C3 accurately identifies patients with
NAFLD and advanced fibrosis. Hepatology 2019;69(3):1075-1086. et Nielsen MJ, Leeming DJ, Goodman Z et al. Comparison of ADAPT, FIB-4
and APRI as non-invasive predictors of liver fibrosis and NASH within the CENTAUR screeening population. J Hepatol 2021;75:1292-1300.
(Accès libre sur internet).
86
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Marqueur(s) sanguin(s) + Élastométrie (décrite plus loin)


Tests récents +/- complexes, avec de bonnes performances 1)


- FAST 2) FibroScan* + AST 3)


. VCTE (Vibration controlled transient elastography) => Fibrose


. CAP (Controlled attenuation parameter) => Stéatose


. ASAT (transaminase) => Activité


- MAST Élastographie par IRM + AST 2)


- MEFIB Élasto-IRM + FIB-4 (décrit précédemment)


Semble avoir la meilleure VPP (valeur prédictive positive) pour détecter une fibrose > F2


........................................................................................................................................................


1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and
treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet).


2) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic
steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol
2020;5(4):362-373. (Accès libre sur internet).


3) AST (ou ASAT) = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)
87
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Méthodes physiques


88
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3)


Élastométrie


Différentes approches


a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (1/2)


- Machine dédiée à la mesure de l'élasticité du foie


(plus l'onde va vite, plus le foie est dur, fibreux).


- L'appareil peut être déplacé jusqu'au lit du malade.


- Méthode la plus évaluée dans la stéatose métabolique.


- Deux sondes: M (classique) et XL (patient obèse)


- Peut aussi évaluer la stéatose par une mesure ultrasonique de l'atténuation de l'écho,


le CAP (Controlled Attenuation Parameter).




.........................................................................................................................................................
1) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet)


2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


3) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and
prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2)


Élastométrie


a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (2/2)


Principaux résultats (selon l'AFEF 1) et l'EASL 2) )


=> < 7,9 kPa 1) = exclusion d'une hépatopathie avancée


Valeur prédictive négative: 96% (excellente)


ou < 8 kPa 2) Si > 8 kPa en faveur fibrose > F2


---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


=> > 9,6 kPa 1) = en faveur d'une hépatopathie avancée Valeur prédictive positive moins bonne (67%)


c'est à dire que seulement 2/3 des malades ont effectivement une fibrose avancée. 1) 3)


ou > 12-15 kPa 2) = en faveur fibrose sévère et cirrhose (F3-F4)


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


"Zone grise" (entre 7,9 et 9,6 kPa = résultat indéterminé : 10% à 15% des cas
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Il est intéressant d'associer méthode physique et marqueurs sanguins




.........................................................................................................................................................
1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease
severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).


3) Facteurs (autres que la fibrose) pouvant augmenter la dureté du foie: inflammation (transaminases augmentées), stéatose, cholestase,
insuffisance cardiaque droite, sujet non à jeun.
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Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment évaluer la fibrose ?


Élastométrie


b) Autres méthodes que VCTE / FibroScan*


- Décrites dans le tableau suivant (performances globalement similaires).


- Élasto-IRM 1)


. La plus performante des mesures non-invasives de la fibrose


. Mais accès difficile, chronophage, onéreuse.


. À peine supérieure aux autres tests non-invasifs pour F3-F4 (fibrose sévère et cirrhose) 2)


L'IRM permet également une bonne évaluation de la stéatose, en particulier la MRI-PDFF 3)




.........................................................................................................................................................


1) Élastométrie par résonance magnétique.


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for
evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur
internet).


3) MRI-PDFF = Magnetic resonancei maging-proton density fat fraction


91
Claude EUGÈNE
Évaluer la fibrose: méthodes physiques 1)


92
VCTE / FibroScan* pSWE 2D-SWE MRE
-
. Appareil dédié


. Moins facile que les test sanguins


(obésité, ascite, opérateur)


. Faux + si hépatite aiguë, cholestase,


insuffisance cardiaque, non à jeun,


excès d'alcool.
. Faux + si hépatite aiguë, cholestase,


insuffisance cardiaque, non à jeun,


excès d'alcool
. Non applicable si surcharge en fer


. Accès limité


. Chronophage


. Onéreux


. Valeur pronostique: manque de données
+ . Méthode la plus répandue


. Possible au lit du malade


. Apprentissage rapide


. Critères de qualité bien établis


. Trés performant pour la cirrhose


. Valeur pronostique pour la cirrhose


compensée


. Appareil d'échographie avec un logiciel ad hoc


. Localisation: choix de l'opérateur


. Performants pour fibrose avancée et cirrhose


. Différences entre les deux, réf.1 ci-dessous
. Implantable sur les machines normales


. Étudie l'ensemble du foie


. Efficace même si obésité ou ascite


. Performant sur les stades initiaux de fibrose


. Performant sur la cirrhose
1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis -
2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Suspicion


de fibrose sévère


93
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Suspicion de fibrose sévère 1) (1/2)




a) Marqueur sanguin simple (Calcul gratuit sur internet)


a1) Généralement recommandés


- NFS (NAFLD Fibrosis Score) > 0,676


NFS = Âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (Indice de masse corporelle)




- FIB-4 > 2,67


FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase)


a2) Autres


- Score de Forns > 6,9


- eLIFT > 8


b) Élastométrie > 9,6 kPa


Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire


................................................................................................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du
foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).


94
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Suspicion de fibrose sévère 1) (2/2)


Devant un résultat de marqueur sanguin ou d'élastométrie


Comment confirmer ?


a) Soit marqueur sanguin spécialisé


Fibromètre*, Fibrotest*, ELF*


b) Soit élastométrie


Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire


.........................................................................................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-
invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique.
Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
95
Suspicion de fibrose sévère / Synthèse 1)


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).
Marqueur sanguin simple


FIB-4


NAFLD Fibrosis Score


...
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
96
Fibrose sévère ?
Marqueur spécialisé


Fibromètre*


Fibrotest*


ELF*
Élastométrie


ou
L'association d'une méthode physique et biologique augmente


la valeur prédictive positive d'une hépatopathie avancée (Jusqu'à 80-85%).
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Et le Score FAST (FibroScan-AST) ?


Introduction


- La plupart des tests non invasifs ont pour but d'évaluer la fibrose (facteur pronostic majeur)


en particulier la fibrose > F3 (Fibrose avancée F3 et cirrhose F4)


- Le risque de progression et d'événements liés à l'état hépatique, est fonction en histologie


de l'activité inflammatoire (stéatohépatite) mesurée par le NAFLD Activity Score (NAS) et du stade de fibrose.


Risque élevé si : NAFLD Activity Score (NAS) 2) > 4 et fibrose > F2


Le FibroScan-AST score se propose d'évaluer ces 2 facteurs (Activité et Fibrose) 1)


- C'est le 1er score de ce type.


- Il très performant pour exclure les maladies sévères, moins pour les affirmer.


- Des études hors des centres tertiaires devraient confirmer son intérêt


(moins de biopsies, faciliter l'inclusion dans les essais thérapeutiques)


...........................................................................................................................................................................................................................


1) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic
steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol
2020;5(4):362-373. (Accès libre sur internet).


2) Score histologique d'activité de la stéatohépatite.
97
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Tests non invasifs


Les pièges


98
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Tests non invasifs et pièges ! 1) (1/3)






99
Tests de stéatose 2) Composants Facteurs confondants
Fatty Liver Index (FLI)
IMC 3), tour de taille, triglycérides,


GGT (gamma glutamyltransferase)
- Triglycérides et traitement


- GGT et alcool
Stéatotest*
Ceux du Fibrotest-Actitest:


GGT, bilirubine, alpha-2-macroglobuline,


apolipoprotéine A1, haptoglobine, ALAT


+


IMC, cholestérol, triglycérides, glucose,


âge, sexe
- GGT et alcool


- Bilirubine et hémolyse, Gilbert,


obstacle biliaire


- Haptoglobine et hémolyse


- Lipides et traitement hypolipidémiant


1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol
2020;55:731-741. (Accès libre sur internet).


2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de stéatose, voir la référence ci-dessus d'accès libre.


3) IMC = Indice de Masse Corporelle (kg/taille m2)
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Tests non invasifs et pièges ! 1) (2/3)








100
Tests de Fibrose 2) Composants Facteurs confondants
FIB-4 Âge, ASAT 3), ALAT 3), plaquettes
- Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans


- Plaquettes et thrombopénie auto-immune


et maladie de la moelle osseuse


ou augmentée si perte de sang ou


syndrome myeloprolifératif
NAFLD Fibrosis Score
Âge, IMC 4), glycémie/diabète, ASAT 3),


ALAT 3), plaquettes, albumine
- Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans


- Plaquettes (idem ci-dessus)


- Albumine: malnutrition, syndrome néphrotique,


entéropathie exsudative.
ELF* Acide hyaluronique, PIIINP 5), TIMP1 5)
- PIIINP: autres maladies fibrosante, fracture osseuse


- TIMP1: cancer, inflammation
1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès libre sur
internet).


2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de fibrose, voir la référence ci-dessus, d'accès libre.


3) Transaminases. ASAT = Aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = Alanine aminotransferase (ex SGPT).


4) IMC = Indice de Masse Corporelle (poids kg/taille m2)


5) Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1). Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) .
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Tests non invasifs et pièges ! 1) (3/3)








101
Élastométrie Technique Facteurs confondants
VCTE 2) / FibroScan*
Appareil dédié


2 sondes M et XL (si > 28 kg/m2)
- Hépatite aiguë, exacerbation d'une hépatite B


- Prise alimentaire (augmentation du flux porte ?)


- Insuffisance cardiaque (congestion hépatique)


- Obstruction biliaire


- Amylose


- Kystes et hémangiomes


- Stéatose sévère et/ou obésité ? (si pas sonde XL ?)
IRM Imagerie par résonance magnétique
- Hépatite aiguë


- Obstruction biliaire


- Amylose


- Syndrome d'obstruction sinusoïdale


- Surcharge en fer 3)
1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès
libre sur internet).


2) VCTE = Vibration Controlled Transient Elastrography.


3) La surcharge en fer peut perturber la mesure de la stéatose par IRM (proton magnetic resonance spectroscopy et MRI-PDFF), mais une correction
est possible pendant l'analyse.
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Tests non-invasifs, conclusions


VPN (Valeur prédictive négative) élevée


Bonne exclusion de la fibrose avancée


et de futurs événements délétères en rapport avec le foie


VPP (Valeur prédictive positive) faible:


Faux positifs de fibrose avancée fréquents


=> Nécessité d'un 2ème test non invasif, voire d'une biopsie du foie




102
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Biopsie hépatique


103
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (1/2)


La référence (pour la fibrose et la stéatohépatite), mais ne peut être systématique, car :


- Trop de candidats potentiels...


- Invasif


. Saignement: 3/1000, pneumothorax, douleurs...


. Complication sévère: 4/1000


. Décès: 1/10000.


- Onéreux


- Problèmes d'échantillonnage 4)


PBH = 1/50000ème de foie


- Problèmes d'interprétation (variation inter- voire intra-observateur)


En particulier pour l'inflammation lobulaire et la ballonisation hépatocytaire, qui définissent la stéatohépatite.




........................................................................................................................................................................................................


1) PBH = Ponction biopsie hépatique.


2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du
foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).


3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance from the
American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet).


4) Dans une étude où il était réalisé 2 biopsies adjacentes, on notait entre elles un écart d'1 stade de fibrose sur une échelle de 4, dans un peu
plus de 40% des cas.


104
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (2/2)


Si le résultat peut modifier la prise en charge du patient 2)


Doute sur:


- Autre cause de maladie hépatique justifiant un traitement


- Cirrhose


Ou souhait de participer à un essai thérapeutique


L'AASLD 3) recommande d'envisager une PBH


En cas de risque élevé de stéatohépatite (NASH) et de fibrose avancée


.........................................................................................................................................................


1) PBH = Ponction biopsie hépatique.


2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020.
afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice
guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur
internet).


105
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Démarche diagnostique


Synthèse


106
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Démarche diagnostique (Synthèse)


107
Surpoids, tour de taille, HTA 1), diabète, triglycérides...
Échographie
Élastographie
Marqueurs de fibrose
Biopsie du foie
1) HTA = Hypertension artérielle
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Complications


108
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diabète


109
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Diabète Stéatose métabolique


Relation bi-directionnelle


. Le diabète


a) augmente le risque NAFLD 1)


(> 50 % des diabétiques ont une NAFLD)


b) accélère la progression de la NAFLD vers la NASH 2), la fibrose


et le CHC (carcinome hépatocellulaire)


. La NAFLD augmente le risque de diabète


..................................................................................................................................


1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


110
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Comment dépister un diabète? 1) 2)


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif
des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en
2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) Pas d'indication à l'hyperglycémie provoquée par voie orale, ni à réaliser un test HOMA-IR pour évaluer
l'insulino-résistance (peu fiable à l'échelle individuelle).
111
Bilan initial => glycémie + bilan lipidique (à jeun)
Pré-diabète Diabète de type 2
Glycémie > 1,10 g et < 1,26 g/L


=> Règles hygiéno-diététiques


=> Glycémie annuelle
Glycémie > 1,26 g/L


=> Doser l'HBA1C


=> Avis diabétologique
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Complications


Cardio-vasculaires


112
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Risque cardio-vasculaire 1)


Facteurs pathogéniques communs


. Dyslipidémie


. Inflammation


. Dysfonction endothéliale


Prévalence augmentée de


. Insuffisance coronaire


. Insuffisance cardiaque


. Arythmie


. AVC (Accident vasculaire cérébral)


1ère cause de mortalité


. 40% des décès


. NAFLD 2) = Facteur de risque indépendant des risques classiques


(âge, sexe, histoire familiale, obésité, HTA 3), dyslipidémie, diabète, tabac)


1,5 à 6 fois plus de risque que les patients sans NAFLD


. Risque surtout si fibrose significative (> F2)


......................................................................................................................................................................................................................................


1) Przybyszewski EM, Targher G, Roden M et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease. Clin Liver Dis. 2021;17(1)/19-22
(Accès libre sur internet).


2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)


3) HTA = Hypertension artérielle.
113
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Évaluer le risque cardio-vasculaire (1/2)


1) L'AFEF 1) 2)
recommande la table européenne SCORE,


et de se rendre sur cardiorisk.fr qui évalue le risque à 10 ans


=> Items à remplir:






Sexe, âge, cholestérol, HDL-cholestérol, pression artérielle systolique,


tabac (oui/non), traitement de l'hypertension (oui/non), diabète (oui/non),


risque lié au pays (liste fournie: faible / élevé).


- Si risque élevé (5 à 10% de mortalité cardiovasculaire à 10 ans) ou très élevé (> 10%)


=> Avis cardiologique




.........................................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).


2) Boursier J, Guillaume M, Bouzbib C et al. Practice guidelines. Non-invasive diagnosis and followu-up ofnon-alcoholic fatty liver disease. Clin
Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101769.
114
Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE
Évaluer le risque cardio-vasculaire (2/2)


2) Autres scores






Framingham Risk Score


Évalue le risque à 10 ans d'accidents cardio-vasculaires (coronaires, cérébraux, périphériques...)


CAC score (score calcique coronaire)


Si > 100 UI Agatston => avis cardiologique 1)






.....................................................................................................................................


1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).
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Steatose metabolique (NAFLD, NASH, MAFLD)
Steatose metabolique (NAFLD, NASH, MAFLD)
Steatose metabolique (NAFLD, NASH, MAFLD)
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Steatose metabolique (NAFLD, NASH, MAFLD)

  • 1. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE NAFLD / NASH 1) Une maladie d'avenir 2) 1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose hépatique non alcoolique) / NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique). 2) Le topo tient compte des recommandations de l'AFEF (Association Française d'Étude du Foie) pour le diagnostic et le suivi non invasif, ainsi que de nombreuses publications récentes sur la prise en charge. Actualise et complète les topos déjà parus sur ce sujet dans foiepratique.fr et Slideshare. 1
  • 2. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Sommaire 2 Abréviations Introduction Définitions NAFLD / NASH Syndrome métabolique MAFLD Épidémiologie Pathogénie Diagnostic Stéatose: quelle cause ? Sujets minces Existe-t-il une NASH ? Histoire Naturelle Pronostic 3 4-9 10-18 11-12 13 14-18 19-23 24-29 30-41 42-47 48-50 51-52 53-59 60-69 Évaluer la fibrose Introduction Marqueurs sanguins recommandés Autres biomarqueurs Méthodes physiques Suspicion de fibrose sévère Tests non invasifs: les pièges Biopsie hépatique Démarche diagnostique (synthèse) Complications Diabète Cardio-vasculaires Caners estra-hépatiques Rein Carcinome hépatocellulaire Synthèse 78-107 79-75 76-83 84-87 88-92 93-97 98-102 103-105 106-107 108-139 109-111 112-118 119-121 122-123 124-137 138-139 Associations Thyroïde Syndrome des ovaires polykystiques Suivi non invasif Traitement Introduction Modification du style de vie Moyens pharmacologiques Molécules disponibles Molécules du futur ? Chirurgie bariatrique Transplantation hépatique Résumé Conclusion Références 140-149 141-142 143-144 145-147 148-189 149-151 152-158 159-177 160-164 165-177 178-186 187-189 190-194 195-196 197-205
  • 3. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Principales abréviations AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases AFEF = Association Française d'Étude du Foie ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT) BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer CHC = Carcinome Hépatocellulaire EASL = European Association for the Study of the Liver 
 GGT = Gamma glutamyltransferase MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 3
  • 5. Claude EUGÈNE La prévalence de la stéatose métabolique augmente parallèlement à celle de l'obésité, du diabète 1), du manque d'activité physique et d'habitudes alimentaires délétères 1ère cause de maladie chronique du foie 1) Patients diabétiques ou obèses => jusqu'à 70-80% de stéatose métabolique 5
  • 6. Claude EUGÈNE La stéatose métabolique est asymptomatique pendant des années ou des décennies 6
  • 7. Claude EUGÈNE Le stade de fibrose est associé à la mortalité globale et hépatique 7
  • 8. Claude EUGÈNE La stéatose métabolique est en soi un facteur de risque d'événements cardio-vasculaires 8
  • 9. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Suspicion de NAFLD 1) 2) Quatre questions principales • Comment confirmer la NAFLD 2) ? • Le patient aurait-il une NASH 3) ? • Existe-t-il une fibrose ? • Peut-il s'agir d'un stade avancé de fibrose ? 
 Réponses avec des moyens non invasifs / biopsie en dernier recours ................................................................................................................................................................................................. 1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet). 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 3) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 9
  • 11. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3) 4) a) Stéatose 5) - Sans . Consommation excessive d'alcool 
 Limites classiques: homme > 30 g/j, femme > 20 g/j 
 USA: homme < 21 verres/semaine, femme < 14 verres/semaine 
 . Autre maladie chronique du foie 
 . Traitement stéatogène (corticothérapie, méthotrexate, tamoxifène, amodiarone...) - Avec (habituellement) . Un ou plusieurs critères du syndrome métabolique (Diapo plus bas) ................................................................................................................................................................................... 1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique), NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique) 2) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019). 4) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet). 5) Stéatose = accumulation d'acides gras sous forme de vacuoles de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes. Dans > 5% des hépatocytes en histologie ou > 5,6% en quantification par spectroscopie ou IRM. 11
  • 12. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3) b) Deux grandes entités => NAFL (Non Alcoholic Fatty Liver / Foie gras non alcoolique) 
 - Stéatose isolée (ou avec une inflammation lobulaire minime) => NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis / Stéatohépatite non alcoolique) - 10% à 25% des NAFLD - Définition histologique (biopsie): stéatose + inflammation lobulaire + ballonisation hépatocytaire 
 - Forme agressive (fibrosante) de la NAFLD 
 expose à la cirrhose (30% à 50% au bout de 10 ans) et à ses complications... ...................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019). 3) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet). 12
  • 13. Claude EUGÈNE 13 Syndrome métabolique Diagnostic: > 3 des 5 critères ci-dessous 1) Tour de taille 
 . Homme > 94 cm . Femme > 80 cm Pression artérielle . Systolique > 130 mmHg 
 et/ou . Diastolique > 85 mmHg Glycémie . > 1 g/L (> 5,5 mmol/L) 
 ou 
 . Diabète de type 2 Triglycérides . > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L) ou . Traitement HDL-Cholestérol . Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L) . FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L) 1) Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645.
  • 15. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Nouvelle nomenclature MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease Conclusions du groupe d'experts 1) 2) Principales critiques de la nomenclature existante - Le diagnostic doit reposer sur la dysfonction métabolique, pas sur l'exclusion d'autres conditions (dont la consommation d'alcool; la référence à l'alcool disparaît de nouvel acronyme). - La classification entre "stéatose primaire" (le syndrome dysmétabolique est la cause grandement prédominante) et "stéatoses secondaires" n'est pas satisfaisant. Le consensus propose le terme de causes alternatives (médicaments, désordres du métabolisme des lipides...) qui peuvent être associées à la dysfonction métabolique. 
 - La distinction entre (NAFL) stéatose simple, non inflammatoire et NASH (stéatohépatite) 
 ne correspond pas à la réalité, car il existe un continuum. - Il s'agit d'un groupe hétérogène justifiant une meilleure stratification, en particulier lors: . Du développement de tests non invasifs de fibrose 
 . Du design des essais thérapeutiques. 
 ...................................................................................................................................................................................................... 1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology 2020;158:199-2014. 2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;:73:202-209. 15
  • 16. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Nouvelle nomenclature MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease Principales conclusions du groupe d'experts 1) 2) Nouveaux critères du diagnostic (voir aussi la diapo suivante) Stéatose hépatique + > 1 des 3 critères suivants: 1) Surpoids / Obésité (> 25 kg/m2) 2) Diabète de type 2 3) 2 anomalies métaboliques Parmi les suivantes 
 . Tour de taille: homme > 102 cm, femme > 88 cm . Pression artérielle: > 130/85 ou traitement . Triglycérides > 1,50 g/L ou traitement . HDL-cholestérol: homme < 400 mg/L, femme < 500 mg/L ou taitement . Prédiabète (glycémie 1 à 1,25 g/L ou hémoglobine glyquée (HbA1c) 5,7%-6,4% . HOMA (homeostasis model assessment of insulin resistance) > 2,5 . CRP (C-reactive protein) ultra-sensible > 2 mg/L ...................................................................................................................................................................................................... 1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology 2020;158:199-2014. 2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;:73:202-209. 16
  • 17. Claude EUGÈNE Diagnostic de la MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) 1) 17 Stéatose hépatique chez un adulte (Mise en évidence par: imagerie, marqueurs sanguins, biopsie) Surpoids /Obésité Poids normal / Minceur Diabète de type 2 MAFLD > 2 facteurs de risque métabolique - Tour de taille (H/F) Caucasien > 102/88 cm. Asiatique > 90/80 cm - Pression artérielle > 130/85; ou traitement - Triglycérides > 1,50 g/L (> 1,7 mmol/L); ou traitement - HDL-cholestérol H < 400 mg/L (< 1 mmol/L), F < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L); ou traitement - Prédiabète (glycémie à jeun 1 à 1,25 g/L (5,6 à 6,9 mmol/L) ou 
 . Glycémie 2 heures après une charge en glucose 1,4 à 1,99 g/L (7,8 à 11 mmol/L) ou 
 . HbA1C 5,7% à 6,4% (39 à 47 mmol/mol) . HOMA score (Homeostasis model assessment for insulin resistance) > 2,5 - C-reactive protein > 2 mg/L 1) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet)
  • 18. Claude EUGÈNE Diagnostic d'une cirrhose secondaire à la MAFLD 1) 2) (en l'absence de signes histologiques typiques) 18 Critères de MAFLD Présents ou passés (critères décrits dans la diapo précédente) 1) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease 2) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet) Avec > 1 des critères ci-dessous - MAFLD sur une précédente biopsie - Stéatose sur une imagerie précédente
  • 20. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Un mot d'épidémiologie (1/4) NAFLD 1) 
 . Touche 25% de la population adulte mondiale 
 . Occident: 25%, mais aussi les pays en voie de développement. 
 . Moyen-Orient > 31%, Asie-Pacifique 25-30%, Amérique du sud: > 30%, Afrique 13%. 
 . > 50% des diabètes de type 2, > 90% des obésités morbides. 
 . 1ère cause de cirrhose dans certaines cohortes, 
 . 2ème cause de transplantation hépatique aux USA. 
 . France: 18% de la population. NASH 2) Touche environ 2 à 7% de la population et 10 à 25% % des NAFLD. .................................................................................................................................... 1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 20
  • 21. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Un mot d'épidémiologie (2/4) Ethnicité Les personnes d'origine hispanique sont les plus à risque Puis les afro-américains Genre Les hommes sont plus à risque, 
 puis les femmes après la ménopause Mode de vie Peu d'activité physique, alimentation riche en graisses Polymorphismes génétiques PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain containing 3) 1) et son variant I148M Autres polymorphismes (gènes TM6SF2, MBOAT7, LYPLAL1, GCKR) ..................................................................................................................................................................... 1) Le gène PNPLA3 encode l'adipose triglycéride lipase qui contribue à la dégradation de du triacylglycérol dans le tissu adipeux 21
  • 22. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Un mot d'épidémiologie (3/4) 1ère cause d'anomalies du bilan hépatique . 1ère cause de maladie chronique du foie 
 . Cause croissante de carcinome hépatocellulaire (CHC) 
 . 1/4 à 1/3 de ces CHC surviennent sur un foie non cirrhotique Fibrose : 10% à 15% des cas => facteur d'effets délétères à venir Prévalence croissante Parallèle à celle du surpoids et de l'obésité (tour de taille), 
 à celle du diabète et de l'insulino-résistance. .................................................................................................................................................................................................................................. 1) NAFLD = = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 2) NASH = = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 22
  • 23. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Un mot d'épidémiologie (4/4) Résumé Population générale: 25-30% Diabète / Obésité: 70-80% 23
  • 25. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Un mot de pathogénie Introduction - Théorie des "two hits" ("2 coups"): 
 Stéatose + stress oxydatif: trop simple... - La pathogénie est traitée dans de nombreux articles En détail (Accès libre) . Friedman et al. 1) qui opposent un éventuel traitement à chacun des mécanismes envisagés . Parthasarathy G et al. 2) Un peu plus rapidement, mais clairement (Accès libre) . Attia S et al. 3), Gastaldelli et al. 4) Très en détail avec les futurs traitements éventuels 5) 6) Réponse du foie à un apport excessif d'acides gras, glucose et fructose Rôle majeur de l'insulino-résistance ..................................................................................................................................................................................................... 1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 2018;24(7):908-922. (Accès libre sur internet). 2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès libre sur internet). 3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet). 4) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment options. JHEP Reports 2019,1:312-328 (Accès libre sur internet) 5) Neuschwander-Tetri BA. Therapeutic lanscape for NAFLD in 2020. Gastroenterology 2020;158:1984-1998. 6) Parlati L, Régnier M, Guillou H et al. New targets for NAFLD. JHEP Reports 2021;3:100346 (Accès libre sur internet). 25
  • 26. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Pathogénie: quelques mots-clés 1) 2) 3) 4) - Insulino-résistance et éléments du syndrome métabolique (obésité (diapo plus loin), diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle - Acides gras 
 (en provenance du tissu adipeux, synthèse hépatique de novo à partir du glucose et du fructose, alimenntation) - Lipotoxicité - Inflammasome - Immunité innée et adaptative - Facteurs génétiques 4) (en particuier le variant I148M du gène PNPLA3) - Microbiome 5) - Fibrogenèse ............................................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 2018;24(7):908-922. (Accès libre sur internet). 2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès libre sur internet). 3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet). 4) Les facteurs de risque, notamment génétiques sont particulièrement détaillés dans: Juanola O, Marinez-Lopez S, Francès R et al. Non-alcoholic fatty liver disease: metabolic, genetic, epigenetic and environmental risk factors. Int J Environ Res Public Health 2021;18,5227 (Accès libre sur internet, 24 pages, 253 références). 5) Excellente revue générale dans: Hernandez-Ceballos W, Cordova-Gallardo J, Mendez-Sanchez N. Gut microbiota in metabolic-associated fatty liver disease and in other chronic metabolic diseases. J Clin Translat Hepatol 2021;9(2):227-238. (Accès libre sur internet); 26
  • 27. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Pathogénie / Résumé Excès d'acides gras au niveau du foie secondaire à: a) lipolyse au niveau du tissu adipeux b) lipogenèse hépatique à partir du fructose et du glucose c) excrétion insuffisante sous forme de VLDL Puis => Lipotoxicité => Stress du réticulum endosplamique, dysfunction mitochondriale, => Inflammation => Stimuli fibrogéniques sur les cellules étoilées 27
  • 28. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Pathogénie et obésité Deux types d'obésité a) Gynoïde Excès de graisse principalement pariétale Stéatose hépatique peu fréquente b) Androïde (+++) Excès de graisse surtout intra-abdominale, péri-viscérale Entraîne une augmentation du tour de taille 
 Souvent associée à un syndrome métabolique et à une stéatose hépatique 28
  • 29. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Pathogénie et Diabète 1) Dans les 2 sens : diabète NAFLD 2) 1) Patients diabétiques => Risque augmenté de: . NASH (stéatohépatite non alcoolique), . Fibrose, . Maladie hépatique terminale, . CHC (carcinome hépatocellulaire) 2) NAFLD 2) = Risque de diabète augmenté (x 2 ou 3) .......................................................................................................................................................................... 1) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment options. JHEP Reports 2019,1:312-328 (Accès libre sur internet) 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 29
  • 31. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Circonstances du diagnostic / Inroduction En cas d'obésité ou de syndrome métabolique L'EASL 1) recommande la recherche d'une NAFLD 2) => prise de sang (transaminases, GGT 3) ) et/ou => échographie (stéatose) ..................................................................................................................................................................................................... 1) EASL = European Association for the Study of the Liver. 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 3) GGT = Gamma glutamyltransferase 31
  • 32. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Circonstances du diagnostic 1) 2) (1/2) - Bilan hépatique: 
 Élévation chronique, modérée (< 5-10 N) de: 
 . Transaminases (augmentation prédominant sur les ALAT 3) ) 
 et/ou 
 . GGT (Gamma glutamyltransferase) - Hyperferritinémie . Modérée (< 1000 ng/mL) 
 . Saturation de la transferrine normale (< 45%) - Échographie . Foie hyperéchogène (parfois dit "de surcharge") .......................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019). 2) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT). Un taux normal n'exclut pas une forme sévère. Un rapport ASAT/ALAT > 1 fait suspecter une cirrhose. 32
  • 33. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Circonstances du diagnostic 1) 2) (2/2) - Terrain "métabolique" . Surpoids ou obésité, diabète de type 2, dyslipidémie, hypertension artérielle 
 . Syndrome d'apnées du sommeil - Cirrhose cryptogénétique 
 . Les signes histologiques de NASH 3) ont généralement disparu à ce stade ..................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019). 2) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet). 3) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 33
  • 34. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE 34 Qui dépister ? AASLD (2018) 1) EASL (2016) 2) Dépistage généralisé: non Groupes à risque: "vigilance" Obésité, diabète, syndrome métabolique Augmentation permanente des enzymes hépatiques Dépistage de la stéatose Échographie abdominale 3) Dépistage de la fibrose NAFLD Fibrosis Score (NFS) FIB-4 Élastrographie NAFLD Fibrosis Score FIB-4 Si risque moyen ou élevé => hépatologue 1) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases 2) EASL = European Association for the Study of the Liver 3) Échographie peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes.
  • 35. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stéatose et interrogatoire Quelques points à ne pas oublier... - Antécédent familial de maladie du foie - Consommation d'alcool - Liste des médicaments 35
  • 36. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Diagnostic de la stéatose Il y aussi le FLI (Fatty Liver Index) 1) - Développé pour dépister la stéatose dans la population générale 2) - Quatre composants . Tour de taille . IMC (indice de masse corporelle, poids/taille2) . Triglycérides . GGT (gamma glutamyl-transferase) 
 - Un FLI > 0,60 invite à la recherche d'une stéatose en échographie .................................................................................................................................................................................................................. 1) Calculable gratuitement par exemple sur mdapp.co 2) Bedogni G, Bellantini S, Miglioli L et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006;6:33 (Accès libre sur internet). 36
  • 37. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stéatose et échographie 1) - Signes de stéatose Échogénéicité du foie > cortex rénal et parenchyme splénique 
 Aspect "brillant" 
 Atténuation postérieure, diaphragme mal vu. 
 Flou intra-hépatique, vaisseaux intra-hépatiques mal vus. 
 Il est parfois conclu à un "foie de surcharge" (il s'agit d'une surcharge graisseuse) - Performances Peu sensible si la stéatose touche < 20% des hépatocytes Meilleure sensibilité pour les stéatoses de grade 2 et 3 (seulement environ 50% pour le grade 1) 
 La sensibilité peut être diminuée (jusqu'à < 50%) par un IMC > 25 kg/m2 
 Spécificité > 90% L'échographie ne peut pas détecter l'hépatite ni la fibrose 
 .................................................................................................................................................................................. 1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis 2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures). 37
  • 38. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stéatose et scanner 1) 2) Scanner a) Sans injection 
 Critère pour une stéatose modérée à sévère 3) sur un scanner non injecté: . Baisse de > 10 UH (unités Hounsfield) par rapport à la rate ou . Atténuation < 40 UH 
 b) Scanner injecté Diagnostic plus difficile ----------- L'imagerie en coupe peut aussi détecter des signes de cirrhose: surface hépatique nodulaire, varices oeso-gastriques , ratio lobe caudé/lobe droit ............................................................................................................................................................................................................................ 1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis 2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures). 2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653. (Accès libre sur internet, iconographie: 22 figures). 3) > 30% des hépatocytes comportent de la graisse macrovésiculaire. 38
  • 39. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stéatose et IRM 1) 2) Performances Supérieures à l'échographie et au scanner 3). Mais technique onéreuse, chronophage et d'accès difficile. 
 La PDFF (proton density fat fraction) IRM permet une quantification de la stéatose. L'association PDFF-IRM + élastographie par IRM est utile dans les essais thérapeutiques. 
 Comme le scanner, l'IRM peut montrer des signes de cirrhose et d'hypertension portale 
 IRM spectroscopy Technique la plus performante, mais ne génère pas d'images anatomiques. 
 Utilisée surtout dans le domaine de la recherche. 
 .................................................................................................................................................................................................................. 1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis 2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures). 2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653. (Accès libre sur internet, iconographie: 22 figures). 3) Cependant, sous-estimation possible de la stéatose en cas de surcharge en fer. 39
  • 40. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Quantifier la stéatose / CAP 1) ? CAP 1), avec le FibroScan* Prédit le degré de stéatose avec une bonne précision 
 VPP (valeur prédictive positive): 80%, VPN (valeur prédictive négative): 94% Cependant ce n'est pas de degré de stéatose qui influence le pronostic, mais le degré de fibrose (évaluable par la simple élastométrie et les marqueurs sanguins) Si bien que l'AFEF 2) ne recommande pas sa mesure. 
 .................................................................................................................................................................................................................. 1) CAP = Controlled Attenuation Parameter. Ne mesure pas la vitesse de l'onde élastique dans le foie, mais son atténuation. Le résultat est corrélé au stade de stéatose histologique. Si l'élasticité est intermédiaire (entre 8 et 15 kPa), il a été suggéré un risque de surestimation du stade de fibrose en cas de CAP > 300 dB/m. 2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. 40
  • 41. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Diagnostic de la stéatose / Synthèse 1) - Échographie (+++) . Méthode habituelle de diagnostic (Diapo suivante) . Peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes - Scanner 
 . Sensible à partir d'une stéatose touchant > 20% des hépatocytes - CAP 2) 
 . Sensible à partir d'une stéatose touchant > 5% des hépatocytes - IRM (et Spectro-IRM) 
 . Sensible à partir d'une stéatose touchant > 5% des hépatocytes _________________________________ - FLI (Fatty Liver Index) : Biomarqueur sanguin, peu utilisé _________________________________ - Biopsie hépatique Référence classique, réservée aux cas difficiles. 
 .................................................................................................................................................................................................................. 1) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019). 2) CAP = Utilisable avec le FibroScan* (vibration-controlled transient elastography / VCTE) permet le calcul du CAP (controlled attenuation parameter). L'atténuation des ultrasons est corrélée au grade histologique de stéatose. En cas d'élasticité intermédiaire (8 à 15 kPa) il a étés suggéré qu'un CAP élevé (> 300 dB/m) était associé à une possible surestimation de la fibrose 41
  • 43. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Poser le diagnostic de stéatose métabolique 1) 43 Contexte métabolique 2) Diagnostic d'élimination - Stéatose en échographie - Anomalies du bilan hépatique - Hyperferritinémie 3) - Peut co-exister avec une autre maladie du foie et l'aggraver - Exclure les causes secondaires de stéatose (Tableau plus loin) Attention, rechercher une autre cause, si - Cytolyse importante: Transaminases (ALAT, ASAT) > 10 N - Cholestase: Augmentation des phosphatases alcalines - Ferritinémie > 1000 ng/mL, saturation de la transferrine > 45% 3) - Pas de terrain métabolique 1) D'après AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Cf tableau sur ce syndrome 3) Voir si besoin le topo sur l'hyperferritinémie dans foiepratique.fr et Slideshare.
  • 44. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Diagnostic différentiel / Stéatoses secondaires 1) (On peut aussi distinguer stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire, tableau suivant) 44 Médicaments Génétiques / Métaboliques Nutritionnelles Corticoïdes Inhibiteurs calciques Amiodarone Estrogènes Tétracyclines Anti-rétroviraux VIH 2) Tamoxifène, etc 3) Hypo-bétalipoprotéinémie Syndromes lipodystrophiques Maladie de Weber-Christian Maladie de Wilson Maladie de Wolman Maladie de dépôt des esters de cholestérol Jeûne prolongé Malnutrition protéique Nutrition parentérale totale Bypass jéjuno-iléal --------------------------------------------------- Toxines industrielles 1) D'après AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 2) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 3) Stéatohépatite induite par la chimiothérapie (diapo plus loin)
  • 45. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Deux types de stéatoses 1) 45 Macro-vésiculaire Micro-vésiculaire NAFLD (+++) Alcool (+++) Hépatite C (génotype 3) Médicaments Nombreux 2) Cachexie Nutrition parentérale Lipodystrophie Abetalipoprotéinémie Maladie de Wilson Hémochromatose Stéatose aiguë gravidique HELLP syndrome Syndrome de Reye Médicaments Quelques uns dont : . Anti-rétroviraux . Valproate Maladies métaboliques héréditaires . Déficit en lipase acide lysosomale . Déficit en lécithine cholestérol acyl transferase 1) D'après Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet). 2) Amiodarone, corticoïdes, methotrexate, tamoxifène.
  • 46. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stéatohépatite induite par la chimiothérapie 1) - Principales molécules en cause Méthotrexate, 5-fluorouracile, irinotecan, tamoxifène, L-asparaginase - Mécanisme Toxicité mitochondriale - Évolution Souvent réversible à l'arrêt du traitement 
 ..................................................................................................................................... 1) Meunier L, Larrey D. Stéatohépatite induite par la chimiothérapie. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2019;26:302-309. 46
  • 47. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Suspicion de stéatose métabolique Synthèse Devant un ou plusieurs éléments du syndrome métabolique Surpoids ou obésité / Adiposité viscérale (tour de taille) Hypertension artérielle Dyslipidémie Diabète 
 ...................................................................................................................................................................................... 1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet). 47
  • 49. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Et les sujets minces et non obèses ? 1) (1/2) Définition Sujet mince: IMC < 25 kg/m2 (caucasien) ou < 23 kg/m2 (asiatique) 
 Sujet non obèse: IMC < 30 kg/m2 (caucasien) ou < 25 kg/m2 (asiatique) Prévalence de la NAFLD 2) Sujets minces: environ 5%, sujets non obèse environ 12% 20% des sujets atteints de NAFLD 2) sont minces (et bien plus en Inde) Pathogénie 
 Partage de la plupart des anomalies métaboliques des patients en surpoids. Pathogénie décrite en détail dans l'article cité en 1) ci-dessous, d'accès libre. - Rôle majeur de l'insulino-résistance et de l' "obésité viscérale" (tour de taille), comme chez les sujets en surpoids. - Rôle particulier de la sarcopénie et de la baisse de la masse musculaire. - Prédisposition génétique 3). Rôle aussi d'une dysbiose du microbiote différente de la dysbiose de l'obèse. .......................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese individuals: current and future challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté) 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 3) Rôle du gène PNPLA3, ainsi que des gènes TM6SF2, et sans doute d'autres gènes (CETP, SREBF-2, etc). 
 49
  • 50. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Et les sujets minces et non obèses ? 1) (2/2) Pronostic Mortalité cardiovasculaire et par cancer similaire à celle de la NAFLD 2) chez l'obèse Traitement Lutte contre l'obésité viscérale Rôle prouvé de l'activité physique et du régime alimentaire (régime méditerranéen). Rôle potentiel de traitements du diabète . Agonistes PPAR (pioglitazone) . Inhibiteurs SGLT2 . Agonistes des récepteurs GLP-1 ................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese individuals: current and future challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté) 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique). 50
  • 51. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Existe-t-il une NASH ? 1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique) 51
  • 52. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Existe-t-il une NASH 1) ? - Transaminases ? ALAT (alanine aminotransferase) > 2 N (> 70 UI/mL) => sensibilité faible: 50%, spécificité faible: environ 60% 
 Des transaminases normales ne permettent pas d'éliminer une NASH - Manque de biomarqueur reconnu 2) Seule la biopsie du foie permet le diagnostic de NASH Ce qui fait la gravité de la NASH, c'est la FIBROSE qu'elle peut entraîner => méthodes d'évaluation de la fibrose plus loin ... .......................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique) 2) Poynard et coll. ont rapporté l'intérêt du NASH-Test Thierry Poynard T, Vlad Ratziu V, Charlotte F et al. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterology volume 6, Article number: 34 (2006) (Accès libre sur internet). Les marqueurs biologiques utilisés pour le calcul du NASH-FibroTest® sont les même que pour le Fibromax® avec le même préanalytique : Alpha-2 macroglobuline, Haptoglobine, Apolipoprotéine A1, Bilirubine Totale, GGT, ALAT, ASAT, Cholesterol, Triglycérides, Glucose, âge (date de naissance) et sexe. 52
  • 54. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle Un processus dynamique et complexe 1) Difficile à schématiser (diapo suivante). Un suivi souvent trop court... - Stéatose simple . Classiquement bénigne, mais peut avec le temps s'accompagner de fibrose . Aboutit à une NASH dans environ 25% des cas. - NASH 2) . Facteur classique de fibrose, mais la NASH peut régresser. - Fibrose . Facteur pronostique le plus important, mais la fibrose peut régresser. 
 . Il a été estimé que la fibrose progressait d'un stade en une décennie, 
 suggérant qu'il fallait 20 ans pour passer du stade F2 au stade de cirrhose 3) ................................................................................................................................................................... 1) Reddy YK, Marella H, Liang Y et al. Natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a study with paired liver biopsies. J Clin Exp Hepatol 2020;10(3):245-254. (Accès libre sur internet). 2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique) 3) Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377(21):2063-2072, 54
  • 55. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle 55 Stéatose simple NASH (Stéatohépatite) F3 (Fibrose en pont) F4 (cirrhose) Fibrose 25% à 60% 25% CHC (carcinome hépatocellulaire Morbi-mortalité liée au foie 2) 1)Temps pour progresser d'un stade de fibrose / Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-654. (Accès libre sur internet). 2)Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J et al. Prospectiv study of outcomes in adults with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2021;385;17:1559-1569. 1 stade de fibrose: 7 ans 1) 1 stade de fibrose: 14 ans 1)
  • 56. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle Fibrose et évolution à long terme Étude d'Ekstedt et coll. 1) 229 patients comparés à une population témoin - Suivi moyen: > 13 ans 
 - Stéatose simple 
 Pas d'augmentation de la mortalité - NASH avec augmentation des enzymes hépatiques 
 Diminution de la survie. Causes cardiovasculaire et liées au foie L'absence de fibrose péri-portale au départ a une forte VPN (valeur prédictive négative: 100%) 
 sur la survenue de complications liées au foie La progression de la fibrose était associée à plus d'insulino-résistance et de prise de poids ................................................................................................................................................................... 1) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated enzymes. Hepatology 2006;44:865-873. (Accès libre sur internet). 56
  • 57. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle Fibrose et évolution à long terme Étude d'Angulo et coll. 1) 619 patients - Suivi médian: 12 ans (jusqu'à 35 ans parfois) 
 - Décès ou transplantation (1 cas) : 33% a) Rôle de la fibrose HR (Risque relatif) par rapport à l'absence de fibrose: Stade 1 => 1,88 / Stade 2 => 2,89 / Stade 3 => 3,76 / Stade 4 => 10,9 b) Autres facteurs péjoratifs Âge => 1,07 / diabète => 1,61 / tabac => 2,62 / absence de statines - Absence de fibrose => risque plus faible de décès pendant 10-20 ans. Conclusion La fibrose est le caractère prédictif le plus important concernant la mortalité globale et liée au foie ......................................................................................................................................................... 1) Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, associates with long- term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149(2):389-397. (Accès libre 57
  • 58. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle Fibrose et évolution à long terme Étude d'Hagström et coll. 1) 646 patients - Suivi moyen: 20 ans (0-40) 
 - Maladie hépatique sévère NAFLD => 12% / Contrôles => 2,2% a) Rôle de la fibrose HR (Risque relatif) de maladie hépatique sévère par rapport aux contrôles F0 => 1,9 / F4 => 104,9 b) Temps pour développer une maladie hépatique sévère (partie basse de l'intervalle de confiance) F0-F1 => 22-26 ans, F2 => 9,3 ans, F3 => 2,3 ans, F4 => 0,9 an. ................................................................................................................................................................... 1) Hagström H, Nasr P, Ekstedt M et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265-1273. (Accès libre sur internet). 58
  • 59. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle Fibrose et évolution à long terme Étude de NASR et coll. 1) 
 Étude prospective sur 129 patients (poursuite du suivi de l'étude publiée en 2006 2)) - Patients: 
 Avec élévation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines et biopsies du foie 
 Temps écoulé entre les 3 biopsies: 13,7 +/- 1,7 ans et 9,3 +/- 1 ans. - En fin d'étude Maladie hépatique évoluée ("end-stage"): 9,3%, fibrose avancée: 16% - Stéatose simple 
 (43% des cas) Développement d'une fibrose avancée: 9% (quand même...) ................................................................................................................................................................... 1) Nasr P, Ignatova S, Kechagias S et al. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2018;2(2):199-210. (Accès libre sur internet). 
 2) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated enzymes. Hepatology 2006;44:865-873. (Accès libre sur internet). 59
  • 61. Claude EUGÈNE 61 Stéatose 1) Syndrome métabolique 2) Stéatohépatite Tour de taille 
 . Homme > 94 cm . Femme > 80 cm Pression artérielle . Systolique > 130 mmHg 
 et/ou . Diastolique > 85 mmHg Glycémie . > 1 g/L (> 5,5 mmol/L) 
 ou 
 . Diabète de type 2 Triglycérides . > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L) ou . Traitement HDL-Cholestérol . Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L) . FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L) 1) Stéatose hépatique = facteur en soi de risque de diabète chez les patients pré-diabétiques (glycémie entre 1,10 g et 1,26 g/L (entre 6 et 7 mmol/L). 2) Syndrome métabolique si > 3 des 5 critères décrits dans le cadre. Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645. 1. Cardio-vasculaire 2. Cancers 3. Hépatique Plutôt bénigne si isolée Fibrose Mortalité
  • 62. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Deux formes de stéatose 62 Stéatose simple NASH 1) 2) 1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique). 2) Histologie: stéatose,+ inflammation + ballonisation des hépatocytes. Bénin Fréquent Risques Fibrose Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Pronostic Fibrose à dépister
  • 63. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Stade de fibrose => pronostic global et hépatique 1) Le stade de fibrose est corrélé à: - La mortalité globale 
 1) cardio-vasculaire, 2) cancers extra-digestifs, 3) liée au foie. - La mortalité liée au foie Croit de façon exponentielle avec le stade de fibrose. ....................................................................................................................................................................................... 1) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet). 2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet). 63
  • 64. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Cirrhose et Pronostic Le modèle ABIDE Une étude 1) a comparé différents scores dans une cohorte de 299 cirrhoses compensées dues à la NAFLD 2) - NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4 (Fibrosis-4), MELD (Model for End Stage Liver 
 Disease), Child-Turcotte-Pugh, albumin-bilirubine (ALBI)-FIB-4 - et leur modèle ABIDE (ASAT/ALAT 3), bilirubine, INR (International Normalized 
 Ratio), diabète type 2, VO (varices oesophagiennes). Le score ABIDE s'est révélé supérieur aux autres pour prédire une décompensation. .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Calzadilla-Bertot L, Vilar-Gomez E, Wong V W-S et al. ABIDE: An Accurate Predictive Model of Liver Decompensation in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver-Related Cirrhosis. Hepatology 2021;73(6):2238-2250 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 3) Transaminases, ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = aminotransferase (ex SGPT). 64
  • 65. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Syndrome métabolique et pronostic hépatique 1) L'accumulation des critères du syndrome métabolique (tableau ci- dessus) et le degré d'insulino-résistance, contribuent à augmenter la prévalence et la sévérité de stéatopathie métabolique (NASH 2) , Fibrose). .......................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique) 65
  • 66. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE NAFLD 1) et MAFLD 2) et pronostic 3) - MAFLD: association à mortalité générale et cardio-vasculaire - NAFLD: association à mortalité générale si facteurs métaboliques - MAFLD + fibrose avancée => mortalité générale > NAFLD .................................................................................................................................................. 1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 2) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease 3) Kim D, Konyn P, Sandhu KK et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is ssocited with increased all-cause mortality in the United States. J Hepatol 2021;75:1284-1291. 66
  • 67. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Pour connaître le pronostic il faut évaluer le stade de fibrose 1) 2) Pronostic altéré à partir du stade F2, aggravé à partir du stade F3 En cas de cirrhose (F4) => dépistage du CHC 3) et de VO 4) Tout patient avec un ou plusieurs facteurs de risque métabolique, diabète en particulier, doit avoir une évaluation de la fibrose ......................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet). 3) CHC = Carcinome hépatocellulaire. 4) VO = Varices oesophagiennes. 67
  • 68. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Biomarqueur et pronostic FIB-4 1) (décrit plus loin) 
 Généralement recommandé, pour évaluer le stade de fibrose et le pronostic. (d'autres biomarqueurs font de même) - Dans une étude récente 2) il est montré qu'un FIB-4 > 2,67 est prédicteur à la fois de : . mortalité liée au foie 
 . mortalité globale .................................................................................................................................................................................... 1) FIB-4 (Fibrosis 4 Index), comporte: âge, ASAT, ALAT (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, ex transaminases SGOT et SGPT), plaquettes. 2) Barbosa JV, Milligan S, Frick A et al. Fibrosis-4 index as an independent predictor of mortality and liver- related outcomes in NAFLD. Hepatol Commun 2022;6:xx (Accès libre sur internet) 68
  • 69. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Histoire naturelle / Pronostic Conclusions Environ 20 à 30% des patients développent une fibrose progressive. Le stade de fibrose est associé à la mortalité globale et hépatique. Les principaux facteurs de risque de fibrose sont: . Âge > 50 ans . Diabète de type 2 . Facteurs génétiques Les principales causes de décès sont: 1) cardiovasculaires, 2) cancers extra-hépatiques 3) en rapport ave le foie (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) 69
  • 71. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Fibrose Introduction Les complications hépatiques et extra-hépatiques, la mortalité générale et liée au foie, 
 sont fonction du stade de fibrose. Il est habituel de distinguer les stades suivants F0 = Absence de fibrose F1 = Fibrose minime > F2 = Fibrose significative F3 = Fibrose sévère (fibrose en pont) F4 = Cirrhose > F3 (F3-F4) = Fibrose avancée 71
  • 72. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évolue la fibrose ? Introduction Risque évolutif plus faible pour la NAFL (Non alcoholic fatty liver disease / stéatose simple) que pour la NASH (Non alcoholic steatohepatitis / stéatohépatite non alcoolique). Que montrent les biopsies répétées au cours du temps ? Une méta-analyse a montré les faits suivants 1) - La fibrose progresse aussi au cours de la NAFL, mais plus lentement qu'au cours de la NASH. - Augmentation d'un stade de fibrose: . NAFL : ... 14,3 ans. 
 . NASH : ... 7,1 ans. 
 ......................................................................................................................................................... 1) Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease versus nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13(4):643-654. (Accès libre sur internet). 72
  • 73. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 9) Introduction a) Généralités sur les tests non-invasifs (TNI) 
 - Si la prévalence de la fibrose faible est faible, comme dans la NAFLD 3), 
 les TNI permettent surtout d'éliminer une fibrose avancée et pas de l'affirmer (Valeur prédictive positive faible). - Le bilan initial doit comprendre ALAT 4), ASAT 5) et plaquettes ce qui permet le calcul de scores simples, peu onéreux, comme le FIB-4 6). 
 - Ces scores simples pourront, si besoin, être complétés par un autre score plus complexe et plus cher , ou par une élastographie, comme le FIbroScan*. 
 - Ce recours aux TNI permet de beaucoup diminuer les indications de la biopsie hépatique, 
 et le recours immédiat au spécialiste. b) Recommandations françaises (AFEF 7) ) européennes (EASL 8) ) et américaines 9) Ces recommandations récentes (publiées en 2020 et 2021), seront la source des affirmations qui vont suivre sur les TNI. ................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 3) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique, métabolique) 4) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT). 5) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT) 6) FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase). 7) AFEF = Association Française d'Étude du Foie 8) EASL = European Association for the Study of the Liver 9) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet). 73
  • 74. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose 1) Marqueurs sanguins Simples (courants, autres) Spécialisés Élastométrie FibroScan* Autres techniques Biopsie du foie 
 Cas particuliers ............................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 74
  • 75. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer le stade de fibrose ? 1) Marqueur sanguin et/ou Élasticité hépatique ............................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 75
  • 77. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? Marqueurs sanguins 
 Deux sortes: simples et spécialisés a) SImples 
 - Données cliniques: âge, sexe, IMC 4) et biologiques : transaminases, plaquettes, albumine, glycémie. Données faciles à obtenir et peu onéreuses. - Le calcul des scores est gratuit sur internet ou à partir d'applications pour smartphone. 
 - Deux sortes de scores simples: => Scores recommandés 1) 2) 3) NAFLD fibrosis score (NFS) et FIB-4 (Diapo suivante) => Autres scores simples (Abordés plus loin) ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet). 
 4) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2). 77
  • 78. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? Deux scores simples, gratuits, recommandés par les sociétés française, européennes et américaines d'hépatologie 1) 2) 3) a) NAFLD fibrosis score (NFS) - Âge, ASAT 4), ALAT 4) , plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle) - Le score NFS (qui comporte la glycémie) ne doit pas être utilisé chez les diabétiques 1) 
 - Bonne caractérisation de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4) 
 (sensibilité 90%, spécificité 60%) 
 - Inconvénient: 30% de résultats indéterminés ("zone grise") b) FIB-4 - Âge, plaquettes, ASAT 4) , ALAT 4) - Bonne caractérisation aussi de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4) ............................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet). 78
  • 79. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3) Marqueurs sanguins simples / Résultats 
 a) FIB-4 (âge, plaquettes, ASAT, ALAT). < 1,3 => Pas de fibrose avancée > 1,3 et < 2,67 => Zone grise = résultat indéterminé (?) > 2,67 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test b) NAFLD Fibrosis score (NFS) 
 (âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle) < -1,455 => Pas de fibrose avancée > -1,455 et < 0,675 => Zone grise = résultat indéterminé (?) > 0,675 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test ...................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 
 3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet). 79
  • 80. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3) FIB-4 / Synthèse 
 - FIB-4 < 1,3) => Exclusion d'une hépatopathie avancée (F3-F4) 
 - FIB-4 > 1,3 => élastographie (FibroScan*) ou tests sanguins spécialisés => confirmer fibrose avancée 1) 2) - FIB-4 > 2,67 => Fibrose avancée très probable .................................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 
 3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet). 80
  • 81. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne) - ELF* 3) (diapo suivante) - Fibrotest* 4); Fibromètre* 5) Hepascore 6) . Plus performants, utilisent généralement des marqueurs directs de fibrose. 
 . Plus complexes et plus onéreux. Résultats (diapo plus loin) ................................................................................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 3) Score ELF* = Enhanced Liver Fibrosis score, comporte: acide hyaluronique, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, amino- terminal propeptide of type III procollagen. (Diapo suivante) 4) Fibrotest*, comporte âge, sexe, alpha 2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine, GGT. 5) Fibromètre*, comporte âge, poids, ASAT, ALAT, plaquettes, glycémie, ferritinémie. 6) Hepascore, comporte âge, sexe, bilirubine, GGT (gamma glutamyl-transferase), acide hyaluronique, alpha-2 macroglobuline. 81
  • 82. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Score ELF* (Enhanced Liver Fibrosis Score) 1) 2) 3) Recommandé comme test sanguin de 2ème ligne 1) 2) (Comme le Fibrotest* ou le Fibromètre* (résultats décrits plus loin) - Comporte 3 protéines reflétant le turn over de la matrice extra-cellulaire 
 . Acide hyaluronique (AH) . Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1) . Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) . - Intérêt en 2ème ligne 
 En cas de FIB-4 en zone grise (résultat indéterminé) ou de suspicion de fibrose avancée (FIB-4 > 1,3) 1) 2) Faire ELF* et si ELF* < 9,8 => Exclusion d'une fibrose avancée (F3-F4) 
 (Excellente performance pour exclure une fibrose avancée: sensibilité 80%, spécificité 90%) ---------------------------------------------------------------------------------- Intérêt d'un recours séquentiel: Test simple => Test spécialisé ............................................................................................................................................................................ 1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 3) Younossi Z, Felix S, Jeffers T et al. Performance of the Enhanced Liver Fibrosis test to estimate advanced fibrosis among 82
  • 83. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne) Résultats (Synthèse) - ELF* < 9,8 => Exclusion d'une hépatopathie avancée (Diapo ci-après) - Fibrotest* < 0,48 => Exclusion d'une hépatopathie avancée 
 - Fibromètre* < 0,45 => Exclusion d'une hépatopathie avancée .......................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 83
  • 85. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE 85 Autres biomarqueurs de fibrose Simples Spécialisés - Score APRI ASAT1) / plaquettes 
 Calcul sur medicalcul.free.fr - Score BARD 
 IMC 2) > 28 kg/m2 (oui/non) , ASAT/ALAT 1), diabète (oui/non) 
 Calcul sur medicalcul.free.fr - Score de Forns 
 Âge, GGT 3), cholestérol, plaquettes. 
 Calcul sur chb-ifc.com - Score eLIFT 
 Âge, sexe, ASAT, ALAT 1) , GGT 3), plaquettes, TP. 
 Calcul sur medicalcul.free.fr - Hepascore* GGT 3), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique - Fibrométre* Âge, sexe, IMC 2), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique, 
 triglycérides - Nashtest* Cholestérol, alpha-2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, 
 haptoglobine, GGT 3), ALAT , ASAT 1), bilirubine totale 
 - "Nouveaux scores" (diapos suivantes) . Pro-C3 et ADAPT 
 . NIS-4 1) Transaminases: ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT). 2) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2). 3) GGT = Gamma glutamyltranspeptidase.
  • 86. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? Biomarqueurs sanguins complexes Récents (souvent complexes, mais performants...) 1) - Pro-C3 Marqueur de la synthèse du collagène, évalué pour prédire la fibrose avancée,(F3-F4) VPN (valeur prédictive négative): 97%, VPP (valeur prédictive positive): 56% - Pro-C3 incorporé à d'autres paramètres FIB-C3, ABC3D, ADAPT 4) qui ont aussi de bonnes performances 1) Marqueurs potentiels de la NASH 2) - CK-18 (Cytokératine 18) Isolé ou combiné - NIS4 3) MicroRNA (miR)-34a-5p, alpha2 macroglobuline, YKL-40, hémogloine glyquée Autres marqueurs, souvent à visée pronostique 
 Résultats parus sous forme d'abstracts décrits dans réf. 1) ci-dessous ......................................................................................................................................................................................................................... 1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet). 2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique). 3) Harrison SA, Ratziu V, Boursier J et al. A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroentrol Hepatol 2020;5(11):970-985 4) Le score ADAPT comporte: PRO-C3, diabète de type 2, plaquettes et âge et semble supérieur à FIB-4 et NFS (décrits plus haut) pour détecter la fibrose et/ou la NASH. Daniels SJ, Leeming DJ, Eslam M et al. ADAPT: an algorithm incorporating PRO-C3 accurately identifies patients with NAFLD and advanced fibrosis. Hepatology 2019;69(3):1075-1086. et Nielsen MJ, Leeming DJ, Goodman Z et al. Comparison of ADAPT, FIB-4 and APRI as non-invasive predictors of liver fibrosis and NASH within the CENTAUR screeening population. J Hepatol 2021;75:1292-1300. (Accès libre sur internet). 86
  • 87. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Marqueur(s) sanguin(s) + Élastométrie (décrite plus loin) 
 Tests récents +/- complexes, avec de bonnes performances 1) - FAST 2) FibroScan* + AST 3) . VCTE (Vibration controlled transient elastography) => Fibrose . CAP (Controlled attenuation parameter) => Stéatose . ASAT (transaminase) => Activité - MAST Élastographie par IRM + AST 2) - MEFIB Élasto-IRM + FIB-4 (décrit précédemment) 
 Semble avoir la meilleure VPP (valeur prédictive positive) pour détecter une fibrose > F2 ........................................................................................................................................................ 1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet). 2) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5(4):362-373. (Accès libre sur internet). 3) AST (ou ASAT) = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT) 87
  • 89. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 3) Élastométrie 
 Différentes approches a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (1/2) - Machine dédiée à la mesure de l'élasticité du foie 
 (plus l'onde va vite, plus le foie est dur, fibreux). 
 - L'appareil peut être déplacé jusqu'au lit du malade. - Méthode la plus évaluée dans la stéatose métabolique. 
 - Deux sondes: M (classique) et XL (patient obèse) 
 - Peut aussi évaluer la stéatose par une mesure ultrasonique de l'atténuation de l'écho, le CAP (Controlled Attenuation Parameter). 
 
 ......................................................................................................................................................... 1) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet) 2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 
 89
  • 90. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) Élastométrie a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (2/2) Principaux résultats (selon l'AFEF 1) et l'EASL 2) ) => < 7,9 kPa 1) = exclusion d'une hépatopathie avancée 
 Valeur prédictive négative: 96% (excellente) ou < 8 kPa 2) Si > 8 kPa en faveur fibrose > F2 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- => > 9,6 kPa 1) = en faveur d'une hépatopathie avancée Valeur prédictive positive moins bonne (67%) 
 c'est à dire que seulement 2/3 des malades ont effectivement une fibrose avancée. 1) 3) ou > 12-15 kPa 2) = en faveur fibrose sévère et cirrhose (F3-F4) 
 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ "Zone grise" (entre 7,9 et 9,6 kPa = résultat indéterminé : 10% à 15% des cas ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Il est intéressant d'associer méthode physique et marqueurs sanguins 
 ......................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 
 3) Facteurs (autres que la fibrose) pouvant augmenter la dureté du foie: inflammation (transaminases augmentées), stéatose, cholestase, insuffisance cardiaque droite, sujet non à jeun. 90
  • 91. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment évaluer la fibrose ? Élastométrie b) Autres méthodes que VCTE / FibroScan* - Décrites dans le tableau suivant (performances globalement similaires). - Élasto-IRM 1) . La plus performante des mesures non-invasives de la fibrose . Mais accès difficile, chronophage, onéreuse. 
 . À peine supérieure aux autres tests non-invasifs pour F3-F4 (fibrose sévère et cirrhose) 2) L'IRM permet également une bonne évaluation de la stéatose, en particulier la MRI-PDFF 3) 
 ......................................................................................................................................................... 1) Élastométrie par résonance magnétique. 2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet). 3) MRI-PDFF = Magnetic resonancei maging-proton density fat fraction 91
  • 92. Claude EUGÈNE Évaluer la fibrose: méthodes physiques 1) 92 VCTE / FibroScan* pSWE 2D-SWE MRE - . Appareil dédié . Moins facile que les test sanguins 
 (obésité, ascite, opérateur) . Faux + si hépatite aiguë, cholestase, 
 insuffisance cardiaque, non à jeun, 
 excès d'alcool. . Faux + si hépatite aiguë, cholestase, 
 insuffisance cardiaque, non à jeun, excès d'alcool . Non applicable si surcharge en fer . Accès limité . Chronophage . Onéreux . Valeur pronostique: manque de données + . Méthode la plus répandue . Possible au lit du malade . Apprentissage rapide . Critères de qualité bien établis . Trés performant pour la cirrhose . Valeur pronostique pour la cirrhose 
 compensée . Appareil d'échographie avec un logiciel ad hoc . Localisation: choix de l'opérateur . Performants pour fibrose avancée et cirrhose . Différences entre les deux, réf.1 ci-dessous . Implantable sur les machines normales . Étudie l'ensemble du foie . Efficace même si obésité ou ascite . Performant sur les stades initiaux de fibrose . Performant sur la cirrhose 1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).
  • 94. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Suspicion de fibrose sévère 1) (1/2) 
 a) Marqueur sanguin simple (Calcul gratuit sur internet) 
 a1) Généralement recommandés - NFS (NAFLD Fibrosis Score) > 0,676 NFS = Âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (Indice de masse corporelle) - FIB-4 > 2,67 FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase) a2) Autres 
 - Score de Forns > 6,9 
 - eLIFT > 8 b) Élastométrie > 9,6 kPa Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire ................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 94
  • 95. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Suspicion de fibrose sévère 1) (2/2) Devant un résultat de marqueur sanguin ou d'élastométrie Comment confirmer ? a) Soit marqueur sanguin spécialisé Fibromètre*, Fibrotest*, ELF* b) Soit élastométrie Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire ......................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 95
  • 96. Suspicion de fibrose sévère / Synthèse 1) 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). Marqueur sanguin simple FIB-4 NAFLD Fibrosis Score ... Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE 96 Fibrose sévère ? Marqueur spécialisé Fibromètre* Fibrotest* ELF* Élastométrie ou L'association d'une méthode physique et biologique augmente la valeur prédictive positive d'une hépatopathie avancée (Jusqu'à 80-85%).
  • 97. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Et le Score FAST (FibroScan-AST) ? Introduction - La plupart des tests non invasifs ont pour but d'évaluer la fibrose (facteur pronostic majeur) en particulier la fibrose > F3 (Fibrose avancée F3 et cirrhose F4) - Le risque de progression et d'événements liés à l'état hépatique, est fonction en histologie de l'activité inflammatoire (stéatohépatite) mesurée par le NAFLD Activity Score (NAS) et du stade de fibrose. Risque élevé si : NAFLD Activity Score (NAS) 2) > 4 et fibrose > F2 Le FibroScan-AST score se propose d'évaluer ces 2 facteurs (Activité et Fibrose) 1) - C'est le 1er score de ce type. 
 - Il très performant pour exclure les maladies sévères, moins pour les affirmer. 
 - Des études hors des centres tertiaires devraient confirmer son intérêt 
 (moins de biopsies, faciliter l'inclusion dans les essais thérapeutiques) ........................................................................................................................................................................................................................... 1) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5(4):362-373. (Accès libre sur internet). 2) Score histologique d'activité de la stéatohépatite. 97
  • 98. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Tests non invasifs Les pièges 98
  • 99. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Tests non invasifs et pièges ! 1) (1/3) 
 99 Tests de stéatose 2) Composants Facteurs confondants Fatty Liver Index (FLI) IMC 3), tour de taille, triglycérides, GGT (gamma glutamyltransferase) - Triglycérides et traitement 
 - GGT et alcool Stéatotest* Ceux du Fibrotest-Actitest: GGT, bilirubine, alpha-2-macroglobuline, 
 apolipoprotéine A1, haptoglobine, ALAT + IMC, cholestérol, triglycérides, glucose, âge, sexe - GGT et alcool - Bilirubine et hémolyse, Gilbert, 
 obstacle biliaire - Haptoglobine et hémolyse - Lipides et traitement hypolipidémiant 1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès libre sur internet). 
 2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de stéatose, voir la référence ci-dessus d'accès libre. 3) IMC = Indice de Masse Corporelle (kg/taille m2)
  • 100. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Tests non invasifs et pièges ! 1) (2/3) 
 
 100 Tests de Fibrose 2) Composants Facteurs confondants FIB-4 Âge, ASAT 3), ALAT 3), plaquettes - Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans - Plaquettes et thrombopénie auto-immune 
 et maladie de la moelle osseuse ou augmentée si perte de sang ou 
 syndrome myeloprolifératif NAFLD Fibrosis Score Âge, IMC 4), glycémie/diabète, ASAT 3), ALAT 3), plaquettes, albumine - Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans - Plaquettes (idem ci-dessus) - Albumine: malnutrition, syndrome néphrotique, entéropathie exsudative. ELF* Acide hyaluronique, PIIINP 5), TIMP1 5) - PIIINP: autres maladies fibrosante, fracture osseuse 
 - TIMP1: cancer, inflammation 1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès libre sur internet). 
 2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de fibrose, voir la référence ci-dessus, d'accès libre. 3) Transaminases. ASAT = Aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = Alanine aminotransferase (ex SGPT). 4) IMC = Indice de Masse Corporelle (poids kg/taille m2) 5) Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1). Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) .
  • 101. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Tests non invasifs et pièges ! 1) (3/3) 
 
 101 Élastométrie Technique Facteurs confondants VCTE 2) / FibroScan* Appareil dédié 2 sondes M et XL (si > 28 kg/m2) - Hépatite aiguë, exacerbation d'une hépatite B - Prise alimentaire (augmentation du flux porte ?) 
 - Insuffisance cardiaque (congestion hépatique) - Obstruction biliaire - Amylose - Kystes et hémangiomes - Stéatose sévère et/ou obésité ? (si pas sonde XL ?) IRM Imagerie par résonance magnétique - Hépatite aiguë - Obstruction biliaire - Amylose - Syndrome d'obstruction sinusoïdale - Surcharge en fer 3) 1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès libre sur internet). 
 2) VCTE = Vibration Controlled Transient Elastrography. 3) La surcharge en fer peut perturber la mesure de la stéatose par IRM (proton magnetic resonance spectroscopy et MRI-PDFF), mais une correction est possible pendant l'analyse.
  • 102. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Tests non-invasifs, conclusions VPN (Valeur prédictive négative) élevée Bonne exclusion de la fibrose avancée 
 et de futurs événements délétères en rapport avec le foie VPP (Valeur prédictive positive) faible: Faux positifs de fibrose avancée fréquents 
 => Nécessité d'un 2ème test non invasif, voire d'une biopsie du foie 
 102
  • 104. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (1/2) La référence (pour la fibrose et la stéatohépatite), mais ne peut être systématique, car : - Trop de candidats potentiels... - Invasif 
 . Saignement: 3/1000, pneumothorax, douleurs... . Complication sévère: 4/1000 
 . Décès: 1/10000. - Onéreux - Problèmes d'échantillonnage 4) PBH = 1/50000ème de foie 
 - Problèmes d'interprétation (variation inter- voire intra-observateur) En particulier pour l'inflammation lobulaire et la ballonisation hépatocytaire, qui définissent la stéatohépatite. 
 ........................................................................................................................................................................................................ 1) PBH = Ponction biopsie hépatique. 2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet). 4) Dans une étude où il était réalisé 2 biopsies adjacentes, on notait entre elles un écart d'1 stade de fibrose sur une échelle de 4, dans un peu plus de 40% des cas. 104
  • 105. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (2/2) Si le résultat peut modifier la prise en charge du patient 2) Doute sur: - Autre cause de maladie hépatique justifiant un traitement - Cirrhose Ou souhait de participer à un essai thérapeutique L'AASLD 3) recommande d'envisager une PBH En cas de risque élevé de stéatohépatite (NASH) et de fibrose avancée 
 ......................................................................................................................................................... 1) PBH = Ponction biopsie hépatique. 2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet). 105
  • 106. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Démarche diagnostique Synthèse 106
  • 107. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Démarche diagnostique (Synthèse) 107 Surpoids, tour de taille, HTA 1), diabète, triglycérides... Échographie Élastographie Marqueurs de fibrose Biopsie du foie 1) HTA = Hypertension artérielle
  • 110. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Diabète Stéatose métabolique Relation bi-directionnelle . Le diabète a) augmente le risque NAFLD 1) 
 (> 50 % des diabétiques ont une NAFLD) b) accélère la progression de la NAFLD vers la NASH 2), la fibrose 
 et le CHC (carcinome hépatocellulaire) . La NAFLD augmente le risque de diabète .................................................................................................................................. 1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 110
  • 111. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Comment dépister un diabète? 1) 2) 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Pas d'indication à l'hyperglycémie provoquée par voie orale, ni à réaliser un test HOMA-IR pour évaluer l'insulino-résistance (peu fiable à l'échelle individuelle). 111 Bilan initial => glycémie + bilan lipidique (à jeun) Pré-diabète Diabète de type 2 Glycémie > 1,10 g et < 1,26 g/L => Règles hygiéno-diététiques => Glycémie annuelle Glycémie > 1,26 g/L => Doser l'HBA1C => Avis diabétologique
  • 113. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Risque cardio-vasculaire 1) Facteurs pathogéniques communs . Dyslipidémie . Inflammation . Dysfonction endothéliale Prévalence augmentée de . Insuffisance coronaire . Insuffisance cardiaque . Arythmie . AVC (Accident vasculaire cérébral) 1ère cause de mortalité . 40% des décès 
 . NAFLD 2) = Facteur de risque indépendant des risques classiques 
 (âge, sexe, histoire familiale, obésité, HTA 3), dyslipidémie, diabète, tabac) 
 1,5 à 6 fois plus de risque que les patients sans NAFLD . Risque surtout si fibrose significative (> F2) ...................................................................................................................................................................................................................................... 1) Przybyszewski EM, Targher G, Roden M et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease. Clin Liver Dis. 2021;17(1)/19-22 (Accès libre sur internet). 2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique) 3) HTA = Hypertension artérielle. 113
  • 114. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Évaluer le risque cardio-vasculaire (1/2) 1) L'AFEF 1) 2) recommande la table européenne SCORE, 
 et de se rendre sur cardiorisk.fr qui évalue le risque à 10 ans => Items à remplir: 
 
 Sexe, âge, cholestérol, HDL-cholestérol, pression artérielle systolique, 
 tabac (oui/non), traitement de l'hypertension (oui/non), diabète (oui/non), 
 risque lié au pays (liste fournie: faible / élevé). - Si risque élevé (5 à 10% de mortalité cardiovasculaire à 10 ans) ou très élevé (> 10%) => Avis cardiologique 
 ......................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Boursier J, Guillaume M, Bouzbib C et al. Practice guidelines. Non-invasive diagnosis and followu-up ofnon-alcoholic fatty liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101769. 114
  • 115. Claude EUGÈNE STEATOSE METABOLIQUE Évaluer le risque cardio-vasculaire (2/2) 2) Autres scores 
 Framingham Risk Score Évalue le risque à 10 ans d'accidents cardio-vasculaires (coronaires, cérébraux, périphériques...) CAC score (score calcique coronaire) 
 Si > 100 UI Agatston => avis cardiologique 1) 
 ..................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 115