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Hépatites virales

Le document présente un examen approfondi des hépatites virales, en se concentrant sur les virus A à E, y compris leur épidémiologie, diagnostics et traitements. Il souligne l'importance des hépatites B et C, qui représentent la majorité des cas chroniques et des décès, et décrit les stratégies de vaccination et de prévention. Des données statistiques, des résultats cliniques et des recommandations sont également fournis pour chaque type d'hépatite.

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Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES de A à E 1 Complète ou actualise les précédents topos sur les hépatites virales parus dans foiepratique.fr et Slideshare
Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES 2 Plan (1/2) Abréviations, introduction 4-7 Hépatite A 8-22 Hépatite B Plan spécifique => tableau suivant 23-147 Hépatite C 148-177 Hépatite Delta 178-180 (récemment traitée) Hépatite E 181-193 Références 194-200
Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES 3 Plan (2/2) : Hépatite B Introduction / Épidémiologie 23-27 Aspects cliniques 28-32 Diagnostic 33-41 Bilan 42-54 Évolution 55-62 Cas particuliers Grossesse / Co-infection VHB-VIH / Infection occulte Réactivation virale / Cirrhose / Carcinome hépatocellulaire 63-78 Surveiller un patient non traité 79-82 Traitement 83-147
Claude EUGÈNE PRINCPALES ABRÉVIATIONS 4 AASLD AFEF Ag HBs Ac anti-HBc ALAT cccDNA CHC EASL IgG IgM SNFGE VHA VHB VHC VHD VHE American Association for the Study of Liver Diseases Association Française pour l' Étude du Foie Antigène de surface du virus B Anticorps dirigé contre le core du virus B Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) covalently closed circular DNA (Minichromosome viral dans l'hépatocyte infecté) Cancer hépatocellulaire European Association for the Study of the Liver Immunoglobuline de type G Immunoglobuline de type M Société Nationale Française de Gastro-Entérologie Virus de l'hépatite A Virus de l'hépatite B Virus de l'hépatite C Virus de l'hépatite D Virus de l'hépatite E
Claude EUGÈNE INTRODUCTION 5
Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES Épidémiologie 1) - 1,34 millions de morts en 2015 - 5 virus hépatotropes, VHA, VHB, VHC, VHD et VHE - VHB (+/- VHD) et VHC => possible passage à la chronicité 
 (risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire) - En 2015: Hépatites chroniques: 
 . VHB = 257 millions . VHC = 71 millions - VHB et VHC = 90% de la mortalité due aux hépatites virale .................................................................................................................................................................................... 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 6
Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES Hépatite présumée virale => Diagnostic 1) Étape initiale Aiguë - IgM anti-VHA 
 - Ag HBs et Anti-HBc totaux . Si anti HBc totaux (+) => IgM anti-HBc sur le même prélèvement. - Ac anti-VHC Chronique - Ag HBs et anti-HBc 
 - Ac anti-VHC .................................................................................................................................................................................... 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 7
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 8
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Épidémiologie (1/3) Transmission Surtout à partir du virus présent dans les selles. Par des mains souillées. Par de l'eau ou des aliments contaminés (crudités, coquillages...). Relations sexuelles, en particulier chez des homosexuels masculins. Circulation du virus liée au statut économique et sanitaire (Cf Diapo suivante) (1,4 million de personnes infectées chaque année dans le monde) 9
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 10 Épidémiologie (2/3) Transmission habituelle: fécale-orale, eau et aliments contaminés, ou inter-humaine Région d'endémie élevée - Revenus souvent faibles - Pic d'infection: tôt dans l'enfance, souvent asymptomatique - Peu d'épidémie, population immunisée tôt Région d'endémie moyenne - Revenus et état sanitaire variables - Infection + tard dans l'enfance, 
 adolescent, adulte jeune, symptomatique - Transmission inter-humaine, eau, aliments - Épidémies possibles, car faible taux d'immunité acquise dans l'enfance Région d'endémie faible - Revenus élevés - Incidence faible - Pic d'incidence: adulte jeune, 
 symptomatique - Transmission inter-humaine, eau, aliments - Épidémies fréquentes, car faible taux d'immunité acquise dans l'enfance. 1) Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet)
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Épidémiologie (3/3) En France, maladie à déclaration obligatoire Environ 1000 cas par an. Surtout chez des personnes revenant de pays à forte circulation du virus. 11
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Aspects cliniques (1/2) - Incubation 
 2 à 4 semaines (parfois jusqu'à 7) - Asymptomatique Souvent, en particulier chez l'enfant. - L'adulte peut faire une forme ictérique plus sévère. Insuffisance hépatique aiguë possible mais rare (< 1%) 
 Nécessitant une transplantation hépatique dans environ 30% des cas. - Symptômes possibles Fièvre Ictère (urines foncées, selles décolorées) Asthénie (parfois prolongée) Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée Arthralgies, myalgies 12
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Aspects cliniques (2/2) 1) 2) - Formes à rechutes . Jusqu'à 10-15% des cas. . Peut durer 6 mois. - Formes fulminantes < 1% des cas 
 Parmi elles, dans 1/3 des cas => transplantation ou décès Pas de passage à la chronicité ........................................................................................................................................................................................ 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 2) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 13
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Biologie 1) - Cytolyse (+++) . ALAT 2) Souvent > 1000 UI/mL, > ASAT 3) - Cholestase ? . Bilirubine (rarement élevée, habituellement < 10 mg/dL) 
 . Phosphatases alcalines (< 400 UI/mL sauf formes cholestatiques) - TP 
 . Si abaissé doser le facteur V (insuffisance hépatique ou cholestase?) .............................................................................................................................................................................................................................. 1) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 2)ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT). 3) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT). 14
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Diagnostic 1) 2) Sérologie: Infection récente a) IgM anti-VHA => Infection récente Apparition rapide, positif au début des symptômes. Persistance: jusqu'à 4 à 7 mois après l'infection, voire jusqu'à 1 an. b) IgG => Persistent toute la vie 
 ..................................................................................................................................................................................................................... 1) Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet). 2) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 15
Claude EUGÈNE HÉPATITE A Traitement - Symptomatique 
 . Éviter le paracétamol (risque d'hépatoxicité). 
 . Immunoglobulines abandonnées sauf pour l'enfant < 12 mois 1) 
 . Prophylaxie vaccinale post-exposition,approuvée en 2007 pour âge entre 12 mois et 40 ans 1) - Transplantation hépatique 
 . Peut être nécessaire dans les rares formes fulminantes - Préventif . Hygiène . Vaccin (diapo suivante) ................................................................................................................................................................................................................... 1) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 16
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 17 Vaccin / Qui ? (1/2) 1) Enfants > 1 an, si risque familial 2) Établissements enfance handicapée Malades Mucoviscidose Maladies du foie 3) Personnes à risque . Voyage en pays d'endémie . Usager de drogue . Homosexualité masculine . Maladie chronique du foie 1) vaccination-info-service.fr 2) Un des membres a séjourné ou séjournera dans un pays où l'hépatite A sévit de manière importante 3) Hépatites B et C, alcool...
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 18 Vaccin / Qui ? (2/2) 1) Autour d'une personne infectée a) Dans un délai < 14 jours, si . Jamais vaccinée contre le virus A . Née > 1945 . Jamais de jaunisse . Pas de séjour > 1 an en pays de forte endémie b) Communauté à l'hygiène précaire 
 c) Autres cas, faire d'abord une sérologie anti-VHA Milieu professionnel Vaccination recommandée pour . Crèches, assistantes maternelles . Accueil personnes handicapées . Restauration collective . Contact avec les eaux usées . Militaires Voyage => pays à l'hygiène précaire 2) 1) vaccination-info-service.fr 2) À partir de l'âge de 1 an. Surtout si maladie du foie, mucoviscidose, personne greffée ou en attente de greffe, infection par le VIH. 
 Au moins 15 jouts avant le départ. Une sérologie préalable à faire si: antécédent de jaunisse, né < 1945, enfance en pays d'endémie.
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 19 Vaccin / Comment ? (1/3) 1) 2) Enfant (Jusqu'à 15 ans révolus) a) Avaxim 80* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 36 mois plus tard (et jusqu'à 7 ans après la 1ère dose) b) Havrix 720* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 5 ans après la 1ère dose) Adulte Avaxim 160* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 36 mois après la 1ère dose) Havrix 1440* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 5 ans après la 1ère dose) Vaqta 50* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 18 mois plus tard 1) vaccination-info-service.fr 2) Vaccins combinés => diapo suivante.
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 20 Vaccin / Comment ? (2/3) 1) Vaccins combinés Virus A et B a) Twinrix Adulte* b) Twinrix Enfant* . 3 doses . 2 à 1 mois d'intervalle . La 3ème 6 mois plus tard Hépatite A et fièvre typhoïde Tyawax* À partir de 16 ans . 1 dose 
 Typhoïde => protection au bout de 14 jours . 1 dose de rappel pour l'hépatite A 6 à 12 mois plus tard, voire 36 mois 1) vaccination-info-service.fr
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 21 Vaccin / Si approvisionnement difficile (3/3) 1) • Nouvelles vaccinations => 1 seule dose • Rappels Conduite à tenir détaillée dans référence ci-dessous (Accès libre) 1) vaccination-info-service.fr
Claude EUGÈNE HÉPATITE A 22 Une vaccination efficace 1) 2) • Anticorps anti-VHA : 98 à 100% après la 1ère dose • Protection effective 2 semaines après la vaccination • Dure sans doute toute la vie après 2 doses 
 (Réponse immune retrouvée dans > 90% des cas jusqu'à 40 ans après 2 doses) 1) vaccination-info-service.fr 2) Réduction de 90% du nombre de cas en France, en Espagne, Argentine et Israël.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 23
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Introduction Bénigne Plupart des cas Chronique - Habituellement, si contamination péri-natale ou dans l'enfance - 10% chez l'adulte (40% si immunodépimé / chimiothérapie, dialyse, SIDA) Complications - Cirrhose (20% des hépatites chroniques) - Carcinome hépatocellulaire (2% des cirrhoses) 24
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Épidémiologie Transmission 25
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Épidémiologie 1) 2) France - Environ 300000 porteurs chroniques et 1500 décès par an. Dans le monde - Environ 257 millions d'hépatites B chroniques et 887000 décès en 2015. 
 68% des cas dans le Pacifique ouest et l'Afrique Large variations régionales des patients Ag HBs (+) - Prévalence faible (< 2%): Europe de l'ouest, Amérique du nord, Contamination surtout à l'âge adulte, voies sexuelle et percutanée prédominantes 
 - Prévalence moyenne (2% à 8%): Méditerranée, Europe de l'Est Contamination dans l'enfance. - Prévalence forte (>8%): Afrique sub-saharienne, est de l'Asie de l'EST 2) Contamination péri-natale et enfants de bas âge ......................................................................................................................................................................................................................................... 1) Nguyen MH, Wong G, Gane E et al. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy. Clin Microbiol Rew 2020;33(2):e00046-19 (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398. (Accès libre sur internet). 26
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Transmission Due à la présence du virus dans la plupart des fluides corporels: sang, sperme, sécrétions vaginales, et à plus faible concentration, salive. Principaux modes de transmission 1) - Relations sexuelles non protégées (C'est une IST2) 3)) - Seringue contaminée (usagers de drogue) - Partage d'objets de toilette (brosse à dents, rasoir, coupe-ongles) 
 - Tatouage, piercing (si matériel mal stérilisé) - De la mère à l'enfant (principalement au moment de l'accouchement) ................................................................................................................................................................................ 1) Mode de contamination non retrouvé dans environ 30% des cas. 2) IST = Infection sexuellement transmissible, appelée auparavant MST (M pour Maladie). 3) En particulier si partenaires multiples et chez les homosexuels masculins. 27
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Aspects cliniques 28
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Infection ou hépatite ? . a) Infection 1) 
 Présence du virus (ADN viral B +) b) Hépatite 
 Lésions hépatiques induites par la réaction immunitaire .......................................................................................................................... 1) Le cycle de réplication du virus B est notamment détaillé (avec tableau) dans Lok A S-F. Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 29
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Deux formes . a) Aiguë 
 Ag HBs et IgM anti-HBc (+) 
 - Guérison habituelle chez l'adulte (> 90%) - Fulminante Rarement (# 1%) b) Chronique 
 Persistance de l'Ag HBs > 6 mois 
 - Fréquente si contamination péri-natale - Expose à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire 30
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Aspects cliniques Asymptomatique Majorité des cas Symptômes possibles Douleurs abdominales, Nausées, vomissements Fièvre, Ictère, prurit Asthénie Fulminante Ictère Encéphalopathie 31 Aspects biologiques Transaminases ALAT et ASAT à 1000-2000 UI/mL Bilirubine Peut augmenter TP Si abaissé => INR 
 (Insuffisance hépatique ?)
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Évolution Guérison 90-95% Fulminante 1% Passage à chronicité: fonction de l'âge - Adulte immuno-compétant: 5% à 10% 
 - Sujet immuno-déprimé: 30% à 100% des cas. - Enfant < 4 ans: 30% à 40% - Nouveau-né de mère porteuse de l'Ag HBs: peut atteindre 90% 1) ................................................................................................................................. 1) En l'absence de séro-vaccination dans les 24 heures après la naissance. 32
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Diagnostic Basé sur la sérologie 33
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie Diagnostic et classification d'une infection virale B: 3 marqueurs: Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc 1) - Ag HBs (+) => Infecté par le virus - Anti-HBs > 10 UI/mL et anti-HBc (-) => Vacciné - Anti-HBs > 10 UI/mL et anti-HBc (+) => Ayant été en contact avec le virus (généralement = guérison fonctionnelle) 
 - Anti-HBc 
 (diapo suivante) .............................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 34
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie Anti-HBc 
 a) Positif => Plusieurs possibilités Hépatite aiguë (IgM anti-HBc +) / Contact ancien / Réactivation 
 b) Positif isolé (sans Ag HBs) 1) 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 35 Infection ancienne Ag HBs et anti-HBs disparus Faux positif Rare Infection récente "Fenêtre sérologique" IgM anti-HBc (+) Mutation de l'Ag HBs Faux négatif
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie / Synthèse 1) Diagnostic (+++) - Hépatite aiguë B ou réactivation IgM anti-HBc - Hépatite chronique Ag HBs > 6 mois 
 IgG anti-HBc 2) Pronostic 
 - Ag HBs quantitatif (voir plus loin) - Taux d'ADN viral B (voir plus loin) 36
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie et pronostic Ag HBs quantitatif : quels intérêts ? 1) 2) - Patient Ag HBe (-) et ADN viral B bas 
 => différencier a) Porteur inactif: Ag HBs < 1000 UI/mL b) Phase quiescente d'une hépatite chronique Ag HBe (-): Ag HBs > 2000 UI/mL - Prédiction de la clairance de l'Ag HBs après arrêt du traitement Ag HBs quantitatif < 100 ou < 200 UII/mL - Traitement par interféron Élément clé pour arrêter le traitement chez un non répondeur (détaillé plus loin) .............................................................................................................................................................................................................................................................. 1 Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411. 2) Non toujours remboursé. 37
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Biomarqueurs / Quelques précisions . Ag HBs - Antigène de surface du virus de l'hépatite B. Représente l'enveloppe du VHB. 1) Ag HBs quantitatif 
 - Non toujours dosé ni remboursé. - Aide supplémentaire à la classification de la phase de l'hépatite B et à son pronostic. - Limite de quantification 0,05 UI/mL voire 0,005 UI/mL (5 mUI/mL). - Corrélation Ag HBs quantitatif et charge virale, correcte si Ag HBe (+), pas si Ag HBe (-), 
 mais aide à la classification des patients Ag HBe (-): charge virale < 2000 UI/mL et Ag HBs < 1000 UI/mL => "porteur inactif" (Valeur prédictive positive > 80%) 
 ................................................................................................................................................................................... 1) Présent dans trois protéines différentes (L, M et S) ayant en commun un épitope reconnu par les anticorps utilisés dans les tests. L'Ag HBs est produit en excès et forme des particules sous-virales (ne contenant ni la protéine de capside, ni l'ADN viral B). Ces particules excèdent (d'un facteur 100 à 10000) les virus complets infectieux (particules de Dane). L'Ag HBs est le produit de transcription soit de l'ADNccc, soit de l'ADN viral intégré. 38
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Bilan biologique, suite 1) Ag HBe / Anti-HBe / ADN viral B 2) Complètent le bilan hépatique clinique et biologique de départ, pour déterminer le stade de l'infection et l'indication éventuelle d'un traitement anti-viral. ................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 39
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie / Autres tests 1) - Tests rapides (Point-Of-Care Test, POCT) - Tests immunologiques, 
 ou Tests de Diagnostic Rapide (TDR) - Tests Rapides d'Orientation Diagnostique (TROD) - Papier buvard ou Dried Blood Spot (DBS) ........................................................................................................... 1) Détaillés dans: AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 40
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Biologie / Nouveaux biomarqueurs Actuellement non recommandés en routine 1) 2) Ag HBcr 3) 4) Antigènes dérivés du gène codant la capside. Reflet du cccDNA (covalently closed circular DNA) intra-hépatique. Marqueur possible: . Des chances de cure fonctionnelle (clairance de l'Ag HBs). . Du risque de CHC (Carcinome hépatocellulaire). ARN du VHB Serait un reflet de l'activité transcriptionnelle de l'ADNccc 1) 2) ................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Détaillés dans Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 3) Récemment décrit. Séquence d'acides aminés liée à: antigène core, Ag HBe et une protéine pré-core. 4) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 41
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Diagnostic posé Quel bilan ? 42
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Diagnostic posé / Quel bilan ? 3 points essentiels 1) - Biologie - Échographie abdominale - Évaluation de la fibrose 
 (non invasive en 1ère intention) 
 .......................................................................................................................... 
 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et 
 le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 43
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? Anamnèse Examen clinique Biologie (Sérologie) Évaluer la fibrose Dépistage de l'entourage 44
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 1) Anamnèse - Antécédents familiaux . Infection virale ? Cirrhose ? Cancer du foie ? - Antécédents personnels . Voyages ? 
 . Alcool ? 2) Examen clinique - Hépatomégalie ? Splénomégalie ? - Angiomes stellaires ? Circulation collatérale ? 45
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 3) Sérologie (1/)2 1) a) Marqueurs viraux B . Ag HBs / Ag HBe, anti HBe 2) / anti-HBc (IgM 3) , IgG) /ADN viral B 4) 
 . Quantification de l'Ag HBs 5) 
 . Génotypage ? 6) b) Autres virus . Sérologies Delta, VIH, VHC, VHA 7) .......................................................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Pour déterminer la phase de l'infection chronique (voir plus loin). 3) Si IgM: Hépatite aiguë ou réactivation. 4) Pour le diagnostic, la phase de l'infection, la décision thérapeutique et le suivi. 5) Utile en particulier si infection chronique Ag HBe (-) et lorsque l'on envisage un traitement par interféron. Cf Diapo suivante. 
 6) Peut aider à la sélection de patients à traiter par interféron 7) VIH = Virus de l'immuno-déficince humaine; VHC = Virus de l'hépatite C; VHA = Virus de l'hépatite A; si (-) =>vaccin. 46
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 3) Sérologie (2/2) 1) Ag HBs quantitatif: pourquoi ? L' Ag HBs est corrélé au cccDNA (covalently closed circular DNA) et à l'ADN intégré. Intérêt 
 a) Diagnostic différentiel entre portage inactif et hépatite chronique Ag HBe (-). 1) (Tableau plus loin sur les phases de l'infection virale B) 
 b) Valeur pronostique et prédictive de: 
 - Évolution sérologique et clinique 
 - Chez le porteur inactif 
 (Ag HBe (-), ALAT 2) = N, ADN viral < 2000 UI/mL, Ag HBs < 1000 UI/mL) 
 un taux faible (< 100 UI/ml) et prédictif d'une perte de l' Ag HBs (cure fonctionnelle). - Réponse au traitement 
 . En particulier sous interféron. ..................................................................................................................................................................................................... 1) Liu J, Yang H-I, Lee M-H et al. Serum levels of hepatitis B surface antigen and DNA can predict inactive carriers with low risk of disease progresion. Hepatology 2016;64(2):381-389. (Accès libre sur internet). 2) Transaminases, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT); ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT). 47
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Fonction hépatique (1/2) 1) 2) c) Bilan hépatique . ALAT, ASAT 3) (détaillé dans diapo suivante) . GGT 4), PAL 5) . Bilirubine, albuminémie, gamma-globulines d) Bilan hématologique . NFS-plaquettes, TP 6) 
 e) Fonction rénale . Créatinémie f) Alpha foeto-protéine (AFP) 2) 7) ................................................................................................................................................................ 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 
 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) Transaminases, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT); ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT). 4) GGT = Gamma glutamyltransferase. 5) PAL = Phosphatases alcalines. 6) TP = Taux de prothrombine, temps de Quick. 48
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Fonction hépatique (2/2) Transaminases: ASAT, ALAT 1) 2) . Normalité exigée pour envisager une infection virale B sans hépatite . 
 . ALAT > 2 N = indication à un traitement selon les recommandations internationales. 
 Problèmes: fluctuations naturelles et définition de la normalité (N) . France: N < 40 UI/mL . AASLD 3) : ALAT: Homme = 35 UI/mL / Femme 25 UI/mL ................................................................................................................................................................... 1) Transaminases. ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = aminotransferase (ex SGPT) . 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases. 49
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 5) Évaluer la fibrose En 1ère intention de manière non invasive / Sauf si transaminases > 5 N 1) a) Échographie-doppler 
 . Dysmorphie ? Circulation collatérale ? 
 . Nodule ? b) Élastométrie impulsionnelle (Fibroscan*) 
 . Bonne détection de la cirrhose. . L'inflammation (transaminases élevées) augmente la dureté du foie. c) Biologie 
 . Marqueurs indirects et directs . Scores: FIB-4, ELF*, Fibrotest*, Fibromètre*, d) Biopsie hépatique 
 . Le "gold standard" / Si les tests non invasifs ne permettent pas de conclure. .............................................................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 50
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Évaluer la fibrose b) Élastométrie impulsionnelle (Fibroscan*) 1) 2) L'élasticité ne peut pas être interprétée si ASAT 3) ou ALAT 3) > 5 N 1) < 6 kPa => Exclusion d'une fibrose significative (> F2). > 9 kPa et ALAT = N => Suspicion d' hépatite chronique avancée (F3-F4). 
 
 > 12 kPa et ALAT élevées => Suspicion d' hépatite chronique avancée (F3-F4). ...................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet). 3) Transaminases. ASAT = Aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = Alanine aminotransferase (ex SGPT). Une cytolyse importante peut majorer l'élasticité 51
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Évaluer la fibrose c) Biologie (1/3) De quoi dispose-t-on ? . Marqueurs indirects 
 => Transaminases (activité inflammatoire) 
 Cf diapo suivante => TP, albuminémie, bilirubinémie (synthèse) 
 => Plaquettes (hypersplénisme) . Scores (certains avec des marqueurs directs comme ELF*) (liste non exhaustive) => Gratuits (calculables sur internet) 
 . FIB-4 => Brevetés 
 . Fibrotest*, Fibromètre*, ELF* 
 Ces scores sont dans l'ensemble moins validés dans l'hépatite B que dans l'hépatite C Cf diapo plus loin 52
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Évaluer la fibrose c) Biologie (3/3) - Fibrotest* 1) Si score < 0,28 = Très faible risque d'événement hépatique à long terme, utile en particulier lors d'infection 
 virale Ag HBe (-) 2) 3) - Fibrotest*, Fibromètre* 4) , Hepascore* 5) 6) 
 . AUROCS autour de 0,80 pour F3 (fibrose significative) et F4 (cirrhose). 
 . Risque de sous-estimer le stade de fibrose plus élevé que dans l'hépatite C, malgré des cut-offs plus bas que dans l'hépatite C, en particulier pour F3 et F4. 6) .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Fibrotest* : Bilirubine, GGT, alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apo-lipoprotéine A1, âge, sexe. 2) Poynard T, Vergniol J, Ngo Y et al. Staging chronic hepatitis B into seven categories, defining inactive carriers and assessing treatment impact using a fibrosis biomarker (Fibrotest*) and elastography (Fibroscan*). J Hepatol 2014;61:994-1003. 3) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 4) Fibromètre* : ASAT, ALAT , GGT , plaquettes, ferritine, âge, sexe, poids. 5) Hepascore* bilirubine, GGT (gamma glutamyl transpeptidase), acide hyaluronique, α2-macroglobuline, âge, sexe. 6) Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotetst*, Fibrometer*, and Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28-34. 53
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quel bilan ? 4) Évaluer la fibrose d) Biopsie hépatique 
 - Le "gold standard" pour évaluer l'activité inflammatoire et le stade de fibrose. - Peut aussi => Confirmer un carcinome hépatocellulaire => Identifier une autre hépatopathie. - Référence imparfaite => Invasif (complications possibles), moins bien accepté, onéreux. 
 => Problèmes d'échantillonage (taille suffisante > 15-20 mm, > 11 espaces portes). 
 => Variabilité inter et intra-observateur. Nécessite une lecture par un expert. Indiquée si : a) Discordance des test non invasifs b) Le résultat influence la prise en charge 1) ....................................................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411; 54
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Évolution 55
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risques évolutifs Évolution très variable => Guérison: 90% => Fulminante: 1% à 5% => Chronicité: 5% à 90% Transmission péri-natale: 90% 
 Contamination plus tard dans l'enfance: 20% à 40% 
 Adulte: 0% à 10% L'hépatite chronique expose à la cirrhose et au cancer du foie 56
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risques évolutifs (L'évolution avec ses phases est résumée dans le tableau suivant) Ag HBe : présent ou non ? a) Hépatite chronique Ag HBe (+) => Risques élevés: cirrhose / carcinome hépatocellulaire) b) Ag HBe (-) : 2 possibilités 1) Portage inactif (ALAT 1) = N, ADN viral B < 2000 UI/mL (< 10000 copies/mL) , Ag HBs < 1000 UI/mL) 
 => Risques faibles 
 2) Hépatite chronique Ag HBe (-) 2) ( ALAT 1) et ADN viral B et fluctuants; Ag HBs > 1000 UI/mL) 
 => Risques élevés .......................................................................................................................................................................................... 1) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France 2) Due habituellement à des virus B mutants, en particulier dans la région précore, ne pouvant exprimer l'Ag HBe. 57
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risques évolutifs Formes chroniques: 4 phases 1) 2) (voire 5) (Tableau plus loin) - Ces phases sont de durée variable selon les cas et non obligatoirement séquentielles. - Il n'est cependant pas possible d'attribuer une de ces phases à tous les malades. - Certains patients ayant une virémie basse et des ALAT 3) élevées, 
 ont en fait une autre cause d'atteinte hépatique, comme une NAFLD 4). ................................................................................................................................. 1) Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique). 58
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 59 Risques évolutifs : 4 (voire 5) phases Non obligatoirement séquentielles 1) Phase 1 (Tolérance immune) 2) Phase 2 (Active) 4) Phase 3 (Porteur inactif) 5) Phase 4 6 (hépatite Ag HBe (-) Phase 5 (infection occulte) Ag HBe (+) (+) (-) / et anti-HBe (+) (-) +/- anti-HBe (+) (-) et Ag HBs (-) anti-HBs (+/-) anti-HBc (+) ADN viral B (+++) > 107 UI/mL (++) 104-107 UI/mL (-) ou bas (< 2000 UI/mL) fluctuant / > 2000 UI/mL (-) parfois (+) Mais souvent cccDNA dans le foie Ag HBs élevé élevé < 1000 UI/mL > 1000 UI/mL ALAT 3) N ++ N Variables N Inflammation - + à +++ +/- + Pronostic variable Cirrhose établie ou non avant perte Ag HBs Fibrose - ou minime progression ++ +/- variable 1) Il faut distinguer infection et hépatite (nécro-inflammation du foie). EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Phase 1 (tolérance immune): plus fréquente et prolongée si contamination péri-natale. Patients très contagieux (ADN viral élevé). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) Phase plus fréquente et d'évolution plus rapide en cas d'infection à l'âge adulte. Aboutt souvent à une séro-conversion HBe et une suppression de l'ADN viral B et l'entrée dans une infection Ag HBe (-), d'autres ne contrôlent pas le virus évoluent vers une hépatite chronique Ag HBe (-). 5) Portage inactif: risque de cirrhose et de cancer faible, mais risque possible de passage vers une hépatite chronique AgHBe (-) (phase 4). 6) La plupart sont des variants dans la région precore et/ou basal core promoter qui empêche l'expression de l'AG HBe.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risques évolutifs Exemples 1) Patients immumo-tolérants (Ag HBe (+), ADN viral B élevé, ALAT 2) = N) => Perte de l'immuno-tolérance: 38% après un suivi médian de 3 ans. Portage inactif (Ag HBe (-), ALAT 2) = N, ADN viral B < 2000 UI/mL), Ag HBs < 1000 UI/mL) => Risque de réactivation: 22% à 5 ans, ......................................................................................................................................................................... 1)Résultats d'études citées in AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 60
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risques évolutifs 1) Synthèse 1) Cirrhose Malades non traités, à 5 ans: . Cirrhose = 8% à 20% 
 . En cas de cirrhose => décompensation = 20% 2) CHC (Carcinome hépatocellulaire) 2% à 5% par an en cas de cirrhose Le risque peut persister après un traitement efficace Facteurs de risque Cirrhose, nécro-inflammation chronique, âge élevé, sexe masculin, origine africaine, alcool, tabac, 
 co-infection virale (VHC, VIH), diabète et syndrome métabolique, antécédent familial de CHC, 
 caractéristiques virales (ADN VHB et/ou Ag HBs élevés, génotype C, certaines mutations). 
 Recommandations Diapo suivante ................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. 61
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinome hépatocellulaire (CHC) Dépistage non invasif 1) - Qui ? a) Fibrose avancée (F3) et cirrhose (F4) Même en cas de diminution sous traitement des marqueurs non invasifs de fibrose. b) En l'absence d'hépatopathie chronique avancée - Antécédent familial au 1er degré de CHC - En l'absence d'antécédent familial 2) : - Comment ? Tous les 6 mois : échographie-doppler + alpha foetoprotéine . .................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Il existe un score (Page-B; âge, genre, plaquettes) décrit dans la référence AFEF ci-dessus. 62 Homme 
 > 40 ans > 30 ans, si plaquettes < 200000 Femme > 70 ans > 40 ans, si plaquettes < 200000 > 30 ans, si plaquettes < 100000
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Cas particuliers • Grossesse • Co-infection VHB-VIH • Infection occulte • Réactivation • Cirrhose • Carcinome hépatocellulaire 63
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Grossesse 1) Introduction La transmission péri-natale ou de la mère à l'enfant est une cause majeure d'infection chronique. Il survient aussi des poussées chez la mère dans le post-partum (environ 25% des cas) 2) Grossesse contre-indiquée en cas de traitement par entécavir ou interféron, possible sous ténofovir. Dépistage obligatoire en France Si Ag HBs (+) => séro-vaccination à la naissance (avant la 12ème heure) (Immunoglobuline anti-HBs + vaccin dosé à 10 mcg) Si ADN VHB élevé (20000 UI et 7 log UI/mL) Traitement par analogue (Ténofovir / Viread*) au 3ème trimestre et 1er mois du post-partum 
 (en plus de la séro-vaccination à la naissance) Mode d'accouchement Non modifié Allaitement maternel Autorisé ................................................................................................................................................................... 1) Sogni P. Hépatite B au cours et au décours de la grossesse. Hépato-Gastro 2016;23:746-750. 
 2) Giles M, Visvanathan K, Lewin S et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B. Gut 2015;64:1810-1815. (Accès libre sur internet). 64
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Co-infection VHB-VIH 1) (1/2) Introduction - Co- infection fréquente, car mêmes voies de transmission Europe: 5% à 15% des cas - Depuis le traitement anti-rétroviral combiné, VHB = 2ème cause de mortalité Efficacité d'un traitement visant le VIH et le VHB 2) 3) Une étude 3) de 114 adultes sur 4 ans a montré: . rareté de décompensation, transplantation, décès . légère amélioration de l'inflammation, pas de modification de la fibrose ......................................................................................................................................... 1) VHB = Virus de l'Hépatite B / VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Traitement détaillé plus loin. 3) Sterling RK, King WC, Khalili M et al. A prospective study evaluating changes in histology, clinical and virologic outcomes in HBV-HIV co-infected adults in Norh America. Hepatology 2021;74(3):1171189. 65
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Co-infection VHB-VIH 1) 2) (2/2) Molécules actives sur le VIH et le VHB - Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) - Tenofovir alafenamide (TAF) - Emtricitabine (FTC) - Lamivudine (3TC) Co-infection: le traitement anti-rétroviral doit comprendre 
 TAF ou TDF + 3TC ou FTC 2) 3) L'arrêt d'un traitement actif sur le VHB peut entraîner une réactivation virale B sévère ................................................................................................................................................................................. 1) VHB = Virus de l'Hépatite B; VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Hepatitis B virus / HIV coinfection. Panel's recommendations regarding hepatitis B virus/ HIV coinfection. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv/hepatitis-b-virushiv-coinfection (2017). 3) Si problème d'usage du TDF ou TAF => emploi d'Entecavir; l'associer alors à un traitement antirétroviral complet, sinon risque de sélection d'une mutation de résistance (M184V) à FTC et 3TC. 66
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Hépatite B occulte (1/3) 1) (Résultat d'un certain degré de contrôle immunitaire) Définition - Ag HBs (-) mais ADN viral B (+) dans le sang (souvent employé) et le foie ("gold standard") et/ou - cccDNA (+) dans le noyau des hépatocytes infectés. Souvent à un taux faible 
 2 catégories: 
 - Séropositif = anti-HBc (+) ("marqueur de substitution") et/ou anti-HBs (+) 
 - Séronégatif = anti-HBc et anti-HBs (-). 
 (Entre 1% et 20% des hépatites B occultes) ADN viral B - Souvent détecté de façon intermittente 
 - Souvent à un taux faible: < 200 UI/mL / 1000 copies/mL ................................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 67
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Hépatite B occulte (2/3) 1) Épidémiologie - Difficile à préciser, mais très variable 2) 
 - Rarement détecté chez les donneurs de sang 3): 
 ADN viral (+) si Ag HBs (-): 0% à 4,6%, médiane 1% - Jusqu'à 40% à 75% en cas de carcinome hépatocellulaire Ag HBs (-). ............................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 2) Fonction de: méthodes de détection, prévalence régionale de la maladie, facteurs de risque: co-infection virale C ou VIH, usage de drogues, cirrhose cryptogénétique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, dialyse. 3) La dose d'ADN minimale infectieuse serait de 3 UI/mL (la limite de détection devrait être de 0,15 UI/mL) 68
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Hépatite B occulte (3/3) 1) Quels risques ? - Transmission du virus B par le sang ou la transplantation 
 - Réactivation virale B 2) 3) en cas de . Chimiothérapie pour cancer 
 (risque 1% à 10%) . Traitement immuno-suppresseur; en particulier anti-CD20. 
 (risque > 10%, pouvant atteindre 40%). => Proposer un traitement prophylactique entécavir (Baraclude* et génériques) ou ténofovir (Viread* et génériques) ................................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 2) La réactivation est décrite plus loin. 69
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation (1/6) Mécanisme 1) - Le génome du VHB aboutit dans le noyau de l'hépatocyte au cccDNA ou minichromosome. C'est le réservoir de nouvelles particules virales et de plus de cccDNA. - La persistance du cccDNA expose à une réactivation virale en cas d'immuno-suppression. ................................................................................................................................................ 1) Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 70
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation (2/6) Définitions biologiques Elles différent légèrement en fonction des "Guidelines" 1) 
 1) Hépatite B connue (Ag HBs (+) depuis > 6 mois): 
 a) augmentation de l'ADN viral B (> 1 log, x 100, x 1000) b) ADN de base inconnu => ADN récent > 10000 UI/mL 
 2) Hépatite B "guérie" (Ag HBs (-), anti-HBc (+) a) Apparition de l'ADN viral B (ou de l'Ag HBe) b) Ré-apparition de l'Ag HBs (séro-réversion) ................................................................................................................................................................... 1) Détails dans Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 71
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation (3/6) Manifestations 1) - Silencieuse 
 Augmentation de la charge virale sans signes d'hépatite - Hépatite Biologique (transaminases, ALAT, ASAT) Clinique Fulminante (encéphalopathie, baisse du TP et de l'INR) ............................................................................................................................................................... 1) Détails dans Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 72
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation (4/6) Prévention (a/c) 
 Légères différence selon les "Guidelines" 1) - Dépistage avant traitement immuno-suppresseur (TIS) 
 Ag HBs, anti-HBc (et pour l'AFEF 2) anti-HBs également) - Attitude selon les résultats (détaillée plus loin) . Vaccination (tous les marqueurs sont absents) . Surveillance (tous les 3 à 6 mois pendant et après le TIS) 
 . Traitement prophylactique (entécavir, TDF 3) , TAF 3)) ................................................................................................................................................................... 1) Détails dans: Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 
 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) TDF = ténofovir disoproxil fumarate, TAF = ténofovir alafenamide. 73
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 74 Ag HBs / anti-HBc / anti-HBs 2) Ag HBs - / anti-HBc - anti-HBs + Vacciné = OK Ag HBs - / anti-HBc - anti-HBs - à vacciner ... Ag HBs - / anti-HBc + anti-HBs - Risque Modéré => Surveiller 3) Élevé 4) => Traiter Ag HBs + / anti-HBc + anti-HBs - Réactivation (5/6) => Prévention (b/c) 1) 2) Réactivation (4/3) Prévention (1/2) 
 1) Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 
 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) Transaminases (ALAT), charge virale B, Ag HBs tous les 1 à 3 mois 4) Risque élevé, en particulier: Rituximab, anthracyclines, prednisone (ou équivalent) > 10 mg/j x > 4 semaines et malade transplanté.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 1) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) TDF = ténofovir disoproxil fumarate, TAF = ténofovir alafenamide. 75 Réactivation (6/6) => Prévention (c/c) => Comment ? 1) 1) Patients Ag HBs (+) 
 Traitement ou prophylaxie en cas de traitement immuno-suppresseur (TIS) - Analogue nucléosidique puissant: entécavir / TDF 2) / TAF 2) 
 - Prophylaxie: durée minimum 12 mois (18 mois si rituximab) après l'arrêt du TIS, et seulement si la maladie est en rémission. 
 - Surveiller bilan hépatique et charge virale B tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, et pendant au moins 12 mois après son arrêt, car les rechutes sont fréquentes. 2) Patient Ag HBs (-) et anti-HBc (+) a) Charge virale B (+) Traiter comme le patient Ag HBs (+) (ci-dessus) 
 b) Charge virale nulle Si risque faible de réactivation, il est possible de surveiller et de ne traiter, qu'en cas d'apparition de l'ADN viral B ou de séroréversion Ag HBs 
 (celle-ci peut être fatale, traitement urgent, sans attendre une augmentation des transaminases).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Cirrhose Facteurs de risque au cours d'une hépatite B chronique - Sexe masculin - Contamination > 50 ans - Alcool - Surpoids - Immuno-dépression - Co-infection VHD (virus Delta), VHC (hépatite C), VIH (SIDA) Carcinome hépatocellulaire - 2% des cas après 10 à 30 ans d'évolution 
 - Dépistage semestriel si fibrose avancée (F3) ou cirrhose (F4) 76
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinome hépatocellulaire (CHC) (1/2) Rappel introductif - 2% des cas après 10 à 30 ans d'évolution 
 - Dépistage échographique semestriel si fibrose avancée (F3) ou cirrhose (F4) Facteurs de risque du CHC 1) - Stade de fibrose: Cirrhose (+++) et Fibrose avancée. - Âge - Sexe masculin - Syndrome métabolique - Taux d'ADN viral B ................................................................................................................................ 1) Lam L, Fontaine H, Bourlière M et al. Predictive factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B using structural equation modeling:aprospectivecohort study. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45(5):101713 77
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinome hépatocellulaire (CHC) (2/2) Comment faire le diagnostic 1) - Cirrhose => Imagerie 2) - Pas de cirrhose => Biopsie Il a cependant été rapporté une valeur prédictive comparable aux cas avec cirrhose, de l'imagerie (scanner / IRM) 3), 
 en appliquant les critères de l'EASL 1) et les critères LR-5/LR-TIV 3) ........................................................................................................................................ 1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. (Accès libre sur internet). 2) Nodule 1 cm, rehaussement en phase artérielle, et "wahout"(lavage) à la phase veineuse, en imagerie dynamique, scanner ou IRM. Si nodule > 2 cm => sensibilité: 72%, spécificité: 90%; si nodule entre 1 et 2 cm => sensibilité: 70%, spécificité: 90%. 3) Moctezuma-Velazquez C, Lewis S, Lee K et al. Non-invasive imaging criteria for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in non- cirrhotic patients with chronic hepatitis C. JHEP/Reports 2021. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100364 (Accès libre sur internet). 78
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient non traité ? 79
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient non traité ? 1) Introduction Les patients non traités sont: . Infection virale B Ag HBe (+) au stade d'immuno-tolérance 2) 
 (ALAT 3) = normales, Ag HBs élevé, ADN viral B élevé, hépatite minime) . Infection virale B Ag HBe (-) au stade porteur inactif 4) 
 (ALAT 3) = normales, Ag HBs < 1000 UI/mL, ADN viral B < 2000 UI/mL) . Hépatite minime (histologie). Déterminer le stade de l'infection est difficile sur un premier bilan, => d'où la nécessité d'un suivi longitudinal rigoureux, en particulier la 1ère année. ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) Perte de l'immuno-tolérance évaluée à 38% des cas à 3 ans dans une étude (citée dans référence ci-dessus) 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) Porteur inactif: le risque de réactivation a été évalué à 22% des cas à 5 ans dans une étude (citée ci-dessus) 80
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient non traité ? 1) 2) 3) ALAT et ADN viral B - Tous les 3 mois la 1ère année - Puis tous les 6 mois 
 Si Ag HBe (-) et Ag HBs < 1000 UI/mL => tous les 6 à 12 mois Ag HBs quantitatif => Probabilité de perte de l'Ag HBs 4) - Ag HBs > 1000 IUI/mL => Tous les 3 ans - Ag HBs < 1000 UI/mL => Tous les ans Patients Ag HBe (+) 
 - Ag HBe et anti-HBe tous les 6 à 12 mois Patient Ag HBe (-) - Ag HBs et anti-HBs tous les 12 mois ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 3) Patients non traités: Ag HBe (+) en phase d'immuno-tolérance (transaminases normales...) / Ag HBe (-) porteurs inactfs (ADN viral < 2000 UI/ mL et Ag HBs < 1000 UI/mL)/ hépatite minime. 4) Guérison fonctionnelle. 81
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient non traité ? Fibrose Manque de données L'usage de méthodes non invasives est recommandé 1) • Patient Ag HBe (-) => tous les 3 ans • Patient Ag HBe (+) => tous les ans ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 82
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement 83
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement De quoi dispose t-on ? - Préventif Vaccin (et mesures de réduction des risques de transmission) - Symptomatique 
 Éviter le paracétamol (risque d'hépatoxicité) - Antiviral 
 Permet une viro-suppression mais non l'élimination virale Analogues Interféron - Transplantation hépatique 
 Rares formes fulminantes 
 Cirrhose décompensée Certains carcinomes hépatocellulaires 
 84
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Vaccin 85
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 86 Vaccin / Recommandations 1) France: Obligatoire chez les nourrissons nés à partir du 1/1/2018 dès l'âge de 2 mois. Rattrapage jusqu'à 15 ans. 
 Recommandée si voyages fréquents ou prolongés dans des pays d'endémie Recommandations particulières 1) Milieu professionnel 1) Jeunes accueillis dans des institutions Enfants d'âge pré-scolaire en collectivité (crèche) Nouveau-nés de mères porteuses de l'Ag HBs Relations sexuelles avec des partenaires multiples Usagers de drogue par voie veineuse ou nasale Personnes recevant du sang ou ses dérivés 
 (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux...) Candidats à une greffe Entourage de pesonnes infectées Personnes infectées par le VIH et/ou le VHC Incarcération en prison Vaccination obligatoire, si non immunisé Métier avec un risque de contamination Études des professions de santé (médecins,sages-femmes, dentiste, infirmiers...) Thanatopracteurs Vaccination recommandée Éboueurs Égoutiers Gardiens de prison, policiers Tatoueurs Autres cas d'exposition possible 1) vaccination-info-service.fr
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 87 Vaccin / Schéma vaccinal 1) Nourrissons 3 doses 2 mois / 4 mois / 11 mois Vaccin hexavalent (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus infuenzae, hépatite B) Cas particuliers Mère Ag HBs (+) 1 dose à la naissance + immunoglobulines spécifiques puis à 1 et 6 mois Prématuré < 32 semaines ou < 2 kg : 4 doses naissance, 1 mois, 2 mois, 6 mois Nourissons nés à Mayotte ou en Guyane: 3 doses naissance, 2 mois, 11 mois Adulte, adolescent, enfant 3 doses Intervalles: 
 Entre doses 1 à 2 > 1 mois Entre doses 2 et 3 > 6 mois Cas particuliers Adolescents 11 à 15 ans, si risque faible 2 doses, intervalle de 6 mois entre les 2 doses Besoin d'une protection "urgente" 3 doses en 21 jours et rappel à 1 an 1) vaccination-info-service.fr (répertorie aussi les vaccins disponibles en France, mono, bivalent (A et B) et hexavalents.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 88 Vaccin / Résultats 1) Efficacité Excellente - Protection de très longue durée Probablement à vie, même si les anticorps ont disparu - Diminue l'incidence de: . Hépatite fulminante . Cirrhose . CHC (Carcinome hépato-cellulaire) . Contamination des soignants Effets indésirables Ceux des vaccins injectables Risque de sclérose en plaques (SEP) non confirmé . La suspicion n' avait jamais concerné les nourrissons . 10 études ont conclu à l'absence d'association à la SEP, 
 . Des antécédents familiaux ou personnels de SEP , 
 ne sont pas une contre-indication 1) vaccination-info-service.fr
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Médicaments Analogues Interféron 89
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement De quoi dispose-t-on ? 
 (Molécules recommandées en 1ère ligne par les guidelines: surlignées) Interféron: 2 formes Standard et Pegylé Analogues nucléos(t)idiques: 6 molécules - Lamivudine - Adefovir - Telbivudine - Ténofovir disoproxil fumarate (Viread* et génériques) - Ténofovir alafenamide (Vemlidy*) Non commercialisé actuellement en France. - Entécavir (Baraclude* et génériques) 90
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Introduction Les traitements permettent une viro-suppression mais pas une élimination virale, car: - Persistance du génome viral sous forme d'un mini-chromosome viral 
 dans l'hépatocyte infecté (cccDNA) 
 - Formes intégrées dans le génome de l'hôte, - Épuisement immunitaire dans les formes chroniques 91
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quels buts ? (1/2) Augmenter la survie et la qualité de vie Prévenir : - Transmission mère-enfant - Manifestations extra-hépatiques - Réactivations 
 (traitement immuno-suppresseur, chimiothérapie) 92
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quels buts ? (2/2) - Suppression à long terme de l'ADN viral B 1) - Normalisation des ALAT 2) - Perte de l'Ag HBe (si présent) et séroconversion anti-HBe - Perte de l'Ag HBs (si présent) et séroconversion anti-HBs 
 (associé à un ADN viral (-) = cure fonctionnelle, but ultime, mais rarement atteint) ................................................................................................................................................. 1) La suppression de l'ADN viral B s'accompagne d'une amélioration histologique, d'une diminution du risque de cirrhose et de CHC (carcinome hépatocellulaire). Rappel: Il s'agit d'une viro-suppression, mais pas d'une élimination. 2) Transaminase, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT). Normalisation habituellement obtenue après une longue suppression de l'ADN viral B. 93
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quels types de résultats ? (1/2) 1) 2) a) Supression virologique soutenue (cure partielle) => ADN viral B indétectable, sans disparition de l'Ag HBs, ALAT 3) normales 
 6 mois après l'arrêt du traitement. b) Cure fonctionnelle => Perte de l'Ag HBs en plus d'un ADN viral B indétectable, 
 6 mois après l'arrêt du traitement. c) Cure complète => Perte de l'Ag HBs, cccDNA et ADN intégré indétectables. .................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 2)Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 94
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quels types de résultats ? (2/2) 1) L'interféron 2) et les analogues nucléos(t)idiques - Diminuent l'incidence de 
 cirrhose, insuffisance hépatique, carcinome hépatocellulaire (CHC). 
 - Permettent souvent une régression de inflammation, fibrose et même certaines cirrhoses peu avancées - Cependant le risque de CHC, bien que diminué, persiste souvent même en cas de viro-suppression. 2) .............................................................................................................................................................. 1) Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 2) Une étude chinoise sur 1247 malades indique, qu'au bout de 10 ans, il y aurait moins d'évolutions défavorables, dont le carcinome hépatocellulaire, chez les patients ayant reçu de l'interferon +/- des analogues que chez ceux n'ayant reçu que des analogues. Mao Q-G, Liang H-Q, Yin Y-L et al. Comparison of interfero-alpha-based therapyand nucleos(t)ide analogs in preventing adverse outcomes in patients with chronic hepatitis B. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101758 95
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 96
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 1) Cirrhose 1) 2) - Si ADN viral + - Quel que soit le niveau des ALAT 3) ........................................................................................................................ 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 97
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 1) 2) Hépatite chronique (1/3) 2) 3) - ADN viral B > 2000 UI/mL et ALAT > 2 N, Quel que soit le degré de fibrose 2) - Infection chronique Ag HBe (+) 3) 
 (ADN viral B élevé, mais ALAT = N de façon persistante) 
 => Traitement possible si > 30 ans, quelle que soit l'histologie 2) - Maladie hépatique significative - Activité > 1 ou Fibrose > 1 .................................................................................................................................................................. 1) Tenir compte de: âge, état général, observance prévisible (Traitement long: interféron = 1 an, analogues = plusieurs années). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 17;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 98
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 2) Hépatite chronique (2/3) Recommandations américaines 1) Quelques points notables (1/2) Phases de réaction immune a) Ag HBe (+) : ALAT 2) > 20000 UI/mL b) Ag HBe (-) : ALAT 2) > 2000 UI/mL Normalité des ALAT et décision thérapeutique a) Femme : 19-25 UI/mL => 25 UI/mL b) Homme : 29-33 UI/mL => 35 UI/mL Médicaments recommandés a) Entécavir et Ténofovir b) Interféron pegylé .................................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 99
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 2) Hépatite chronique (3/3) Recommandations américaines 1) Quelques points notables (2/2) Qui traiter éventuellement, bien que: . ALAT 2) < 2 N . ADN viral B < 2000 UI/mL si Ag BHe (-) ou < 20000 UI/mL si Ag HBe (+) a) Cirrhose b) > 40 ans (risque plus élevé de lésions histologiques significatives) c) Antécédent familial de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire d) Manifestations extra-hépatiques ................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 100
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 1) 3) Traitement prophylactique et traitement immunosuppresseur 
 (corticoïdes, chimiothérapie, anti--TNF, anti-CD20) - Ag HBs (+) ou Ag HBs (-) mais ADN viral B (+) - Avec des analogues de 2ème génération (entécavir ou ténofovir). Début avant l'immuno-suppression, 
 Arrêt > 12 mois après (18 mois si rituximab) ............................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 101
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 1) 4) Risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) (en dehors de la cirrhose) - Antécédent familial au 1er degré - Si contamination dans péri-natale ou infantile et 
 ADN viral B > 4-5 log UI/mL après 40-50 ans 
 (Risque plus élevé et plus précoce si origine africaine) ............................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 102
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 5) Femme enceinte Ag HBs (+) et ADN viral B franchement élevé 1) 2) 
 (> 6 log UI/mL / > 200000 UI/mL) - Discuter (en plus de la séro-vaccination à la naissance) a) un analogue au 3ème trimestre: 1er choix = ténofovir / 2ème choix = lamivudine ou telbivudine b) arrêt de l'analogue dans le mois après l'accouchement - Allaitement ? Ténofovir = oui Lamivudine ou telbivudine = +/- - Enfant Vérifier si absence de contamination et si protection efficace 
 (Vers l'âge de 9 mois) .......................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 103
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? 6) Contexte familial 1) 2) 3) Patients Ag HBe (+) ou (-) et antécédent familial de cirrhose ou carcinome hépatocellulaire 7) Manifestation extra-hépatiques 2) 3) 8) Enfant 3) 
 Ag HBe (+) avec ALAT 4) et ADN viral B augmentés 
 (Si Ag HBe (+) et ADN viral B augmentés, mais ALAT = N: pas de traitement) ......................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 17;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 4) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 104
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? Résumé 1) 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 105 Typiquement Ag HBe (+) ou (-) - ADN viral B > 2000 UI/mL - ALAT > N et/ou - lésions histologiques 
 au moins modérées 
 (> A1 ou > F1) Cirrhose Compensée ou non Si ADN viral B (+) Transmission mère-enfant Si virémie élevée Prévention réactivation Si traitement immunosuppresseur ou chimiothérapie
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? Cas particuliers - Femme enceinte: si charge virale B élevée (> 106 UI/mL) Ténofovir, 
 débuté au 7ème mois, interrompu 1 mois après l'accouchement. 
 (ne dispense pas de la séro-vaccination du nouveau-né à la naissance) - Traitement prophylactique: traitement immunosuppresseur prévu Débuté 4 semaines avant, 
 arrêté 6 mois après la fin du traitement immuno-suppresseur. 106
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter ? Synthèse Patient immuno-tolérant (Ag HBe (+), ALAT 1) = N, ADN viral B élevé, > 106 UI/mL)) => Si antécédent familial de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire Patient immuno-actif Ag HBe (+) => ALAT > N, ADN viral B > 2000 UI/mL Ag HBe (-) => ALAT fluctuantes, ADN viral B > 2000 UI/mL Porteur inactif (Ag HBe (-), ALAT = N, ADN viral B < 2000 UI/mL) => Si traitement immuno-suppresseur prévu Femme enceinte => Si virémie élevée (> 106 UI/mL) ........................................................................................................................................................................ 1) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 107
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui ne pas traiter ? Synthèse Patient immuno-tolérant < 30 ans, ALAT 1) = N, charge virale B élevée Porteur asymptomatique ALAT 1) = N, charge virale < 20000 UI/mL Hépatites minimes Fibrose nulle (F0) et minime (F1) ......................................................................................................................................................................... 1) ALAT = = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 108
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Qui traiter en dehors des recommandations ? 1) 2) - Patients en phase de tolérance immune de plus de 40 ans - Patients dans des"zones grises" , 
 mais avec une maladie active ou avancée, 
 d'après la biopsie ou les tests non invasifs. ................................................................................................................................................................. 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatits B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014. (Accès libre sur internet). 2) Les indications pourront être élargies quand de nouveaux traitements permettront une perte de l'Ag HBs après un traitement de durée définie... 109
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Réponses au traitement: définitions 1) Réponse biochimique ALAT 2) = N (< 40 UI/mL) 
 (à répéter tous les 3 mois, car ALAT souvent fluctuantes) Réponse sérologique Ag HBe (+) => Ag HBe (-) Séroconversion HBe = apparition de l'anti-HBe Ag HBs (+) => Ag HBs (-) Séroconversion HBs => anti-HBs (cure fonctionnelle) Réponse virologique Sera envisagée à propos de chaque traitement 
 (analogues ou interféron pegylé) 
 ............................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 110
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Que choisir ? 111
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quel choix ? 1) 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 
 2) Ténofovir disoproxyl fumarate (Viread* et génériques / ténofovir alafenamide (Vemlidy*, non commercialisé en France) semble moins puissant, mais moins d'effets secondaires rénaux et osseux que le précédent. 112 Analogues Interféron Entécavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir (Viread* et génériques 2)) Interféron pegylé alpha (Pegasys*) Traitement prolongé Traitement 12 mois
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quel choix ? Recommandations américaines 1) Quelques points notables - Besoin d'un traitement de durée définie (Interféron pegylé = 48 semaines) - Co-morbidités (IFN-PEG contre-indiqué si auto-immunité, problèmes psychiatriques, etc...) - Résistance à la lamivudine (éviter l'entécavir, choisir le ténofovir) - Génotypes A et B (plus à même de perte de l'Ag HBe et Ag HBs que les autres génotypes) ................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 113
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Comment choisir ? 1) 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 114 Analogues Interféron 2) - Cirrhose décompensée - Immunodépression - Multiplication virale élevée 
 (> 7 log UI/mL) - Activité faible: . Transaminases < 2 N 
 et/ ou 
 . Histologie A0-A1 - Nécessité d'un traitement "court" - Génotypage utile - Ag HBs quantitatif nécessaire 
 pour appliquer les règles d'arrêt
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Analogues nucléos(t)idiques 115
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 116 Traitement par analogues Introduction - La virosuppression entraine: 
 a) baisse de l'inflammation et de la fibrose, baisse des cirrhoses, de l'insuffisance hépatique et du carcinome hépatocellulaire b) mais pas d'élimination virale, car pas d'éradication du cccDNA, ni de l'ADN viral B intégré. 
 Faible pourcentage de perte de l'Ag HBs. - De nouveaux traitements, de durée limitée, permettant une disparition de l'Ag HBs, sont donc nécessaires. 1) ......................................................................................................................................................................... 1) Décrits en particulier dans: Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 117 Traitement par analogues Recommandations européennes L'administration au long cours d'un analogue puissant 
 (Entecavir / Tenofovir) est le traitement de choix, 
 quel que soit le degré de l'atteinte hépatique. Lamivudine, adefovir et telbivudine ne sont pas recommandés ......................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 118 Traitement par analogues Le problème des résistances 1) - Administration au long cours => sélection de mutations de résistance. - Risque fonction de: .Taux d'ADN viral B avant traitement. . Rapidité de la suppression virale. . Durée du traitement. . Exposition préalable à un analogue. . La barrière génétique à la résistance (+++) Entécavir => taux très faible de résistance chez les patients naïfs. Ténofovir => taux très faible de résistance chez les patients naïfs et déjà traités. ......................................................................................................................................................... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement par analogues 119 Barrière de résistance Haute Basse Entecavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir disoproxyl fumarate (Viread* et génériques) Ténofovir alafenamide (Vemlidy*, non commercialisé en France) Lamivudine (Zeffix* et génériques) Adefovir dipivoxil (Hepsera*) Telbivudine (n'est plus commercialisé en France)
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement par analogues Lequel choisir ? 1) 120 Ceux ayant une haute barrière de résistance (Comprimés,1 prise par jour) Entécavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir disoproxyl fumarate TDF 
 (Viread* et génériques) Ténofovir alafenamide 2) TAF (Vemlidy*) 3) Cp à 0,5 mg et 1 mg Solution buvable 4) Actif aussi sur le VIH Cp à différents dosages / 300 mg/j 4) Aussi actif que le TDF / 25 mg/j Moins d'effets secondaires 2) 5) 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) Ténofovir alafenamide: analogue nucléotidique ayant par rapport au ténofovir disoproxyl fumarate moins d'effets délétères sur le rein (tubulopathie proximale) et l'os (ostéomalacie). 3) Non commercialisé en France. 4) Adapter la dose si clairance de la créatinine < 50ml/mn. 5) Ajuster la dose si clairance de la créatinine < 15 ml/mn
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 121 Traitement par analogues Entécavir et Ténofovir 1) Éviter l'entécavir en cas de résistance à un premier traitement par lamivudine - Le Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) et l'entecavir existent en génériques à un prix relativement bas dans la plupart des régions du monde. - Le tenofovir alafenamide (TAF) a moins d'effets délétères sur le rein et l'os que le TDF et une efficacité similaire (actuellement non commercialisé en France). Le problème majeur des analogues est la survenue fréquente d'une rechute après l'arrêt du traitement, même si l'ADN viral B était indétectable pendant plusieurs années de traitement. Rechute virologique, habituellement définie par: ADN viral B > 2000 UI/mL. Rechute clinique, habituellement définie par: ALAT 2) > 2 N. ...................................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 122 Traitement par analogues Guidelines / Quelques différences (1/3) 1) 2) 3) Indications thérapeutiques - Cirrhoses avec ADN viral B (+), quels que soient les taux d'ADN viral B et d'ALAT 5) 
 Accord EASL, AASLD, APASL 4) - Phase d'activité immune a) EASL 
 ADN viral B > 2000 UI/mL, quel que soit le statut HBe, (+) ou (-) b) AASLD et APASL 
 Ag HBe (+) = ADN viral B > 20000 UI/mL / Ag HBe (-) = ADN viral B > 2000 UI/mL .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases; APASL = Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 5) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), N < 40 UI/mL en France.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 123 Traitement par analogues Guidelines / Quelques différences (2/3) 1) 2) 3) Indications thérapeutiques (suite) a) EASL ALAT 5) > N et nécro-inflammation et/ou fibrose modérée ou élastométrie > 9 kPa ou ALAT > 2 N et ADN viral B > 20000 UI/mL b) AASLD et APASL 
 ALAT > 2 N ou nécro-inflammation modérée à sévère ou fibrose significative .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases; APASL = Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 5) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), N < 40 UI/mL en France..
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 124 Traitement par analogues Guidelines / Quelques différences (3/3) 1) 2) 3) Limite supérieure de l'ALAT 4) a) EASL et APASL 5) Homme et femme: 40 UI/mL b) AASLD 5) Homme: 35 UI/mL, Femme: 25 UI/mL ......................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), 5) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 125 Traitement par analogues / Synthèse Traiter 1) 2) - La cirrhose 
 - Les maladies actives Ag HBe (+) et Ag HBe (-) 3) Pas de traitement en routine - Phase d'immuno-tolérance = Infection chronique Ag HBe (+) 
 - Portage inactif = infection chronique Ag HBe (-) ...................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Voir le tableau plus haut sur les différentes phases de l'hépatite B.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous analogues ? 1) ALAT 2) et ADN viral B 3) . Tous les 3 mois jusqu'à négativation de l'ADN (objectif du traitement par analogues). . Puis tous les 6 mois. Ag HBs quantitatif 
 - Prédiction des chances de perte de l'Ag HBs (cure fonctionnelle) . Si > 1000 UI/mL => Ag HBs tous les 3 ans . Si < 1000 UI/mL => Ag HBs tous les ans 
 - Si Ag HBs < 100 UI/mL 
 . Bon pronostic . Arrêt du traitement envisageable sauf hépatopathie avancée - Si disparition de l'Ag HBs 
 . Anti-HBs tous les 6 mois. 
 . Arrêt du traitement au bout d 1 an de "consolidation". (même en l'absence d'apparition de l'anti-HBs). ............................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/ en France. 3) Cette surveillance régulière permet aussi la détection de défauts d'observance du traitement et de très rares échecs thérapeutiques (sous 126
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Suivre un patient sous analogues 127
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 128 Traitement par analogues Entecavir / Tenofovir Objectif: ADN viral B indétectable 1) 2) 3) 4) - PCR sensible (<10 UI/mL) 
 - Non réponse primaire = pas de baisse d'1 log10 après 3 mois. 
 - Réponse partielle = baisse d'1 log10, mais PCR (+) > 12 mois. 
 - "Breakthrough" (échappement) = > 1 log10, confirmé, après le nadir. 
 - ADN viral B < 10-20 UI/mL à partir de la 48ème semaine 
 - Réponse soutenue = ADN viral B < 2000 UI/mL > 12 mois après arrêt - Négativation stricte nécessaire, 
 sinon persistance d'un risque de CHC 5), surtout en cas de cirrhose. .......................................................................................................................................................................................... 1) La viro-suppression entraîne: régression de la fibrose et diminution des complications. 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 
 3) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 4) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 5) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous analogues ? 1) a) Biologie (1/2) Ag HBe Patients Ag HBe (+) devenant Ag HBe (-) et anti-HBe 2) => Arrêt du traitement envisageable sauf hépatopathie avancée. 
 .......................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 2) Environ 8% de séroconversion HBe par an. 129
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous analogues ? 1) a) Biologie (2/2) Tolérance 1) 2) Créatininémie, phosphorémie Phosphore urinaire .......................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) Dépistage d'une altération fonctionnelle rénale et d'un diabète phosphoré. 
 130
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous analogues ? 1) b) Fibrose Méthodes non invasives recommandées 1) - HÉPATOPATHIE AVANCÉE (dont cirrhose) => élastographie tous les ans. 
 (Si élasticité < 20 kPa et Plaquettes > 150000 = risque faible de varices pouvant saigner) 
 - CO-MORBIDITÉ => méthodes non invasives => tous les 1 à 3 ans. ............................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 131
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Analogues / Quand discuter un éventuel arrêt ? (1/3) 1) Introduction - Hépatite chronique Ag HBe (+), non cirrhotique, et séroconversion anti HBe (+) Envisager un arrêt après une période de consolidation de 12 mois - Hépatite chronique Ag HBe (-) Durée indéfinie (le plus souvent...) - Cirrhose Pas d'arrêt du traitement (généralement recommandé...) Sinon, surveillance mensuelle x 6 mois, puis tous les 3 mois ...................................................................................................................................................................................................................................... ........... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 132
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Analogues / Quand discuter un éventuel arrêt ? (2/3) 1) - Virémie faible (< 2000 UI/mL) et persistante Continuer entécavir ou ténofovir quel que soit le taux d'ALAT 2) - Échappement a) Soit switch vers l'autre analogue (entécavir / ténofovir) b) Soit ajout de l'autre analogue puissant (entécavir + ténofovir) ...................................................................................................................................................................................................................................... ........... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N < 40 UI/ mL en France. 133
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 134 Analogues / Quand discuter un éventuel arrêt ? (3/3) Synthèse 1) 2) 3) - Cirrhose 
 => Non => Durée indéfinie 
 - Maladie actives Ag HBe (+) 4) => Si séroconversion HBe et ADN VHB indétectable pendant 6 mois (et si possible Ag HBs < 1000 UI/mL) consolidation de 12 mois et arrêt (en l'absence de cirrhose), puis surveillance rapprochée. 
 (Proposition de surveillance: hebdomadaire x 1 mois, puis mensuelle x 6 mois, puis tous les 3 mois) - Maladie active Ag HBe (-) 4) 
 => EASL: Arrêt envisageable, si ADN viral B non détectable pendant 3 ans, 
 (puis surveillance +++, car rechutes très fréquentes.) => AASLD: Traitement poursuivi, sauf si perte de l'Ag HBs. .......................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3)Voir aussi mon topo sur Slideshare: https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/hpatite-b-peuton-arrter-les- analogues-nuclostidiques-avant-la-perte-de-lag-hbs 4) Voir le tableau plus haut sur les différentes phases de l'hépatite B.
Claude EUGÈNE HÉPATITE B 135 Traitement par analogues Quand l'arrêter / Synthèse 1) 2) - Cirrhose 
 => Durée indéfinie 
 - Maladie actives Ag HBe (+) => Si séroconversion HBe, consolidation de 12 mois et arrêt - Maladie active Ag HBe (-) 
 => EASL: Arrêt envisageable, si ADN viral B non détectable pendant 3 ans, 
 puis surveillance +++, car rechutes très fréquentes. => AASLD: Traitement poursuivi, sauf si perte de l'Ag HBs. .......................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Interféron 136
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféron pegylé alpha-2a (Pegasys*) Pour qui ? 1) Envisageable comme traitement initial devant Hépatite minime à modérée Ag HBe (+) ou (-) 
 (parfois quelques cas sélectionnés de cirrhose compensée) Durée standard 48 semaines 
 (parfois plus pour des cas Ag HBe (-) sélectionnés) ................................................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 137
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféron pegylé alpha-2a (Pegasys*) Comment ? 1) Adulte 180 mg en SC (sous-cutané) chaque semaine x 48 semaines 
 (Règles d'arrêt éventuel avant 48 semaines décrites plus loin) Précautions Attention à certaines contre-indications, cardiaques ou psychiatriques en particulier. ....................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 138
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous interféron ? 1) (1/3) But ADN VHB < 2000 UI/mL à 6 mois et en fin de traitement Si Ag HBe (+) séroconversion => HBe (-) Quelle surveillance ? Tous les mois Transaminases ALAT NFS-plaquettes À 3 mois Ag HBs quantitatif, ADN viral B, À 6 mois Ag HBs quantitatif, ADN viral B, Ag HBe / anti-HBe (Si + au départ, et à refaire à 12 mois , puis 6 mois après l'arrêt du traitement) 
 Si Ag HBe (-) et ADN viral B (-) => Ag HBs tous les 6 mois .......................................................................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 139
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous interféron ? 1) (2/3) Règles d'arrêt (et recours à un analogue) Patients Ag HBe (+) à 12 semaines Ag HBs quantitatif 
 > 20000 UI/mL (génotypes B ou C) 
 Absence de baisse par rapport au début (génotypes A ou D) Patients Ag HBe (+) à 24 semaines 
 Ag HBs > 20000 UI/mL Patients Ag HBe (-) à 24 semaines Ag HBs: absence de baisse ADN viral B: Baisse < 2 log (génotype D) ........................................................................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 140
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Comment suivre un patient sous interféron ? (3/3) Réponses au traitement 1) Réponse virologique ADN viral B < 2000 UI/mL 
 à 6 mois et en fin de traitement Réponse virologique soutenue ADN viral B < 2000 UI/mL pendant > 12 mois, après la fin du traitement ............................................................................................................................................................................................................ 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 141
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféron / Quels résultats ? IFN-PEG 48 semaines 1) Séroconversion Ag HBe => 20% à 30% Si séroconversion (Ag HBe (+) => anti-HBe (-)) => Virosuppression soutenue (< 2000 UII/mL): 65% des cas ............................................................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 142
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Conclusions Efficacité sur: Inflammation, fibrose, cirrhose, décompensation, carcinome hépatocellulaire, mortalité. Peu efficace sur: Perte de l'Ag HBe et de l'Ag HBs 1) ................................................................................................. 1) Résultats détaillés dans: Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 143
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (1/3) a) Phase de tolérance immune 
 (Ag HBe (+), ADN viral B > 107 UI/mL, ALAT 2) = N) b) Phase de portage inactif 
 (Ag HBe (-), ADN viral B < 2000 UI/mL, ALAT 2) = N) ................................................................................................. 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 144
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (2/3) a) Phase de tolérance immune Rappel Guidelines => traiter les patients "âgès", "cutoffs": 30 ou 40 ans. Élargir ? 
 Faible taux de réponse des études en phase de tolérance immunitaire. .......................................................................................................................... 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 145
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (3/3) b) Phase de portage inactif Rappel : risque de complications faible, si 1) Absence d'atteinte hépatique significative survenue avant d'aboutir à cette phase 
 (mesurable par élastométrie / Fibroscan* et biopsie du foie), 
 2) Le patient reste dans cette phase 
 => surveillance régulière et prolongée: Ag HBe, ALAT, charge virale B. Pronostic excellent si:P P ALAT 2) = N, ADN VHB < 2000 UI/mL, Ag HBs < 1000 UI/mL Donc, actuellement peu d'incitations au traitement Les indications pourront être plus larges quand on disposera de nouveaux traitements aboutissant régulièrement une cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs) après un traitement de durée définie. .......................................................................................................................... 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 146
Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement antiviral Quel futur ? Les molécules en cours d'étude sont envisagées en particulier dans: - Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). - Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet) - Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 147
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Maintenant, c'est simple... y compris pour le généraliste... 148
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Introduction Ancienne hépatite non-A, non-B Transmise par le sang a) Hépatite aiguë 
 Peu fréquente (15%) b) Hépatite chronique Habituelle (> 80%) 
 => Cirrhose: 20% en 25 ans => Dont 25% de cancer et/ou décompensation 149
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Recommandations AFEF 1) Obtenir le plus rapidement possible l'élimination de l'infection, si possible avant 2025. L'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) a fixé cet objectif pour 2030. => Dépistage et traitement universel ............................................................................ 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 150
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Un mot d'épidémiologie 1) Monde Environ 70 millions de personnes infectées (1% de la population) France 
 Environ 70000 personnes non encore dépistées 2) Transmission par le sang et matériel contaminé - Usage de drogue (voie IV ou nasale) - Homosexualité masculine, incarcération 
 - Pays en développement: soins, transfusion de sang - Transmission péri-natale: 3%-10% .............................................................................................................................................................. 1) Roudot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45:101596 2) Chiffre donné dans: AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 151
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aspects cliniques (1/2) Incubation 2 à 12 semaines (habituellement 6 à 8 semaines) a) Hépatite aiguë Manifestations - Asymptomatique (Le plus souvent) - Asthénie / ictère (< 1/3 des cas) - Fulminante < 1% Évolution 15% à 30% => Guérison 70% à 85% => Chronicité (persistance > 6 mois) 152
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aspects cliniques (2/2) b) Hépatite chronique 1) - Asymptomatique souvent. Transaminases modérément augmentées ou normales. - Asthénie, anorexie, perte de poids. Ictère en cas de maladie avancée. - Cirrhose (de 2-3% à > 50% en 20 ans) et CHC (carcinome hépatocellulaire) 2) 3) c) Manfestations extra-hépatiques 
 (Diapo suivante) ................................................................................................................................................... 1) Persistance de l'ARN du VHC > 6 mois. Au moins 60% à 70% des personnes infectées. 2) Rôle de: sexe (masculin), alcool et tabac, co-infection virale (VHB, VIH), obésité et NASH (stéatohépatite non alcoolique.) 3) Le CHC apparaît parfois en l'absence de cirrhose complètement constituée. 153
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestations extra-hépatiques 1) (1/3) Fréquentes Jusqu'à 2/3 des cas ! a) Auto-immunes et lymphoprolifératives - Cryoglobulinémie mixte bénigne 2) - Lymphome 
 (Lymphome non hodgkinien à lymphocytes de type B) .................................................................................................... 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 2) Vascularite des petits vaisseaux. Touche peau (purpura palpable, syndrome de Raynaud, acrocyanose), articulations (arthralgies), nerfs (paresthésies douloureuses...), rein (glomérulonéphrite membranoproliférative, protéinurie, hématurie, insuffisance rénale de degré variable). Le VHC est la cause de ce syndrome dans 80% des cas. 154
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestations extra-hépatiques 1) (2/3) b) Autres associations (1ère partie)) - Arthralgies / Myalgies . 40% à 80% - Syndrome sec . Bouche ou yeux. 20% à 30%. 
 . Le syndrome de Sjögren avec anti-SSA et anti-SSB est rare. - Auto-anticorps 
 . Cryoglobuline (60-90%), facteur rhumatoïde (70%), anti-nucléaires (20-40%), 
 anti-cardiolipine (15%), anti-thyroïde (12%). ............................................................................................................................... 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 155
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestations extra-hépatiques 1) (3/3) b) Autres associations (2ème partie) 
 - Maladies cardio-vasculaires - Insuffisance rénale - Résistance à l'insuline et diabète de type 2 - Fatigue, dépression, déficit cognitif ............................................................................................ 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 156
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Dépistage (1/2) Recommandations de l'AFEF 1) 2) Dépistage universel au moins une fois dans la vie 3) Le dépistage du VHC, VHB et VIH 4) doit être combiné 5) ..................................................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C). afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Recommandations AFEF pour l'élimination de l'infection par le virus de l'hépatite C en France. Mars 2018. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet) 3) L'AASLD recommande aussi un dépistage universel chez tous les individus de > 18 ans. AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 4) Virus des hépatites C, B et de l'immuno-déficience humaine. 
 5) Les différentes techniques de dépistage sont détaillées dans: AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 157
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Dépistage (2/2) 1) 2) 158 Conduites à risques Expositions à risques Conditions à risques Usage de drogue 
 (voie IV ou nasale) Homosexualité masculine Hémodialyse Exposition percutanée ou parentérale Certains personnels soignants Enfant né de mère VHC (+) Incarcération Transfusion ou transplantation < 1992 Infection par le VIH 3) Avec une une prophylaxie sexuelle VIH Anomalie hépatique inexpliquée Transplantation d'organes 1) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 2) Pas de facteur retrouvé dans 20% à 30% des cas ! 3) VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine.
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Comment dépister ? (1/2) 1) 2) - Sérologie (Prélèvement sanguin) ou - TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique) 3) si (+) => Charge virale C ..................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française D'étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 3) Xpert* HCV viral load Fingerstick, Genedrive* HCV ID Kit 159
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Comment dépister ? (2/2) 1) 2) Sérologie (anti-VHC) et/ou virologie (ARN du VHC par PCR) 1) "Fonction du contexte" 3) - Immuno-déprimé => ARN du VHC par PCR d'emblée = licite 2) 
 - Exposition < 6 mois et sérologie (-) => refaire sérologie ou ARN du VHC 3) Sérologie (+) mais PCR (-) = Guérison de l'infection, mais non protégé d'une ré-infection ..................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française D'étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 3) Si besoin: TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique), Xpert* HCV viral load Fingerstick, Genedrive* HCV ID Kit 160
Claude EUGÈNE HÉPATITE C ARN VHC (+) => Précautions (Transmission par le sang) b) Ne pas partager - Seringues, coton, etc - Rasoir, coupe-ongles, brosse à dents c) Protection sexuelle si - Partenaires multiples - Co-infection VIH 161
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Prise en charge 162
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitement universel 1) (Maintenant autorisé en France) Quel que soit le stade de fibrose Particulièrement coût-efficace au début, avant le stade de fibrose modérée (< F2) Traiter aussi l'hépatite aiguë Sans attendre une éventuelle guérison spontanée ................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 163
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Deux types de prise en charge 1) Parcours simplifié / Parcours spécialisé .......................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 164
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Parcours simplifié 1) 165 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 
 - Le recours aux RCP (Réunions de Concertation Multidisciplinaire) doit être poursuivi pour les cas les plus complexes: co-infection VHB, débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn/1,73 m2 ou dialyse, cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C), transplantation d'organe, CHC (carcinome hépatocellulaire), échec d'un précédent traitement par DAA (agent antiviral direct). 
 - Les détails de la prise en charge des cas sévères ou compliqués sont à lire dans: EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet) ou Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Diagnostic 1) 166 Sérologie VHC (+) Charge virale C (-) Guérison virologique (+) Co-infection VHB ? VIH ? Co-morbidité mal contrôlée ? (alcool, diabète, obésité) Oui => Spécialiste Non => Évaluer la maladie 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet)
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Évaluer la maladie 1) 167 Fibroscan* ou Tests sanguins Fibrotest* ou Fibromètre* 2) < 10 kPa Fibrotest* < 0,58 Fibromètre* < 0,786 oui Elimination de Traitement pangénotypique: Epclusa* ou Maviret* 3) 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) L'EASL recommande aussi les tests APRI (ASAT et plaquettes) et FIB-4 (ASAT, ALAT, plaquettes, âge), calcul gratuit sur internet. EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). 3) Détaillé plus loin.
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Évaluer les co-morbidités 1) 
 Si (+) => prise en charge spécialisée • Co-infection virale B et VIH 2) • Consommation d'alcool • Co-morbidité mal contrôlée • Insuffisance rénale sévère ................................................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 168
Claude EUGÈNE HÉPATITE C But du traitement 1) Guérison virologique Traduite par une réponse virologique soutenue (RVS), ARN du VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement. La RVS est associée à: => Amélioration clinique. => Lente régression des lésions hépatiques dont le fibrose. En cas de maladie avancée 
 Fibrose extensive et cirrhose (F3 et F4 dans la classification Metavir) => Disparition du risque de décompensation. => Mais persistance partielle du risque de carcinome hépatocellulaire. 
 (poursuite du dépistage par échographie semestrielle) ........................................................................................................................................................................................................ 1) L'EASL recommande: ARN VHC < 15 UI/mL 12 ou 24 semaines après la fin du traitement (ou VHC core antigen indétectable s'il était détecté avant le traitement). EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). 169
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Qu'attendre des nouveaux anti-viraux ? 1) 2) ★ Efficacité quasi constante 
 (Proche de 100%) 
 ★ Très bonne tolérance => Il convient donc d'intensifier le dépistage et les traitements ................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Plusieurs études ont démontré la sécurité et la grande efficacité de l'association glecaprevir/pibrentasvir (Maviret*) ou sofosbuvir/velpastavir (Epclusa*) chez les malades non déjà traités et non cirrhotiques. AASLD- IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 170
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Quel bilan avant traitement ? Synthèse a) Autre cause de maladies du foie ? - Autre virus ? (Virus A, B, VIH 1);si besoin vaccin contre hépatite A et B. - Alcool ? 
 - Obésité (stéatose) ... b) Sévérité de la maladie hépatique ? Si possible par une méthode non invasive 2) - Tests sanguins: Fibrotest*, Fibromètre* (AFEF) Score FIB-4 3) (AASLD) 4) - Méthode physique: mesure de l'élasticité hépatique (Fibroscan*) (AFEF) ........................................................................................................................... 1) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Même si la cirrhose est cliniquement évidente, les méthodes non-invasives de mesure de la fibrose peuvent être faites car elles, ont un intérêt pronostic AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 3) FIB-4: ASAT, ALAT, plaquettes, âge et calcul gratuit sur internet. 4) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 171
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Bilan biologique avant traitement 1) a) Foie ASAT 2), ALAT 2), GGT 3), bilirubine b) Hématologie NFS-plaquettes c) Rein Clairance de la créatinine d) Virus Sérologie VIH 4) Sérologie virale B: Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs 
 Quantification de la charge virale C / Génotypage non indispensable 5) 
 ................................................................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT) (transaminases). 3) GGT = gamma glutamyl-transferase. 4) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 
 5) Car traitement pangénotypique en cas de "parcours simplifié" (AFEF) 172
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Précautions avant traitement 1) a) Interactions médicamenteuses ? => https://www.hep-druginteractions.org/checker 
 => smartphone: HEP iChart b) Consommations à éviter ! Millepertuis, pamplemousse, orange sanguine c) Insister sur l'observance ... ....................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 173
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitement 1) Ordonnance bizonne (prise en charge à 100%) Epclusa* 2) 1 cp par jour pendant 12 semaines ou Maviret* 3) 3 cp par jour en 1 prise, avec de la nourriture, pendant 8 semaines ....................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Epclusa* = Sofosbuvir + Velpatasir. 3) Maviret* = Glecaprevir + Pibrenstavir. 174
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Après le traitement 1) (1/2) Charge virale C 12 semaines après l'arrêt a) Indétectable = Guérison virologique b) Encore (+) => Spécialiste ....................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 175
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Après le traitement (2/2) - Persistance des anticorps anti-VHC - Si conduite à risques, . Usage de drogue par voie intra-veineuse ou nasale 
 . Comportements sexuels à risques persistance d'un risque de ré-infection. => recherche régulière de la charge virale VHC 176
Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitements pangénotypiques / Résultats 1) - Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa*) x 12 semaines => RVS 2) > 95%, quel que soit le génotype et le stade de fibrose - Glecaprevir + Pibrentasvir (Maviret*) x 8 à 12 semaines, 
 selon la sévérité de la maladie du foie, 
 => RVS 2) > 95%, quel que soit le génotype, 
 sauf chez les malades en échec d'interféron pégylé + ribavirine infectés par un génotype 3, dont le traitement nécessite 16 semaines ................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Réponse Virologique Soutenue = Charge virale (-) 12 semaines après l'arrêt du traitement. 177
Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA 178 Sujet abordé récemment dans foiepratique.fr et Slideshare. Pour le consulter: clic sur ce lien https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/hepatite-delta-2021 Il ne sera envisagé ici qu'un résumé
Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Résumé 1) (1/2) Prévalence Au minimum 4,5% des sujets Ag HBs (+) (15 à 20 millions de personnes infectées) 
 Le VHD doit être dépisté chez tous les porteurs de l'Ag HBs (IgM ou IgG anti-VHD et ARN VHD) Aspects cliniques a) Co-infection VHB + VHD Hépatite aiguë, parfois grave, voire fulminante (Plus souvent que le seul VHB) 
 Évolution biphasique (2 pics de transaminases) Passage à la chronicité rare (2% à 5% chez l'adulte) b) Surinfection VHD d'une infection VHB chronique Risque d'hépatite sévère et chronicité habituelle (80% à 90%) 
 . Ne pas confondre avec une réactivation virale B ou une hépatite B isolée. . Risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) x 3 et de cirrhose x 2 par rapport au seul VHB ........................................................................................................................................ 1) Sujet récemment traité dans foiepratique.fr et Slideshare. Référence diapo ci-dessus. 179
Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA Résumé 1) (2/2) Traitement Préventif Vaccination contre l'hépatite B À visée curative - Interféron pegylé 48 semaines . Efficacité "modeste" : 20% à 25% . Associer à un analogue (ténofovir) si virémie B élevée. - Bulevirtide (Hepcludex*) (Myrcludex, auparavant) 
 . Dispensation hospitalière. Voie sous-cutanée, 2 mg chaque jour. 
 . Études encore en cours ........................................................................................................................................ 1) Sujet récemment traité dans foiepratique.fr et Slideshare. Référence ci-dessus. 180
Claude EUGÈNE HÉPATITE E 181
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Introduction - Habituellement bénigne et guérissant spontanément - Mais il existe des situations à risque : . Femme enceinte 
 (mortalité: environ 25%, avec de grandes différences régionales) . Patient immuno-déprimé 
 (risque de passage à la chronicité) . Maladie hépatique pré-existante 
 (risque d'ACLF / Acute-on-Chronic Liver Failure) 182
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Un mot d'épidémiologie a) Régions du monde où l'hygiène est faible - Transmission oro-fécale, rôle de l'eau contaminée par les matières fécales 
 - Possibles épidémies - Rarement: contact d'individu à individu, voire transfusion 
 (Génotypes 1 et 2) b) Pays développés - Zoonose 1) - Sporadique (Génotypes 3 et 4) (parfois: voyage en pays d'endémie) .............................................................................................................................................. 1) Porc = +++ (dont les figatelli de Corse), sanglier, biche. Viande mal cuite, lait. Fraises, salades ou fruits de mer contaminés par les selles d'animaux infectés... 183
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique (1/3) Incubation 15 à 60 jours Asymptomatique Fréquent Symptomatique 5% à 30% des cas - Signes semblables aux autres hépatites virales 
 (Fatigue, nausées, vomissements, fièvre, douleurs, ictère) - Insuffisance hépatique aiguë, rarement 184
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique (2/3) Manifestations extra-hépatiques 1) Neurologiques 
 Syndrome de Guillain-Barré, névralgie amyotrophique de l'épaule (syndrome de Parsonage-Turner), encéphalite/myélite et aussi: paralysie faciale de Bell, neuropathie périphérique, multinévrite, Rénales 2) Glomérulohéphrites membranoprolifératives +/- cryoglobulinémie, glomérulopthie membraneuse. néphropathie à IgA Hématologiques Cryoglobulinémie, thrombopénie, et aussi rarement: hémolyse, anémie aplasique. Autres Pancréatite aiguë, et aussi, rarement: thyroïdite, arthrite, myocardite, myasthénie ........................................................................................................................................................................................ 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet, nombreuses références). 2) L'EASL (Réf. ci-dessus) suggère de rechercher une protéinurie en cas d'infection virale E et si (+) de biopsier le rein, ainsi qu'un traitement en cas d'atteinte glomérulaire. 
 185
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique (3/3) Cas à problèmes - Femme enceinte 
 Risque d'insuffisance hépatique aiguë 
 Au 3ème trimestre. Génotypes 1 et 2 => mortalité 25-30%. Grandes différences géographiques dans la sévérité. - Patients immuno-déprimés Risque notable de passage à la chronicité 
 et de nécessité d'un traitement antiviral (interféron et/ou ribavirine)... - Formes sévères ou graves - Formes plus sévères chez l'homme âgé infecté par les génotypes 3 et 4. - Insuffisance hépatique aiguë 
 Rare. Peut compliquer une hépatopathie pré-existante => Acute-on-Chronic Liver Failure 1) ............................................................................................................................................................................................................... 1) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique. 186
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Biologie Augmentation - Transaminases: ALAT souvent > 1000 UI/mL - Bilirubine, GGT 1), Phosphatases alcalines .............................................................................................. 1) GGT = Gamma glutamyltransferase. 187
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Diagnostic (1/2) Sérologie a) IgM anti-VHE - Apparition => environ 4 semaines (pratiquement au moment des symptômes). - Persistance => environ 3 à 4 mois, parfois plus. b) IgG anti-VHE - Apparition => après l'IgM anti-VHE - Persistance => plusieurs années + 1) Virologie ARN du VHE (détectable peu après l'infection, avant les symptômes, persiste généralement 6 semaines) 
 Détectable dans le sang ou les selles. ................................................................................................................................................................................ 1) L'EASL recommande, vu le manque de fiabilité des méthodes sérologiques d'associer les techniques: anticorps entre eux, anticorps et virologie, ou virologie seule. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 188
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Diagnostic (2/2) Savoir évoquer l'hépatite E devant a) Suspicion d'hépatite médicamenteuse b) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure 1)) ..................................................................................................................................... 1) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique pré-existante. 189
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement 190
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement: a) Hépatite aiguë Traitement antiviral 1) 1) Généralement non nécessaire (Guérison spontanée habituelle) 2) Ribavirine envisageable 
 - Forme sévère - ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure 2)) ............................................................................................................................................... 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 2) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique pré-existante. 191
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement: b) Hépatite chronique chez un transplanté Conduite proposée par l'EASL 1) 2) 1) Réduire l'immuno-suppression, si possible Permet une clairance virale soutenue dans près d'1/3 des cas 2) Ribavirine, si réplication virale persistant 3 mois 3) => Stop si : ARN VHC (-) dans le sang et les selles. => Si ARN VHC encore (+) : on peut prolonger la ribavirine de 3 mois supplémentaires. 
 Posologie habituelle: 600 mg/j x 3 mois. Effet secondaire fréquent: anémie. Effet tératogène. 
 3) Si non réponse à la ribavirine, envisager l'interféron pegylé alpha. 
 Contre-indiqué si transplantation coeur, rein, poumon, pancréas. .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL = European Association for the Study of the Liver. 2) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 3) Ribavirine, série de 59 cas => réponse virologique soutenue = 78% après un premier traitement, 85% en cas de retraitement. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirine for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. New Engl J Med 2014;370:1111-1120. (Accès libre sur internet) 192
Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement: c) Vaccin Il existe un vaccin chinois depuis 2011 - "Il semble sans danger chez la femme enceinte." - "Son efficacité et sa sécurité à long terme restent à déterminer chez les sujets immuno-déprimés." 1) ............................................................................................................................................ 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 193
Claude EUGÈNE Références 194
Claude EUGÈNE Références (1/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Mao Q-G, Liang H-Q, Yin Y-L et al. Comparison of interfero-alpha-based therapyand nucleos(t)ide analogs in preventing adverse outcomes in patients with chronic hepatitis B. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101758 Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet). Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). Philips CA, Ahamed R, Abduljaleed JK et al. Critical Updates on Chronic Hepatitis B Virus Infection in 2021. Cureus 13(10):e19152 (Accès libre sur internet). 195
Claude EUGÈNE Références (2/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Roudot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45: article 101596 Sterling RK, King WC, Khalili M et al. A prospective study evaluating changes in histology, clinical and virologic outcomes in `HBV-HIV co-infected adults in Norh America. Hepatology 2021;74(3):1171189. Moctezuma-Velazquez C, Lewis S, Lee K et al. Non-invasive imaging criteria for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C. JHEP/Reports 2021. https:// doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100364 (Accès libre sur internet) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatits B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014. (Accès libre sur internet). AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies du foie. Hépatite B. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur 196
Claude EUGÈNE Références (3/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) European Association for the Study of the Liver. EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). Nguyen MH, Wong G, Gane E et al. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy. Clin Microbiol Rew 2020;33(2):e00046-19 (Accès libre sur internet). Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 197
Claude EUGÈNE Références (4/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). Recommandations AFEF pour l'élimination de l'infection par le virus de l'hépatite C en France. Mars 2018. afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 198
Claude EUGÈNE Références (5/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411. Hepatitis B virus/HIV coinfection. Panel's recommendations regarding hepatitis B virus/ HIV coinfection. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv/hepatitis-b-virushiv- coinfection (2017) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). Liu J, Yang H-I, Lee M-H et al. Serum levels of hepatitis B surface antigen and DNA can predict inactive carriers with low risk of disease progresion. Hepatology 2016;64(2):381-389. (Accès libre sur internet). 199
Claude EUGÈNE Références (6/6) (Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Sogni P. Hépatite B au cours et au décours de la grossesse. Hépato-Gastro 2016;23:746-750. 
 Giles M, Visvanathan K, Lewin S et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B. Gut 2015;64:1810-1815. (Accès libre sur internet). EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hhepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet). 
 Poynard T, Vergniol J, Ngo Y et al. Staging chronic hepatitis B into seven categories, defining inactive carriers and assessing treatment impact using a fibrosis biomarker (Fibrotest*) and elastography (Fibroscan*). J Hepatol 2014;61:994-1003. Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotest*, Fibrometer*, and Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28-34. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirine for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. New Engl J Med 2014;370:1111-1120. (Accès libre sur internet) 200

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Hépatites virales

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    Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES deA à E 1 Complète ou actualise les précédents topos sur les hépatites virales parus dans foiepratique.fr et Slideshare
  • 2.
    Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES 2 Plan(1/2) Abréviations, introduction 4-7 Hépatite A 8-22 Hépatite B Plan spécifique => tableau suivant 23-147 Hépatite C 148-177 Hépatite Delta 178-180 (récemment traitée) Hépatite E 181-193 Références 194-200
  • 3.
    Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES 3 Plan(2/2) : Hépatite B Introduction / Épidémiologie 23-27 Aspects cliniques 28-32 Diagnostic 33-41 Bilan 42-54 Évolution 55-62 Cas particuliers Grossesse / Co-infection VHB-VIH / Infection occulte Réactivation virale / Cirrhose / Carcinome hépatocellulaire 63-78 Surveiller un patient non traité 79-82 Traitement 83-147
  • 4.
    Claude EUGÈNE PRINCPALES ABRÉVIATIONS 4 AASLD AFEF AgHBs Ac anti-HBc ALAT cccDNA CHC EASL IgG IgM SNFGE VHA VHB VHC VHD VHE American Association for the Study of Liver Diseases Association Française pour l' Étude du Foie Antigène de surface du virus B Anticorps dirigé contre le core du virus B Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT) covalently closed circular DNA (Minichromosome viral dans l'hépatocyte infecté) Cancer hépatocellulaire European Association for the Study of the Liver Immunoglobuline de type G Immunoglobuline de type M Société Nationale Française de Gastro-Entérologie Virus de l'hépatite A Virus de l'hépatite B Virus de l'hépatite C Virus de l'hépatite D Virus de l'hépatite E
  • 5.
  • 6.
    Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES Épidémiologie1) - 1,34 millions de morts en 2015 - 5 virus hépatotropes, VHA, VHB, VHC, VHD et VHE - VHB (+/- VHD) et VHC => possible passage à la chronicité 
 (risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire) - En 2015: Hépatites chroniques: 
 . VHB = 257 millions . VHC = 71 millions - VHB et VHC = 90% de la mortalité due aux hépatites virale .................................................................................................................................................................................... 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 6
  • 7.
    Claude EUGÈNE HÉPATITES VIRALES Hépatiteprésumée virale => Diagnostic 1) Étape initiale Aiguë - IgM anti-VHA 
 - Ag HBs et Anti-HBc totaux . Si anti HBc totaux (+) => IgM anti-HBc sur le même prélèvement. - Ac anti-VHC Chronique - Ag HBs et anti-HBc 
 - Ac anti-VHC .................................................................................................................................................................................... 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 7
  • 8.
  • 9.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Épidémiologie(1/3) Transmission Surtout à partir du virus présent dans les selles. Par des mains souillées. Par de l'eau ou des aliments contaminés (crudités, coquillages...). Relations sexuelles, en particulier chez des homosexuels masculins. Circulation du virus liée au statut économique et sanitaire (Cf Diapo suivante) (1,4 million de personnes infectées chaque année dans le monde) 9
  • 10.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 10 Épidémiologie(2/3) Transmission habituelle: fécale-orale, eau et aliments contaminés, ou inter-humaine Région d'endémie élevée - Revenus souvent faibles - Pic d'infection: tôt dans l'enfance, souvent asymptomatique - Peu d'épidémie, population immunisée tôt Région d'endémie moyenne - Revenus et état sanitaire variables - Infection + tard dans l'enfance, 
 adolescent, adulte jeune, symptomatique - Transmission inter-humaine, eau, aliments - Épidémies possibles, car faible taux d'immunité acquise dans l'enfance Région d'endémie faible - Revenus élevés - Incidence faible - Pic d'incidence: adulte jeune, 
 symptomatique - Transmission inter-humaine, eau, aliments - Épidémies fréquentes, car faible taux d'immunité acquise dans l'enfance. 1) Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet)
  • 11.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Épidémiologie(3/3) En France, maladie à déclaration obligatoire Environ 1000 cas par an. Surtout chez des personnes revenant de pays à forte circulation du virus. 11
  • 12.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Aspectscliniques (1/2) - Incubation 
 2 à 4 semaines (parfois jusqu'à 7) - Asymptomatique Souvent, en particulier chez l'enfant. - L'adulte peut faire une forme ictérique plus sévère. Insuffisance hépatique aiguë possible mais rare (< 1%) 
 Nécessitant une transplantation hépatique dans environ 30% des cas. - Symptômes possibles Fièvre Ictère (urines foncées, selles décolorées) Asthénie (parfois prolongée) Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée Arthralgies, myalgies 12
  • 13.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Aspectscliniques (2/2) 1) 2) - Formes à rechutes . Jusqu'à 10-15% des cas. . Peut durer 6 mois. - Formes fulminantes < 1% des cas 
 Parmi elles, dans 1/3 des cas => transplantation ou décès Pas de passage à la chronicité ........................................................................................................................................................................................ 1) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 2) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 13
  • 14.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Biologie1) - Cytolyse (+++) . ALAT 2) Souvent > 1000 UI/mL, > ASAT 3) - Cholestase ? . Bilirubine (rarement élevée, habituellement < 10 mg/dL) 
 . Phosphatases alcalines (< 400 UI/mL sauf formes cholestatiques) - TP 
 . Si abaissé doser le facteur V (insuffisance hépatique ou cholestase?) .............................................................................................................................................................................................................................. 1) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 2)ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT). 3) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT). 14
  • 15.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Diagnostic1) 2) Sérologie: Infection récente a) IgM anti-VHA => Infection récente Apparition rapide, positif au début des symptômes. Persistance: jusqu'à 4 à 7 mois après l'infection, voire jusqu'à 1 an. b) IgG => Persistent toute la vie 
 ..................................................................................................................................................................................................................... 1) Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet). 2) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 15
  • 16.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A Traitement -Symptomatique 
 . Éviter le paracétamol (risque d'hépatoxicité). 
 . Immunoglobulines abandonnées sauf pour l'enfant < 12 mois 1) 
 . Prophylaxie vaccinale post-exposition,approuvée en 2007 pour âge entre 12 mois et 40 ans 1) - Transplantation hépatique 
 . Peut être nécessaire dans les rares formes fulminantes - Préventif . Hygiène . Vaccin (diapo suivante) ................................................................................................................................................................................................................... 1) Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: a critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). 16
  • 17.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 17 Vaccin/ Qui ? (1/2) 1) Enfants > 1 an, si risque familial 2) Établissements enfance handicapée Malades Mucoviscidose Maladies du foie 3) Personnes à risque . Voyage en pays d'endémie . Usager de drogue . Homosexualité masculine . Maladie chronique du foie 1) vaccination-info-service.fr 2) Un des membres a séjourné ou séjournera dans un pays où l'hépatite A sévit de manière importante 3) Hépatites B et C, alcool...
  • 18.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 18 Vaccin/ Qui ? (2/2) 1) Autour d'une personne infectée a) Dans un délai < 14 jours, si . Jamais vaccinée contre le virus A . Née > 1945 . Jamais de jaunisse . Pas de séjour > 1 an en pays de forte endémie b) Communauté à l'hygiène précaire 
 c) Autres cas, faire d'abord une sérologie anti-VHA Milieu professionnel Vaccination recommandée pour . Crèches, assistantes maternelles . Accueil personnes handicapées . Restauration collective . Contact avec les eaux usées . Militaires Voyage => pays à l'hygiène précaire 2) 1) vaccination-info-service.fr 2) À partir de l'âge de 1 an. Surtout si maladie du foie, mucoviscidose, personne greffée ou en attente de greffe, infection par le VIH. 
 Au moins 15 jouts avant le départ. Une sérologie préalable à faire si: antécédent de jaunisse, né < 1945, enfance en pays d'endémie.
  • 19.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 19 Vaccin/ Comment ? (1/3) 1) 2) Enfant (Jusqu'à 15 ans révolus) a) Avaxim 80* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 36 mois plus tard (et jusqu'à 7 ans après la 1ère dose) b) Havrix 720* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 5 ans après la 1ère dose) Adulte Avaxim 160* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 36 mois après la 1ère dose) Havrix 1440* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 12 mois plus tard (et jusqu'à 5 ans après la 1ère dose) Vaqta 50* . 1 dose . 1 dose de rappel 6 à 18 mois plus tard 1) vaccination-info-service.fr 2) Vaccins combinés => diapo suivante.
  • 20.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 20 Vaccin/ Comment ? (2/3) 1) Vaccins combinés Virus A et B a) Twinrix Adulte* b) Twinrix Enfant* . 3 doses . 2 à 1 mois d'intervalle . La 3ème 6 mois plus tard Hépatite A et fièvre typhoïde Tyawax* À partir de 16 ans . 1 dose 
 Typhoïde => protection au bout de 14 jours . 1 dose de rappel pour l'hépatite A 6 à 12 mois plus tard, voire 36 mois 1) vaccination-info-service.fr
  • 21.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 21 Vaccin/ Si approvisionnement difficile (3/3) 1) • Nouvelles vaccinations => 1 seule dose • Rappels Conduite à tenir détaillée dans référence ci-dessous (Accès libre) 1) vaccination-info-service.fr
  • 22.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE A 22 Unevaccination efficace 1) 2) • Anticorps anti-VHA : 98 à 100% après la 1ère dose • Protection effective 2 semaines après la vaccination • Dure sans doute toute la vie après 2 doses 
 (Réponse immune retrouvée dans > 90% des cas jusqu'à 40 ans après 2 doses) 1) vaccination-info-service.fr 2) Réduction de 90% du nombre de cas en France, en Espagne, Argentine et Israël.
  • 23.
  • 24.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Introduction Bénigne Plupartdes cas Chronique - Habituellement, si contamination péri-natale ou dans l'enfance - 10% chez l'adulte (40% si immunodépimé / chimiothérapie, dialyse, SIDA) Complications - Cirrhose (20% des hépatites chroniques) - Carcinome hépatocellulaire (2% des cirrhoses) 24
  • 25.
  • 26.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Épidémiologie1) 2) France - Environ 300000 porteurs chroniques et 1500 décès par an. Dans le monde - Environ 257 millions d'hépatites B chroniques et 887000 décès en 2015. 
 68% des cas dans le Pacifique ouest et l'Afrique Large variations régionales des patients Ag HBs (+) - Prévalence faible (< 2%): Europe de l'ouest, Amérique du nord, Contamination surtout à l'âge adulte, voies sexuelle et percutanée prédominantes 
 - Prévalence moyenne (2% à 8%): Méditerranée, Europe de l'Est Contamination dans l'enfance. - Prévalence forte (>8%): Afrique sub-saharienne, est de l'Asie de l'EST 2) Contamination péri-natale et enfants de bas âge ......................................................................................................................................................................................................................................... 1) Nguyen MH, Wong G, Gane E et al. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy. Clin Microbiol Rew 2020;33(2):e00046-19 (Accès libre sur internet). 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398. (Accès libre sur internet). 26
  • 27.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Transmission Dueà la présence du virus dans la plupart des fluides corporels: sang, sperme, sécrétions vaginales, et à plus faible concentration, salive. Principaux modes de transmission 1) - Relations sexuelles non protégées (C'est une IST2) 3)) - Seringue contaminée (usagers de drogue) - Partage d'objets de toilette (brosse à dents, rasoir, coupe-ongles) 
 - Tatouage, piercing (si matériel mal stérilisé) - De la mère à l'enfant (principalement au moment de l'accouchement) ................................................................................................................................................................................ 1) Mode de contamination non retrouvé dans environ 30% des cas. 2) IST = Infection sexuellement transmissible, appelée auparavant MST (M pour Maladie). 3) En particulier si partenaires multiples et chez les homosexuels masculins. 27
  • 28.
  • 29.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Infectionou hépatite ? . a) Infection 1) 
 Présence du virus (ADN viral B +) b) Hépatite 
 Lésions hépatiques induites par la réaction immunitaire .......................................................................................................................... 1) Le cycle de réplication du virus B est notamment détaillé (avec tableau) dans Lok A S-F. Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 29
  • 30.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Deuxformes . a) Aiguë 
 Ag HBs et IgM anti-HBc (+) 
 - Guérison habituelle chez l'adulte (> 90%) - Fulminante Rarement (# 1%) b) Chronique 
 Persistance de l'Ag HBs > 6 mois 
 - Fréquente si contamination péri-natale - Expose à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire 30
  • 31.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Aspectscliniques Asymptomatique Majorité des cas Symptômes possibles Douleurs abdominales, Nausées, vomissements Fièvre, Ictère, prurit Asthénie Fulminante Ictère Encéphalopathie 31 Aspects biologiques Transaminases ALAT et ASAT à 1000-2000 UI/mL Bilirubine Peut augmenter TP Si abaissé => INR 
 (Insuffisance hépatique ?)
  • 32.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Évolution Guérison 90-95% Fulminante 1% Passageà chronicité: fonction de l'âge - Adulte immuno-compétant: 5% à 10% 
 - Sujet immuno-déprimé: 30% à 100% des cas. - Enfant < 4 ans: 30% à 40% - Nouveau-né de mère porteuse de l'Ag HBs: peut atteindre 90% 1) ................................................................................................................................. 1) En l'absence de séro-vaccination dans les 24 heures après la naissance. 32
  • 33.
  • 34.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie Diagnosticet classification d'une infection virale B: 3 marqueurs: Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc 1) - Ag HBs (+) => Infecté par le virus - Anti-HBs > 10 UI/mL et anti-HBc (-) => Vacciné - Anti-HBs > 10 UI/mL et anti-HBc (+) => Ayant été en contact avec le virus (généralement = guérison fonctionnelle) 
 - Anti-HBc 
 (diapo suivante) .............................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 34
  • 35.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie Anti-HBc 
 a)Positif => Plusieurs possibilités Hépatite aiguë (IgM anti-HBc +) / Contact ancien / Réactivation 
 b) Positif isolé (sans Ag HBs) 1) 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 35 Infection ancienne Ag HBs et anti-HBs disparus Faux positif Rare Infection récente "Fenêtre sérologique" IgM anti-HBc (+) Mutation de l'Ag HBs Faux négatif
  • 36.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie/ Synthèse 1) Diagnostic (+++) - Hépatite aiguë B ou réactivation IgM anti-HBc - Hépatite chronique Ag HBs > 6 mois 
 IgG anti-HBc 2) Pronostic 
 - Ag HBs quantitatif (voir plus loin) - Taux d'ADN viral B (voir plus loin) 36
  • 37.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologieet pronostic Ag HBs quantitatif : quels intérêts ? 1) 2) - Patient Ag HBe (-) et ADN viral B bas 
 => différencier a) Porteur inactif: Ag HBs < 1000 UI/mL b) Phase quiescente d'une hépatite chronique Ag HBe (-): Ag HBs > 2000 UI/mL - Prédiction de la clairance de l'Ag HBs après arrêt du traitement Ag HBs quantitatif < 100 ou < 200 UII/mL - Traitement par interféron Élément clé pour arrêter le traitement chez un non répondeur (détaillé plus loin) .............................................................................................................................................................................................................................................................. 1 Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411. 2) Non toujours remboursé. 37
  • 38.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Biomarqueurs/ Quelques précisions . Ag HBs - Antigène de surface du virus de l'hépatite B. Représente l'enveloppe du VHB. 1) Ag HBs quantitatif 
 - Non toujours dosé ni remboursé. - Aide supplémentaire à la classification de la phase de l'hépatite B et à son pronostic. - Limite de quantification 0,05 UI/mL voire 0,005 UI/mL (5 mUI/mL). - Corrélation Ag HBs quantitatif et charge virale, correcte si Ag HBe (+), pas si Ag HBe (-), 
 mais aide à la classification des patients Ag HBe (-): charge virale < 2000 UI/mL et Ag HBs < 1000 UI/mL => "porteur inactif" (Valeur prédictive positive > 80%) 
 ................................................................................................................................................................................... 1) Présent dans trois protéines différentes (L, M et S) ayant en commun un épitope reconnu par les anticorps utilisés dans les tests. L'Ag HBs est produit en excès et forme des particules sous-virales (ne contenant ni la protéine de capside, ni l'ADN viral B). Ces particules excèdent (d'un facteur 100 à 10000) les virus complets infectieux (particules de Dane). L'Ag HBs est le produit de transcription soit de l'ADNccc, soit de l'ADN viral intégré. 38
  • 39.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Bilanbiologique, suite 1) Ag HBe / Anti-HBe / ADN viral B 2) Complètent le bilan hépatique clinique et biologique de départ, pour déterminer le stade de l'infection et l'indication éventuelle d'un traitement anti-viral. ................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 39
  • 40.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Sérologie/ Autres tests 1) - Tests rapides (Point-Of-Care Test, POCT) - Tests immunologiques, 
 ou Tests de Diagnostic Rapide (TDR) - Tests Rapides d'Orientation Diagnostique (TROD) - Papier buvard ou Dried Blood Spot (DBS) ........................................................................................................... 1) Détaillés dans: AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 40
  • 41.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Biologie/ Nouveaux biomarqueurs Actuellement non recommandés en routine 1) 2) Ag HBcr 3) 4) Antigènes dérivés du gène codant la capside. Reflet du cccDNA (covalently closed circular DNA) intra-hépatique. Marqueur possible: . Des chances de cure fonctionnelle (clairance de l'Ag HBs). . Du risque de CHC (Carcinome hépatocellulaire). ARN du VHB Serait un reflet de l'activité transcriptionnelle de l'ADNccc 1) 2) ................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Détaillés dans Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 3) Récemment décrit. Séquence d'acides aminés liée à: antigène core, Ag HBe et une protéine pré-core. 4) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 41
  • 42.
  • 43.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Diagnosticposé / Quel bilan ? 3 points essentiels 1) - Biologie - Échographie abdominale - Évaluation de la fibrose 
 (non invasive en 1ère intention) 
 .......................................................................................................................... 
 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et 
 le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 43
  • 44.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? Anamnèse Examen clinique Biologie (Sérologie) Évaluer la fibrose Dépistage de l'entourage 44
  • 45.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 1) Anamnèse - Antécédents familiaux . Infection virale ? Cirrhose ? Cancer du foie ? - Antécédents personnels . Voyages ? 
 . Alcool ? 2) Examen clinique - Hépatomégalie ? Splénomégalie ? - Angiomes stellaires ? Circulation collatérale ? 45
  • 46.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 3) Sérologie (1/)2 1) a) Marqueurs viraux B . Ag HBs / Ag HBe, anti HBe 2) / anti-HBc (IgM 3) , IgG) /ADN viral B 4) 
 . Quantification de l'Ag HBs 5) 
 . Génotypage ? 6) b) Autres virus . Sérologies Delta, VIH, VHC, VHA 7) .......................................................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Pour déterminer la phase de l'infection chronique (voir plus loin). 3) Si IgM: Hépatite aiguë ou réactivation. 4) Pour le diagnostic, la phase de l'infection, la décision thérapeutique et le suivi. 5) Utile en particulier si infection chronique Ag HBe (-) et lorsque l'on envisage un traitement par interféron. Cf Diapo suivante. 
 6) Peut aider à la sélection de patients à traiter par interféron 7) VIH = Virus de l'immuno-déficince humaine; VHC = Virus de l'hépatite C; VHA = Virus de l'hépatite A; si (-) =>vaccin. 46
  • 47.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 3) Sérologie (2/2) 1) Ag HBs quantitatif: pourquoi ? L' Ag HBs est corrélé au cccDNA (covalently closed circular DNA) et à l'ADN intégré. Intérêt 
 a) Diagnostic différentiel entre portage inactif et hépatite chronique Ag HBe (-). 1) (Tableau plus loin sur les phases de l'infection virale B) 
 b) Valeur pronostique et prédictive de: 
 - Évolution sérologique et clinique 
 - Chez le porteur inactif 
 (Ag HBe (-), ALAT 2) = N, ADN viral < 2000 UI/mL, Ag HBs < 1000 UI/mL) 
 un taux faible (< 100 UI/ml) et prédictif d'une perte de l' Ag HBs (cure fonctionnelle). - Réponse au traitement 
 . En particulier sous interféron. ..................................................................................................................................................................................................... 1) Liu J, Yang H-I, Lee M-H et al. Serum levels of hepatitis B surface antigen and DNA can predict inactive carriers with low risk of disease progresion. Hepatology 2016;64(2):381-389. (Accès libre sur internet). 2) Transaminases, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT); ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT). 47
  • 48.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Fonction hépatique (1/2) 1) 2) c) Bilan hépatique . ALAT, ASAT 3) (détaillé dans diapo suivante) . GGT 4), PAL 5) . Bilirubine, albuminémie, gamma-globulines d) Bilan hématologique . NFS-plaquettes, TP 6) 
 e) Fonction rénale . Créatinémie f) Alpha foeto-protéine (AFP) 2) 7) ................................................................................................................................................................ 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 
 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) Transaminases, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT); ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT). 4) GGT = Gamma glutamyltransferase. 5) PAL = Phosphatases alcalines. 6) TP = Taux de prothrombine, temps de Quick. 48
  • 49.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Fonction hépatique (2/2) Transaminases: ASAT, ALAT 1) 2) . Normalité exigée pour envisager une infection virale B sans hépatite . 
 . ALAT > 2 N = indication à un traitement selon les recommandations internationales. 
 Problèmes: fluctuations naturelles et définition de la normalité (N) . France: N < 40 UI/mL . AASLD 3) : ALAT: Homme = 35 UI/mL / Femme 25 UI/mL ................................................................................................................................................................... 1) Transaminases. ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = aminotransferase (ex SGPT) . 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 3) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases. 49
  • 50.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 5) Évaluer la fibrose En 1ère intention de manière non invasive / Sauf si transaminases > 5 N 1) a) Échographie-doppler 
 . Dysmorphie ? Circulation collatérale ? 
 . Nodule ? b) Élastométrie impulsionnelle (Fibroscan*) 
 . Bonne détection de la cirrhose. . L'inflammation (transaminases élevées) augmente la dureté du foie. c) Biologie 
 . Marqueurs indirects et directs . Scores: FIB-4, ELF*, Fibrotest*, Fibromètre*, d) Biopsie hépatique 
 . Le "gold standard" / Si les tests non invasifs ne permettent pas de conclure. .............................................................................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 50
  • 51.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Évaluer la fibrose b) Élastométrie impulsionnelle (Fibroscan*) 1) 2) L'élasticité ne peut pas être interprétée si ASAT 3) ou ALAT 3) > 5 N 1) < 6 kPa => Exclusion d'une fibrose significative (> F2). > 9 kPa et ALAT = N => Suspicion d' hépatite chronique avancée (F3-F4). 
 
 > 12 kPa et ALAT élevées => Suspicion d' hépatite chronique avancée (F3-F4). ...................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet). 3) Transaminases. ASAT = Aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = Alanine aminotransferase (ex SGPT). Une cytolyse importante peut majorer l'élasticité 51
  • 52.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Évaluer la fibrose c) Biologie (1/3) De quoi dispose-t-on ? . Marqueurs indirects 
 => Transaminases (activité inflammatoire) 
 Cf diapo suivante => TP, albuminémie, bilirubinémie (synthèse) 
 => Plaquettes (hypersplénisme) . Scores (certains avec des marqueurs directs comme ELF*) (liste non exhaustive) => Gratuits (calculables sur internet) 
 . FIB-4 => Brevetés 
 . Fibrotest*, Fibromètre*, ELF* 
 Ces scores sont dans l'ensemble moins validés dans l'hépatite B que dans l'hépatite C Cf diapo plus loin 52
  • 53.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Évaluer la fibrose c) Biologie (3/3) - Fibrotest* 1) Si score < 0,28 = Très faible risque d'événement hépatique à long terme, utile en particulier lors d'infection 
 virale Ag HBe (-) 2) 3) - Fibrotest*, Fibromètre* 4) , Hepascore* 5) 6) 
 . AUROCS autour de 0,80 pour F3 (fibrose significative) et F4 (cirrhose). 
 . Risque de sous-estimer le stade de fibrose plus élevé que dans l'hépatite C, malgré des cut-offs plus bas que dans l'hépatite C, en particulier pour F3 et F4. 6) .................................................................................................................................................................................................................................... 1) Fibrotest* : Bilirubine, GGT, alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apo-lipoprotéine A1, âge, sexe. 2) Poynard T, Vergniol J, Ngo Y et al. Staging chronic hepatitis B into seven categories, defining inactive carriers and assessing treatment impact using a fibrosis biomarker (Fibrotest*) and elastography (Fibroscan*). J Hepatol 2014;61:994-1003. 3) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 4) Fibromètre* : ASAT, ALAT , GGT , plaquettes, ferritine, âge, sexe, poids. 5) Hepascore* bilirubine, GGT (gamma glutamyl transpeptidase), acide hyaluronique, α2-macroglobuline, âge, sexe. 6) Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotetst*, Fibrometer*, and Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28-34. 53
  • 54.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Quelbilan ? 4) Évaluer la fibrose d) Biopsie hépatique 
 - Le "gold standard" pour évaluer l'activité inflammatoire et le stade de fibrose. - Peut aussi => Confirmer un carcinome hépatocellulaire => Identifier une autre hépatopathie. - Référence imparfaite => Invasif (complications possibles), moins bien accepté, onéreux. 
 => Problèmes d'échantillonage (taille suffisante > 15-20 mm, > 11 espaces portes). 
 => Variabilité inter et intra-observateur. Nécessite une lecture par un expert. Indiquée si : a) Discordance des test non invasifs b) Le résultat influence la prise en charge 1) ....................................................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411; 54
  • 55.
  • 56.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risquesévolutifs Évolution très variable => Guérison: 90% => Fulminante: 1% à 5% => Chronicité: 5% à 90% Transmission péri-natale: 90% 
 Contamination plus tard dans l'enfance: 20% à 40% 
 Adulte: 0% à 10% L'hépatite chronique expose à la cirrhose et au cancer du foie 56
  • 57.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risquesévolutifs (L'évolution avec ses phases est résumée dans le tableau suivant) Ag HBe : présent ou non ? a) Hépatite chronique Ag HBe (+) => Risques élevés: cirrhose / carcinome hépatocellulaire) b) Ag HBe (-) : 2 possibilités 1) Portage inactif (ALAT 1) = N, ADN viral B < 2000 UI/mL (< 10000 copies/mL) , Ag HBs < 1000 UI/mL) 
 => Risques faibles 
 2) Hépatite chronique Ag HBe (-) 2) ( ALAT 1) et ADN viral B et fluctuants; Ag HBs > 1000 UI/mL) 
 => Risques élevés .......................................................................................................................................................................................... 1) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France 2) Due habituellement à des virus B mutants, en particulier dans la région précore, ne pouvant exprimer l'Ag HBe. 57
  • 58.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risquesévolutifs Formes chroniques: 4 phases 1) 2) (voire 5) (Tableau plus loin) - Ces phases sont de durée variable selon les cas et non obligatoirement séquentielles. - Il n'est cependant pas possible d'attribuer une de ces phases à tous les malades. - Certains patients ayant une virémie basse et des ALAT 3) élevées, 
 ont en fait une autre cause d'atteinte hépatique, comme une NAFLD 4). ................................................................................................................................. 1) Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique). 58
  • 59.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 59 Risquesévolutifs : 4 (voire 5) phases Non obligatoirement séquentielles 1) Phase 1 (Tolérance immune) 2) Phase 2 (Active) 4) Phase 3 (Porteur inactif) 5) Phase 4 6 (hépatite Ag HBe (-) Phase 5 (infection occulte) Ag HBe (+) (+) (-) / et anti-HBe (+) (-) +/- anti-HBe (+) (-) et Ag HBs (-) anti-HBs (+/-) anti-HBc (+) ADN viral B (+++) > 107 UI/mL (++) 104-107 UI/mL (-) ou bas (< 2000 UI/mL) fluctuant / > 2000 UI/mL (-) parfois (+) Mais souvent cccDNA dans le foie Ag HBs élevé élevé < 1000 UI/mL > 1000 UI/mL ALAT 3) N ++ N Variables N Inflammation - + à +++ +/- + Pronostic variable Cirrhose établie ou non avant perte Ag HBs Fibrose - ou minime progression ++ +/- variable 1) Il faut distinguer infection et hépatite (nécro-inflammation du foie). EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Phase 1 (tolérance immune): plus fréquente et prolongée si contamination péri-natale. Patients très contagieux (ADN viral élevé). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) Phase plus fréquente et d'évolution plus rapide en cas d'infection à l'âge adulte. Aboutt souvent à une séro-conversion HBe et une suppression de l'ADN viral B et l'entrée dans une infection Ag HBe (-), d'autres ne contrôlent pas le virus évoluent vers une hépatite chronique Ag HBe (-). 5) Portage inactif: risque de cirrhose et de cancer faible, mais risque possible de passage vers une hépatite chronique AgHBe (-) (phase 4). 6) La plupart sont des variants dans la région precore et/ou basal core promoter qui empêche l'expression de l'AG HBe.
  • 60.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risquesévolutifs Exemples 1) Patients immumo-tolérants (Ag HBe (+), ADN viral B élevé, ALAT 2) = N) => Perte de l'immuno-tolérance: 38% après un suivi médian de 3 ans. Portage inactif (Ag HBe (-), ALAT 2) = N, ADN viral B < 2000 UI/mL), Ag HBs < 1000 UI/mL) => Risque de réactivation: 22% à 5 ans, ......................................................................................................................................................................... 1)Résultats d'études citées in AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 60
  • 61.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Risquesévolutifs 1) Synthèse 1) Cirrhose Malades non traités, à 5 ans: . Cirrhose = 8% à 20% 
 . En cas de cirrhose => décompensation = 20% 2) CHC (Carcinome hépatocellulaire) 2% à 5% par an en cas de cirrhose Le risque peut persister après un traitement efficace Facteurs de risque Cirrhose, nécro-inflammation chronique, âge élevé, sexe masculin, origine africaine, alcool, tabac, 
 co-infection virale (VHC, VIH), diabète et syndrome métabolique, antécédent familial de CHC, 
 caractéristiques virales (ADN VHB et/ou Ag HBs élevés, génotype C, certaines mutations). 
 Recommandations Diapo suivante ................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. 61
  • 62.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinomehépatocellulaire (CHC) Dépistage non invasif 1) - Qui ? a) Fibrose avancée (F3) et cirrhose (F4) Même en cas de diminution sous traitement des marqueurs non invasifs de fibrose. b) En l'absence d'hépatopathie chronique avancée - Antécédent familial au 1er degré de CHC - En l'absence d'antécédent familial 2) : - Comment ? Tous les 6 mois : échographie-doppler + alpha foetoprotéine . .................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Il existe un score (Page-B; âge, genre, plaquettes) décrit dans la référence AFEF ci-dessus. 62 Homme 
 > 40 ans > 30 ans, si plaquettes < 200000 Femme > 70 ans > 40 ans, si plaquettes < 200000 > 30 ans, si plaquettes < 100000
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    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Casparticuliers • Grossesse • Co-infection VHB-VIH • Infection occulte • Réactivation • Cirrhose • Carcinome hépatocellulaire 63
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    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Grossesse1) Introduction La transmission péri-natale ou de la mère à l'enfant est une cause majeure d'infection chronique. Il survient aussi des poussées chez la mère dans le post-partum (environ 25% des cas) 2) Grossesse contre-indiquée en cas de traitement par entécavir ou interféron, possible sous ténofovir. Dépistage obligatoire en France Si Ag HBs (+) => séro-vaccination à la naissance (avant la 12ème heure) (Immunoglobuline anti-HBs + vaccin dosé à 10 mcg) Si ADN VHB élevé (20000 UI et 7 log UI/mL) Traitement par analogue (Ténofovir / Viread*) au 3ème trimestre et 1er mois du post-partum 
 (en plus de la séro-vaccination à la naissance) Mode d'accouchement Non modifié Allaitement maternel Autorisé ................................................................................................................................................................... 1) Sogni P. Hépatite B au cours et au décours de la grossesse. Hépato-Gastro 2016;23:746-750. 
 2) Giles M, Visvanathan K, Lewin S et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B. Gut 2015;64:1810-1815. (Accès libre sur internet). 64
  • 65.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Co-infectionVHB-VIH 1) (1/2) Introduction - Co- infection fréquente, car mêmes voies de transmission Europe: 5% à 15% des cas - Depuis le traitement anti-rétroviral combiné, VHB = 2ème cause de mortalité Efficacité d'un traitement visant le VIH et le VHB 2) 3) Une étude 3) de 114 adultes sur 4 ans a montré: . rareté de décompensation, transplantation, décès . légère amélioration de l'inflammation, pas de modification de la fibrose ......................................................................................................................................... 1) VHB = Virus de l'Hépatite B / VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Traitement détaillé plus loin. 3) Sterling RK, King WC, Khalili M et al. A prospective study evaluating changes in histology, clinical and virologic outcomes in HBV-HIV co-infected adults in Norh America. Hepatology 2021;74(3):1171189. 65
  • 66.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Co-infectionVHB-VIH 1) 2) (2/2) Molécules actives sur le VIH et le VHB - Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) - Tenofovir alafenamide (TAF) - Emtricitabine (FTC) - Lamivudine (3TC) Co-infection: le traitement anti-rétroviral doit comprendre 
 TAF ou TDF + 3TC ou FTC 2) 3) L'arrêt d'un traitement actif sur le VHB peut entraîner une réactivation virale B sévère ................................................................................................................................................................................. 1) VHB = Virus de l'Hépatite B; VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Hepatitis B virus / HIV coinfection. Panel's recommendations regarding hepatitis B virus/ HIV coinfection. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv/hepatitis-b-virushiv-coinfection (2017). 3) Si problème d'usage du TDF ou TAF => emploi d'Entecavir; l'associer alors à un traitement antirétroviral complet, sinon risque de sélection d'une mutation de résistance (M184V) à FTC et 3TC. 66
  • 67.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B HépatiteB occulte (1/3) 1) (Résultat d'un certain degré de contrôle immunitaire) Définition - Ag HBs (-) mais ADN viral B (+) dans le sang (souvent employé) et le foie ("gold standard") et/ou - cccDNA (+) dans le noyau des hépatocytes infectés. Souvent à un taux faible 
 2 catégories: 
 - Séropositif = anti-HBc (+) ("marqueur de substitution") et/ou anti-HBs (+) 
 - Séronégatif = anti-HBc et anti-HBs (-). 
 (Entre 1% et 20% des hépatites B occultes) ADN viral B - Souvent détecté de façon intermittente 
 - Souvent à un taux faible: < 200 UI/mL / 1000 copies/mL ................................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 67
  • 68.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B HépatiteB occulte (2/3) 1) Épidémiologie - Difficile à préciser, mais très variable 2) 
 - Rarement détecté chez les donneurs de sang 3): 
 ADN viral (+) si Ag HBs (-): 0% à 4,6%, médiane 1% - Jusqu'à 40% à 75% en cas de carcinome hépatocellulaire Ag HBs (-). ............................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 2) Fonction de: méthodes de détection, prévalence régionale de la maladie, facteurs de risque: co-infection virale C ou VIH, usage de drogues, cirrhose cryptogénétique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, dialyse. 3) La dose d'ADN minimale infectieuse serait de 3 UI/mL (la limite de détection devrait être de 0,15 UI/mL) 68
  • 69.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B HépatiteB occulte (3/3) 1) Quels risques ? - Transmission du virus B par le sang ou la transplantation 
 - Réactivation virale B 2) 3) en cas de . Chimiothérapie pour cancer 
 (risque 1% à 10%) . Traitement immuno-suppresseur; en particulier anti-CD20. 
 (risque > 10%, pouvant atteindre 40%). => Proposer un traitement prophylactique entécavir (Baraclude* et génériques) ou ténofovir (Viread* et génériques) ................................................................................................................................................................... 1) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). 2) La réactivation est décrite plus loin. 69
  • 70.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation(1/6) Mécanisme 1) - Le génome du VHB aboutit dans le noyau de l'hépatocyte au cccDNA ou minichromosome. C'est le réservoir de nouvelles particules virales et de plus de cccDNA. - La persistance du cccDNA expose à une réactivation virale en cas d'immuno-suppression. ................................................................................................................................................ 1) Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 70
  • 71.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation(2/6) Définitions biologiques Elles différent légèrement en fonction des "Guidelines" 1) 
 1) Hépatite B connue (Ag HBs (+) depuis > 6 mois): 
 a) augmentation de l'ADN viral B (> 1 log, x 100, x 1000) b) ADN de base inconnu => ADN récent > 10000 UI/mL 
 2) Hépatite B "guérie" (Ag HBs (-), anti-HBc (+) a) Apparition de l'ADN viral B (ou de l'Ag HBe) b) Ré-apparition de l'Ag HBs (séro-réversion) ................................................................................................................................................................... 1) Détails dans Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 71
  • 72.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation(3/6) Manifestations 1) - Silencieuse 
 Augmentation de la charge virale sans signes d'hépatite - Hépatite Biologique (transaminases, ALAT, ASAT) Clinique Fulminante (encéphalopathie, baisse du TP et de l'INR) ............................................................................................................................................................... 1) Détails dans Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 72
  • 73.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Réactivation(4/6) Prévention (a/c) 
 Légères différence selon les "Guidelines" 1) - Dépistage avant traitement immuno-suppresseur (TIS) 
 Ag HBs, anti-HBc (et pour l'AFEF 2) anti-HBs également) - Attitude selon les résultats (détaillée plus loin) . Vaccination (tous les marqueurs sont absents) . Surveillance (tous les 3 à 6 mois pendant et après le TIS) 
 . Traitement prophylactique (entécavir, TDF 3) , TAF 3)) ................................................................................................................................................................... 1) Détails dans: Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 
 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) TDF = ténofovir disoproxil fumarate, TAF = ténofovir alafenamide. 73
  • 74.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 74 AgHBs / anti-HBc / anti-HBs 2) Ag HBs - / anti-HBc - anti-HBs + Vacciné = OK Ag HBs - / anti-HBc - anti-HBs - à vacciner ... Ag HBs - / anti-HBc + anti-HBs - Risque Modéré => Surveiller 3) Élevé 4) => Traiter Ag HBs + / anti-HBc + anti-HBs - Réactivation (5/6) => Prévention (b/c) 1) 2) Réactivation (4/3) Prévention (1/2) 
 1) Myint A, Tong MJ, Beaven SW. Reactivation of hepatitis B virus: a review of clinical guidelines. Clin Liver Dis 2020;15(4):162-1667. (Accès libre sur internet). 
 2) European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) Transaminases (ALAT), charge virale B, Ag HBs tous les 1 à 3 mois 4) Risque élevé, en particulier: Rituximab, anthracyclines, prednisone (ou équivalent) > 10 mg/j x > 4 semaines et malade transplanté.
  • 75.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 1)European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) TDF = ténofovir disoproxil fumarate, TAF = ténofovir alafenamide. 75 Réactivation (6/6) => Prévention (c/c) => Comment ? 1) 1) Patients Ag HBs (+) 
 Traitement ou prophylaxie en cas de traitement immuno-suppresseur (TIS) - Analogue nucléosidique puissant: entécavir / TDF 2) / TAF 2) 
 - Prophylaxie: durée minimum 12 mois (18 mois si rituximab) après l'arrêt du TIS, et seulement si la maladie est en rémission. 
 - Surveiller bilan hépatique et charge virale B tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, et pendant au moins 12 mois après son arrêt, car les rechutes sont fréquentes. 2) Patient Ag HBs (-) et anti-HBc (+) a) Charge virale B (+) Traiter comme le patient Ag HBs (+) (ci-dessus) 
 b) Charge virale nulle Si risque faible de réactivation, il est possible de surveiller et de ne traiter, qu'en cas d'apparition de l'ADN viral B ou de séroréversion Ag HBs 
 (celle-ci peut être fatale, traitement urgent, sans attendre une augmentation des transaminases).
  • 76.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Cirrhose Facteursde risque au cours d'une hépatite B chronique - Sexe masculin - Contamination > 50 ans - Alcool - Surpoids - Immuno-dépression - Co-infection VHD (virus Delta), VHC (hépatite C), VIH (SIDA) Carcinome hépatocellulaire - 2% des cas après 10 à 30 ans d'évolution 
 - Dépistage semestriel si fibrose avancée (F3) ou cirrhose (F4) 76
  • 77.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinomehépatocellulaire (CHC) (1/2) Rappel introductif - 2% des cas après 10 à 30 ans d'évolution 
 - Dépistage échographique semestriel si fibrose avancée (F3) ou cirrhose (F4) Facteurs de risque du CHC 1) - Stade de fibrose: Cirrhose (+++) et Fibrose avancée. - Âge - Sexe masculin - Syndrome métabolique - Taux d'ADN viral B ................................................................................................................................ 1) Lam L, Fontaine H, Bourlière M et al. Predictive factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B using structural equation modeling:aprospectivecohort study. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45(5):101713 77
  • 78.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Carcinomehépatocellulaire (CHC) (2/2) Comment faire le diagnostic 1) - Cirrhose => Imagerie 2) - Pas de cirrhose => Biopsie Il a cependant été rapporté une valeur prédictive comparable aux cas avec cirrhose, de l'imagerie (scanner / IRM) 3), 
 en appliquant les critères de l'EASL 1) et les critères LR-5/LR-TIV 3) ........................................................................................................................................ 1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236. (Accès libre sur internet). 2) Nodule 1 cm, rehaussement en phase artérielle, et "wahout"(lavage) à la phase veineuse, en imagerie dynamique, scanner ou IRM. Si nodule > 2 cm => sensibilité: 72%, spécificité: 90%; si nodule entre 1 et 2 cm => sensibilité: 70%, spécificité: 90%. 3) Moctezuma-Velazquez C, Lewis S, Lee K et al. Non-invasive imaging criteria for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in non- cirrhotic patients with chronic hepatitis C. JHEP/Reports 2021. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100364 (Accès libre sur internet). 78
  • 79.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient non traité ? 79
  • 80.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient non traité ? 1) Introduction Les patients non traités sont: . Infection virale B Ag HBe (+) au stade d'immuno-tolérance 2) 
 (ALAT 3) = normales, Ag HBs élevé, ADN viral B élevé, hépatite minime) . Infection virale B Ag HBe (-) au stade porteur inactif 4) 
 (ALAT 3) = normales, Ag HBs < 1000 UI/mL, ADN viral B < 2000 UI/mL) . Hépatite minime (histologie). Déterminer le stade de l'infection est difficile sur un premier bilan, => d'où la nécessité d'un suivi longitudinal rigoureux, en particulier la 1ère année. ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) Perte de l'immuno-tolérance évaluée à 38% des cas à 3 ans dans une étude (citée dans référence ci-dessus) 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 4) Porteur inactif: le risque de réactivation a été évalué à 22% des cas à 5 ans dans une étude (citée ci-dessus) 80
  • 81.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient non traité ? 1) 2) 3) ALAT et ADN viral B - Tous les 3 mois la 1ère année - Puis tous les 6 mois 
 Si Ag HBe (-) et Ag HBs < 1000 UI/mL => tous les 6 à 12 mois Ag HBs quantitatif => Probabilité de perte de l'Ag HBs 4) - Ag HBs > 1000 IUI/mL => Tous les 3 ans - Ag HBs < 1000 UI/mL => Tous les ans Patients Ag HBe (+) 
 - Ag HBe et anti-HBe tous les 6 à 12 mois Patient Ag HBe (-) - Ag HBs et anti-HBs tous les 12 mois ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 2) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 3) Patients non traités: Ag HBe (+) en phase d'immuno-tolérance (transaminases normales...) / Ag HBe (-) porteurs inactfs (ADN viral < 2000 UI/ mL et Ag HBs < 1000 UI/mL)/ hépatite minime. 4) Guérison fonctionnelle. 81
  • 82.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient non traité ? Fibrose Manque de données L'usage de méthodes non invasives est recommandé 1) • Patient Ag HBe (-) => tous les 3 ans • Patient Ag HBe (+) => tous les ans ................................................................................................................................................................................................................................................ 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). 82
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  • 84.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Dequoi dispose t-on ? - Préventif Vaccin (et mesures de réduction des risques de transmission) - Symptomatique 
 Éviter le paracétamol (risque d'hépatoxicité) - Antiviral 
 Permet une viro-suppression mais non l'élimination virale Analogues Interféron - Transplantation hépatique 
 Rares formes fulminantes 
 Cirrhose décompensée Certains carcinomes hépatocellulaires 
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  • 86.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 86 Vaccin/ Recommandations 1) France: Obligatoire chez les nourrissons nés à partir du 1/1/2018 dès l'âge de 2 mois. Rattrapage jusqu'à 15 ans. 
 Recommandée si voyages fréquents ou prolongés dans des pays d'endémie Recommandations particulières 1) Milieu professionnel 1) Jeunes accueillis dans des institutions Enfants d'âge pré-scolaire en collectivité (crèche) Nouveau-nés de mères porteuses de l'Ag HBs Relations sexuelles avec des partenaires multiples Usagers de drogue par voie veineuse ou nasale Personnes recevant du sang ou ses dérivés 
 (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux...) Candidats à une greffe Entourage de pesonnes infectées Personnes infectées par le VIH et/ou le VHC Incarcération en prison Vaccination obligatoire, si non immunisé Métier avec un risque de contamination Études des professions de santé (médecins,sages-femmes, dentiste, infirmiers...) Thanatopracteurs Vaccination recommandée Éboueurs Égoutiers Gardiens de prison, policiers Tatoueurs Autres cas d'exposition possible 1) vaccination-info-service.fr
  • 87.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 87 Vaccin/ Schéma vaccinal 1) Nourrissons 3 doses 2 mois / 4 mois / 11 mois Vaccin hexavalent (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus infuenzae, hépatite B) Cas particuliers Mère Ag HBs (+) 1 dose à la naissance + immunoglobulines spécifiques puis à 1 et 6 mois Prématuré < 32 semaines ou < 2 kg : 4 doses naissance, 1 mois, 2 mois, 6 mois Nourissons nés à Mayotte ou en Guyane: 3 doses naissance, 2 mois, 11 mois Adulte, adolescent, enfant 3 doses Intervalles: 
 Entre doses 1 à 2 > 1 mois Entre doses 2 et 3 > 6 mois Cas particuliers Adolescents 11 à 15 ans, si risque faible 2 doses, intervalle de 6 mois entre les 2 doses Besoin d'une protection "urgente" 3 doses en 21 jours et rappel à 1 an 1) vaccination-info-service.fr (répertorie aussi les vaccins disponibles en France, mono, bivalent (A et B) et hexavalents.
  • 88.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 88 Vaccin/ Résultats 1) Efficacité Excellente - Protection de très longue durée Probablement à vie, même si les anticorps ont disparu - Diminue l'incidence de: . Hépatite fulminante . Cirrhose . CHC (Carcinome hépato-cellulaire) . Contamination des soignants Effets indésirables Ceux des vaccins injectables Risque de sclérose en plaques (SEP) non confirmé . La suspicion n' avait jamais concerné les nourrissons . 10 études ont conclu à l'absence d'association à la SEP, 
 . Des antécédents familiaux ou personnels de SEP , 
 ne sont pas une contre-indication 1) vaccination-info-service.fr
  • 89.
  • 90.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Dequoi dispose-t-on ? 
 (Molécules recommandées en 1ère ligne par les guidelines: surlignées) Interféron: 2 formes Standard et Pegylé Analogues nucléos(t)idiques: 6 molécules - Lamivudine - Adefovir - Telbivudine - Ténofovir disoproxil fumarate (Viread* et génériques) - Ténofovir alafenamide (Vemlidy*) Non commercialisé actuellement en France. - Entécavir (Baraclude* et génériques) 90
  • 91.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Introduction Lestraitements permettent une viro-suppression mais pas une élimination virale, car: - Persistance du génome viral sous forme d'un mini-chromosome viral 
 dans l'hépatocyte infecté (cccDNA) 
 - Formes intégrées dans le génome de l'hôte, - Épuisement immunitaire dans les formes chroniques 91
  • 92.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelsbuts ? (1/2) Augmenter la survie et la qualité de vie Prévenir : - Transmission mère-enfant - Manifestations extra-hépatiques - Réactivations 
 (traitement immuno-suppresseur, chimiothérapie) 92
  • 93.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelsbuts ? (2/2) - Suppression à long terme de l'ADN viral B 1) - Normalisation des ALAT 2) - Perte de l'Ag HBe (si présent) et séroconversion anti-HBe - Perte de l'Ag HBs (si présent) et séroconversion anti-HBs 
 (associé à un ADN viral (-) = cure fonctionnelle, but ultime, mais rarement atteint) ................................................................................................................................................. 1) La suppression de l'ADN viral B s'accompagne d'une amélioration histologique, d'une diminution du risque de cirrhose et de CHC (carcinome hépatocellulaire). Rappel: Il s'agit d'une viro-suppression, mais pas d'une élimination. 2) Transaminase, ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT). Normalisation habituellement obtenue après une longue suppression de l'ADN viral B. 93
  • 94.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelstypes de résultats ? (1/2) 1) 2) a) Supression virologique soutenue (cure partielle) => ADN viral B indétectable, sans disparition de l'Ag HBs, ALAT 3) normales 
 6 mois après l'arrêt du traitement. b) Cure fonctionnelle => Perte de l'Ag HBs en plus d'un ADN viral B indétectable, 
 6 mois après l'arrêt du traitement. c) Cure complète => Perte de l'Ag HBs, cccDNA et ADN intégré indétectables. .................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 2)Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/L en France. 94
  • 95.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelstypes de résultats ? (2/2) 1) L'interféron 2) et les analogues nucléos(t)idiques - Diminuent l'incidence de 
 cirrhose, insuffisance hépatique, carcinome hépatocellulaire (CHC). 
 - Permettent souvent une régression de inflammation, fibrose et même certaines cirrhoses peu avancées - Cependant le risque de CHC, bien que diminué, persiste souvent même en cas de viro-suppression. 2) .............................................................................................................................................................. 1) Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 2) Une étude chinoise sur 1247 malades indique, qu'au bout de 10 ans, il y aurait moins d'évolutions défavorables, dont le carcinome hépatocellulaire, chez les patients ayant reçu de l'interferon +/- des analogues que chez ceux n'ayant reçu que des analogues. Mao Q-G, Liang H-Q, Yin Y-L et al. Comparison of interfero-alpha-based therapyand nucleos(t)ide analogs in preventing adverse outcomes in patients with chronic hepatitis B. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101758 95
  • 96.
  • 97.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 1) Cirrhose 1) 2) - Si ADN viral + - Quel que soit le niveau des ALAT 3) ........................................................................................................................ 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 97
  • 98.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 1) 2) Hépatite chronique (1/3) 2) 3) - ADN viral B > 2000 UI/mL et ALAT > 2 N, Quel que soit le degré de fibrose 2) - Infection chronique Ag HBe (+) 3) 
 (ADN viral B élevé, mais ALAT = N de façon persistante) 
 => Traitement possible si > 30 ans, quelle que soit l'histologie 2) - Maladie hépatique significative - Activité > 1 ou Fibrose > 1 .................................................................................................................................................................. 1) Tenir compte de: âge, état général, observance prévisible (Traitement long: interféron = 1 an, analogues = plusieurs années). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 17;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 98
  • 99.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 2) Hépatite chronique (2/3) Recommandations américaines 1) Quelques points notables (1/2) Phases de réaction immune a) Ag HBe (+) : ALAT 2) > 20000 UI/mL b) Ag HBe (-) : ALAT 2) > 2000 UI/mL Normalité des ALAT et décision thérapeutique a) Femme : 19-25 UI/mL => 25 UI/mL b) Homme : 29-33 UI/mL => 35 UI/mL Médicaments recommandés a) Entécavir et Ténofovir b) Interféron pegylé .................................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 99
  • 100.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 2) Hépatite chronique (3/3) Recommandations américaines 1) Quelques points notables (2/2) Qui traiter éventuellement, bien que: . ALAT 2) < 2 N . ADN viral B < 2000 UI/mL si Ag BHe (-) ou < 20000 UI/mL si Ag HBe (+) a) Cirrhose b) > 40 ans (risque plus élevé de lésions histologiques significatives) c) Antécédent familial de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire d) Manifestations extra-hépatiques ................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 100
  • 101.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 1) 3) Traitement prophylactique et traitement immunosuppresseur 
 (corticoïdes, chimiothérapie, anti--TNF, anti-CD20) - Ag HBs (+) ou Ag HBs (-) mais ADN viral B (+) - Avec des analogues de 2ème génération (entécavir ou ténofovir). Début avant l'immuno-suppression, 
 Arrêt > 12 mois après (18 mois si rituximab) ............................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 101
  • 102.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 1) 4) Risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) (en dehors de la cirrhose) - Antécédent familial au 1er degré - Si contamination dans péri-natale ou infantile et 
 ADN viral B > 4-5 log UI/mL après 40-50 ans 
 (Risque plus élevé et plus précoce si origine africaine) ............................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 102
  • 103.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 5) Femme enceinte Ag HBs (+) et ADN viral B franchement élevé 1) 2) 
 (> 6 log UI/mL / > 200000 UI/mL) - Discuter (en plus de la séro-vaccination à la naissance) a) un analogue au 3ème trimestre: 1er choix = ténofovir / 2ème choix = lamivudine ou telbivudine b) arrêt de l'analogue dans le mois après l'accouchement - Allaitement ? Ténofovir = oui Lamivudine ou telbivudine = +/- - Enfant Vérifier si absence de contamination et si protection efficace 
 (Vers l'âge de 9 mois) .......................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 103
  • 104.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? 6) Contexte familial 1) 2) 3) Patients Ag HBe (+) ou (-) et antécédent familial de cirrhose ou carcinome hépatocellulaire 7) Manifestation extra-hépatiques 2) 3) 8) Enfant 3) 
 Ag HBe (+) avec ALAT 4) et ADN viral B augmentés 
 (Si Ag HBe (+) et ADN viral B augmentés, mais ALAT = N: pas de traitement) ......................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 17;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 3) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 4) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 104
  • 105.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? Résumé 1) 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 105 Typiquement Ag HBe (+) ou (-) - ADN viral B > 2000 UI/mL - ALAT > N et/ou - lésions histologiques 
 au moins modérées 
 (> A1 ou > F1) Cirrhose Compensée ou non Si ADN viral B (+) Transmission mère-enfant Si virémie élevée Prévention réactivation Si traitement immunosuppresseur ou chimiothérapie
  • 106.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? Cas particuliers - Femme enceinte: si charge virale B élevée (> 106 UI/mL) Ténofovir, 
 débuté au 7ème mois, interrompu 1 mois après l'accouchement. 
 (ne dispense pas de la séro-vaccination du nouveau-né à la naissance) - Traitement prophylactique: traitement immunosuppresseur prévu Débuté 4 semaines avant, 
 arrêté 6 mois après la fin du traitement immuno-suppresseur. 106
  • 107.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter ? Synthèse Patient immuno-tolérant (Ag HBe (+), ALAT 1) = N, ADN viral B élevé, > 106 UI/mL)) => Si antécédent familial de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire Patient immuno-actif Ag HBe (+) => ALAT > N, ADN viral B > 2000 UI/mL Ag HBe (-) => ALAT fluctuantes, ADN viral B > 2000 UI/mL Porteur inactif (Ag HBe (-), ALAT = N, ADN viral B < 2000 UI/mL) => Si traitement immuno-suppresseur prévu Femme enceinte => Si virémie élevée (> 106 UI/mL) ........................................................................................................................................................................ 1) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 107
  • 108.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quine pas traiter ? Synthèse Patient immuno-tolérant < 30 ans, ALAT 1) = N, charge virale B élevée Porteur asymptomatique ALAT 1) = N, charge virale < 20000 UI/mL Hépatites minimes Fibrose nulle (F0) et minime (F1) ......................................................................................................................................................................... 1) ALAT = = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 108
  • 109.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quitraiter en dehors des recommandations ? 1) 2) - Patients en phase de tolérance immune de plus de 40 ans - Patients dans des"zones grises" , 
 mais avec une maladie active ou avancée, 
 d'après la biopsie ou les tests non invasifs. ................................................................................................................................................................. 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatits B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014. (Accès libre sur internet). 2) Les indications pourront être élargies quand de nouveaux traitements permettront une perte de l'Ag HBs après un traitement de durée définie... 109
  • 110.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Réponsesau traitement: définitions 1) Réponse biochimique ALAT 2) = N (< 40 UI/mL) 
 (à répéter tous les 3 mois, car ALAT souvent fluctuantes) Réponse sérologique Ag HBe (+) => Ag HBe (-) Séroconversion HBe = apparition de l'anti-HBe Ag HBs (+) => Ag HBs (-) Séroconversion HBs => anti-HBs (cure fonctionnelle) Réponse virologique Sera envisagée à propos de chaque traitement 
 (analogues ou interféron pegylé) 
 ............................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 110
  • 111.
  • 112.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelchoix ? 1) 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 
 2) Ténofovir disoproxyl fumarate (Viread* et génériques / ténofovir alafenamide (Vemlidy*, non commercialisé en France) semble moins puissant, mais moins d'effets secondaires rénaux et osseux que le précédent. 112 Analogues Interféron Entécavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir (Viread* et génériques 2)) Interféron pegylé alpha (Pegasys*) Traitement prolongé Traitement 12 mois
  • 113.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Quelchoix ? Recommandations américaines 1) Quelques points notables - Besoin d'un traitement de durée définie (Interféron pegylé = 48 semaines) - Co-morbidités (IFN-PEG contre-indiqué si auto-immunité, problèmes psychiatriques, etc...) - Résistance à la lamivudine (éviter l'entécavir, choisir le ténofovir) - Génotypes A et B (plus à même de perte de l'Ag HBe et Ag HBs que les autres génotypes) ................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT). 113
  • 114.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitement Commentchoisir ? 1) 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 114 Analogues Interféron 2) - Cirrhose décompensée - Immunodépression - Multiplication virale élevée 
 (> 7 log UI/mL) - Activité faible: . Transaminases < 2 N 
 et/ ou 
 . Histologie A0-A1 - Nécessité d'un traitement "court" - Génotypage utile - Ag HBs quantitatif nécessaire 
 pour appliquer les règles d'arrêt
  • 115.
  • 116.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 116 Traitementpar analogues Introduction - La virosuppression entraine: 
 a) baisse de l'inflammation et de la fibrose, baisse des cirrhoses, de l'insuffisance hépatique et du carcinome hépatocellulaire b) mais pas d'élimination virale, car pas d'éradication du cccDNA, ni de l'ADN viral B intégré. 
 Faible pourcentage de perte de l'Ag HBs. - De nouveaux traitements, de durée limitée, permettant une disparition de l'Ag HBs, sont donc nécessaires. 1) ......................................................................................................................................................................... 1) Décrits en particulier dans: Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet).
  • 117.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 117 Traitementpar analogues Recommandations européennes L'administration au long cours d'un analogue puissant 
 (Entecavir / Tenofovir) est le traitement de choix, 
 quel que soit le degré de l'atteinte hépatique. Lamivudine, adefovir et telbivudine ne sont pas recommandés ......................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet).
  • 118.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 118 Traitementpar analogues Le problème des résistances 1) - Administration au long cours => sélection de mutations de résistance. - Risque fonction de: .Taux d'ADN viral B avant traitement. . Rapidité de la suppression virale. . Durée du traitement. . Exposition préalable à un analogue. . La barrière génétique à la résistance (+++) Entécavir => taux très faible de résistance chez les patients naïfs. Ténofovir => taux très faible de résistance chez les patients naïfs et déjà traités. ......................................................................................................................................................... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet).
  • 119.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementpar analogues 119 Barrière de résistance Haute Basse Entecavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir disoproxyl fumarate (Viread* et génériques) Ténofovir alafenamide (Vemlidy*, non commercialisé en France) Lamivudine (Zeffix* et génériques) Adefovir dipivoxil (Hepsera*) Telbivudine (n'est plus commercialisé en France)
  • 120.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementpar analogues Lequel choisir ? 1) 120 Ceux ayant une haute barrière de résistance (Comprimés,1 prise par jour) Entécavir (Baraclude* et génériques) Ténofovir disoproxyl fumarate TDF 
 (Viread* et génériques) Ténofovir alafenamide 2) TAF (Vemlidy*) 3) Cp à 0,5 mg et 1 mg Solution buvable 4) Actif aussi sur le VIH Cp à différents dosages / 300 mg/j 4) Aussi actif que le TDF / 25 mg/j Moins d'effets secondaires 2) 5) 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) Ténofovir alafenamide: analogue nucléotidique ayant par rapport au ténofovir disoproxyl fumarate moins d'effets délétères sur le rein (tubulopathie proximale) et l'os (ostéomalacie). 3) Non commercialisé en France. 4) Adapter la dose si clairance de la créatinine < 50ml/mn. 5) Ajuster la dose si clairance de la créatinine < 15 ml/mn
  • 121.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 121 Traitementpar analogues Entécavir et Ténofovir 1) Éviter l'entécavir en cas de résistance à un premier traitement par lamivudine - Le Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) et l'entecavir existent en génériques à un prix relativement bas dans la plupart des régions du monde. - Le tenofovir alafenamide (TAF) a moins d'effets délétères sur le rein et l'os que le TDF et une efficacité similaire (actuellement non commercialisé en France). Le problème majeur des analogues est la survenue fréquente d'une rechute après l'arrêt du traitement, même si l'ADN viral B était indétectable pendant plusieurs années de traitement. Rechute virologique, habituellement définie par: ADN viral B > 2000 UI/mL. Rechute clinique, habituellement définie par: ALAT 2) > 2 N. ...................................................................................................................................................................... 1) Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet).
  • 122.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 122 Traitementpar analogues Guidelines / Quelques différences (1/3) 1) 2) 3) Indications thérapeutiques - Cirrhoses avec ADN viral B (+), quels que soient les taux d'ADN viral B et d'ALAT 5) 
 Accord EASL, AASLD, APASL 4) - Phase d'activité immune a) EASL 
 ADN viral B > 2000 UI/mL, quel que soit le statut HBe, (+) ou (-) b) AASLD et APASL 
 Ag HBe (+) = ADN viral B > 20000 UI/mL / Ag HBe (-) = ADN viral B > 2000 UI/mL .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases; APASL = Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 5) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), N < 40 UI/mL en France.
  • 123.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 123 Traitementpar analogues Guidelines / Quelques différences (2/3) 1) 2) 3) Indications thérapeutiques (suite) a) EASL ALAT 5) > N et nécro-inflammation et/ou fibrose modérée ou élastométrie > 9 kPa ou ALAT > 2 N et ADN viral B > 20000 UI/mL b) AASLD et APASL 
 ALAT > 2 N ou nécro-inflammation modérée à sévère ou fibrose significative .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases; APASL = Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 5) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), N < 40 UI/mL en France..
  • 124.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 124 Traitementpar analogues Guidelines / Quelques différences (3/3) 1) 2) 3) Limite supérieure de l'ALAT 4) a) EASL et APASL 5) Homme et femme: 40 UI/mL b) AASLD 5) Homme: 35 UI/mL, Femme: 25 UI/mL ......................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). 4) ALAT = Transaminase: alanine aminotransferase (ex SGPT), 5) EASL = European Association for the Study of the Liver; AASLD = American Association for the Study of Liver
  • 125.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 125 Traitementpar analogues / Synthèse Traiter 1) 2) - La cirrhose 
 - Les maladies actives Ag HBe (+) et Ag HBe (-) 3) Pas de traitement en routine - Phase d'immuno-tolérance = Infection chronique Ag HBe (+) 
 - Portage inactif = infection chronique Ag HBe (-) ...................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3) Voir le tableau plus haut sur les différentes phases de l'hépatite B.
  • 126.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous analogues ? 1) ALAT 2) et ADN viral B 3) . Tous les 3 mois jusqu'à négativation de l'ADN (objectif du traitement par analogues). . Puis tous les 6 mois. Ag HBs quantitatif 
 - Prédiction des chances de perte de l'Ag HBs (cure fonctionnelle) . Si > 1000 UI/mL => Ag HBs tous les 3 ans . Si < 1000 UI/mL => Ag HBs tous les ans 
 - Si Ag HBs < 100 UI/mL 
 . Bon pronostic . Arrêt du traitement envisageable sauf hépatopathie avancée - Si disparition de l'Ag HBs 
 . Anti-HBs tous les 6 mois. 
 . Arrêt du traitement au bout d 1 an de "consolidation". (même en l'absence d'apparition de l'anti-HBs). ............................................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N = < 40 UI/ en France. 3) Cette surveillance régulière permet aussi la détection de défauts d'observance du traitement et de très rares échecs thérapeutiques (sous 126
  • 127.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Suivreun patient sous analogues 127
  • 128.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 128 Traitementpar analogues Entecavir / Tenofovir Objectif: ADN viral B indétectable 1) 2) 3) 4) - PCR sensible (<10 UI/mL) 
 - Non réponse primaire = pas de baisse d'1 log10 après 3 mois. 
 - Réponse partielle = baisse d'1 log10, mais PCR (+) > 12 mois. 
 - "Breakthrough" (échappement) = > 1 log10, confirmé, après le nadir. 
 - ADN viral B < 10-20 UI/mL à partir de la 48ème semaine 
 - Réponse soutenue = ADN viral B < 2000 UI/mL > 12 mois après arrêt - Négativation stricte nécessaire, 
 sinon persistance d'un risque de CHC 5), surtout en cas de cirrhose. .......................................................................................................................................................................................... 1) La viro-suppression entraîne: régression de la fibrose et diminution des complications. 2) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 
 3) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 4) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 5) CHC = Carcinome hépatocellulaire.
  • 129.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous analogues ? 1) a) Biologie (1/2) Ag HBe Patients Ag HBe (+) devenant Ag HBe (-) et anti-HBe 2) => Arrêt du traitement envisageable sauf hépatopathie avancée. 
 .......................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 2) Environ 8% de séroconversion HBe par an. 129
  • 130.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous analogues ? 1) a) Biologie (2/2) Tolérance 1) 2) Créatininémie, phosphorémie Phosphore urinaire .......................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 2) Dépistage d'une altération fonctionnelle rénale et d'un diabète phosphoré. 
 130
  • 131.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous analogues ? 1) b) Fibrose Méthodes non invasives recommandées 1) - HÉPATOPATHIE AVANCÉE (dont cirrhose) => élastographie tous les ans. 
 (Si élasticité < 20 kPa et Plaquettes > 150000 = risque faible de varices pouvant saigner) 
 - CO-MORBIDITÉ => méthodes non invasives => tous les 1 à 3 ans. ............................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre). 131
  • 132.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Analogues/ Quand discuter un éventuel arrêt ? (1/3) 1) Introduction - Hépatite chronique Ag HBe (+), non cirrhotique, et séroconversion anti HBe (+) Envisager un arrêt après une période de consolidation de 12 mois - Hépatite chronique Ag HBe (-) Durée indéfinie (le plus souvent...) - Cirrhose Pas d'arrêt du traitement (généralement recommandé...) Sinon, surveillance mensuelle x 6 mois, puis tous les 3 mois ...................................................................................................................................................................................................................................... ........... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 132
  • 133.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Analogues/ Quand discuter un éventuel arrêt ? (2/3) 1) - Virémie faible (< 2000 UI/mL) et persistante Continuer entécavir ou ténofovir quel que soit le taux d'ALAT 2) - Échappement a) Soit switch vers l'autre analogue (entécavir / ténofovir) b) Soit ajout de l'autre analogue puissant (entécavir + ténofovir) ...................................................................................................................................................................................................................................... ........... 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 2) ALAT = Transaminase, alanine aminotransferase (appelée auparavant SGPT); N < 40 UI/ mL en France. 133
  • 134.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 134 Analogues/ Quand discuter un éventuel arrêt ? (3/3) Synthèse 1) 2) 3) - Cirrhose 
 => Non => Durée indéfinie 
 - Maladie actives Ag HBe (+) 4) => Si séroconversion HBe et ADN VHB indétectable pendant 6 mois (et si possible Ag HBs < 1000 UI/mL) consolidation de 12 mois et arrêt (en l'absence de cirrhose), puis surveillance rapprochée. 
 (Proposition de surveillance: hebdomadaire x 1 mois, puis mensuelle x 6 mois, puis tous les 3 mois) - Maladie active Ag HBe (-) 4) 
 => EASL: Arrêt envisageable, si ADN viral B non détectable pendant 3 ans, 
 (puis surveillance +++, car rechutes très fréquentes.) => AASLD: Traitement poursuivi, sauf si perte de l'Ag HBs. .......................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 3)Voir aussi mon topo sur Slideshare: https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/hpatite-b-peuton-arrter-les- analogues-nuclostidiques-avant-la-perte-de-lag-hbs 4) Voir le tableau plus haut sur les différentes phases de l'hépatite B.
  • 135.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B 135 Traitementpar analogues Quand l'arrêter / Synthèse 1) 2) - Cirrhose 
 => Durée indéfinie 
 - Maladie actives Ag HBe (+) => Si séroconversion HBe, consolidation de 12 mois et arrêt - Maladie active Ag HBe (-) 
 => EASL: Arrêt envisageable, si ADN viral B non détectable pendant 3 ans, 
 puis surveillance +++, car rechutes très fréquentes. => AASLD: Traitement poursuivi, sauf si perte de l'Ag HBs. .......................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 2) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet).
  • 136.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Interféron 136
  • 137.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféronpegylé alpha-2a (Pegasys*) Pour qui ? 1) Envisageable comme traitement initial devant Hépatite minime à modérée Ag HBe (+) ou (-) 
 (parfois quelques cas sélectionnés de cirrhose compensée) Durée standard 48 semaines 
 (parfois plus pour des cas Ag HBe (-) sélectionnés) ................................................................................................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 137
  • 138.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféronpegylé alpha-2a (Pegasys*) Comment ? 1) Adulte 180 mg en SC (sous-cutané) chaque semaine x 48 semaines 
 (Règles d'arrêt éventuel avant 48 semaines décrites plus loin) Précautions Attention à certaines contre-indications, cardiaques ou psychiatriques en particulier. ....................................................................................................................................................... 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 138
  • 139.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous interféron ? 1) (1/3) But ADN VHB < 2000 UI/mL à 6 mois et en fin de traitement Si Ag HBe (+) séroconversion => HBe (-) Quelle surveillance ? Tous les mois Transaminases ALAT NFS-plaquettes À 3 mois Ag HBs quantitatif, ADN viral B, À 6 mois Ag HBs quantitatif, ADN viral B, Ag HBe / anti-HBe (Si + au départ, et à refaire à 12 mois , puis 6 mois après l'arrêt du traitement) 
 Si Ag HBe (-) et ADN viral B (-) => Ag HBs tous les 6 mois .......................................................................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 139
  • 140.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous interféron ? 1) (2/3) Règles d'arrêt (et recours à un analogue) Patients Ag HBe (+) à 12 semaines Ag HBs quantitatif 
 > 20000 UI/mL (génotypes B ou C) 
 Absence de baisse par rapport au début (génotypes A ou D) Patients Ag HBe (+) à 24 semaines 
 Ag HBs > 20000 UI/mL Patients Ag HBe (-) à 24 semaines Ag HBs: absence de baisse ADN viral B: Baisse < 2 log (génotype D) ........................................................................................................................................................................................................................................................... 1) SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). 140
  • 141.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Commentsuivre un patient sous interféron ? (3/3) Réponses au traitement 1) Réponse virologique ADN viral B < 2000 UI/mL 
 à 6 mois et en fin de traitement Réponse virologique soutenue ADN viral B < 2000 UI/mL pendant > 12 mois, après la fin du traitement ............................................................................................................................................................................................................ 1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). 141
  • 142.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Interféron/ Quels résultats ? IFN-PEG 48 semaines 1) Séroconversion Ag HBe => 20% à 30% Si séroconversion (Ag HBe (+) => anti-HBe (-)) => Virosuppression soutenue (< 2000 UII/mL): 65% des cas ............................................................................................................................................................................................. 1) Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 142
  • 143.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Conclusions Efficacité sur: Inflammation, fibrose, cirrhose, décompensation, carcinome hépatocellulaire, mortalité. Peu efficace sur: Perte de l'Ag HBe et de l'Ag HBs 1) ................................................................................................. 1) Résultats détaillés dans: Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 143
  • 144.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (1/3) a) Phase de tolérance immune 
 (Ag HBe (+), ADN viral B > 107 UI/mL, ALAT 2) = N) b) Phase de portage inactif 
 (Ag HBe (-), ADN viral B < 2000 UI/mL, ALAT 2) = N) ................................................................................................. 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 144
  • 145.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (2/3) a) Phase de tolérance immune Rappel Guidelines => traiter les patients "âgès", "cutoffs": 30 ou 40 ans. Élargir ? 
 Faible taux de réponse des études en phase de tolérance immunitaire. .......................................................................................................................... 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 145
  • 146.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Élargir les indications thérapeutiques dans les 2 phases suivantes ? 1) (3/3) b) Phase de portage inactif Rappel : risque de complications faible, si 1) Absence d'atteinte hépatique significative survenue avant d'aboutir à cette phase 
 (mesurable par élastométrie / Fibroscan* et biopsie du foie), 
 2) Le patient reste dans cette phase 
 => surveillance régulière et prolongée: Ag HBe, ALAT, charge virale B. Pronostic excellent si:P P ALAT 2) = N, ADN VHB < 2000 UI/mL, Ag HBs < 1000 UI/mL Donc, actuellement peu d'incitations au traitement Les indications pourront être plus larges quand on disposera de nouveaux traitements aboutissant régulièrement une cure fonctionnelle (perte de l'Ag HBs) après un traitement de durée définie. .......................................................................................................................... 1) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatitis B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014 (Accès libre sur internet). 146
  • 147.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE B Traitementantiviral Quel futur ? Les molécules en cours d'étude sont envisagées en particulier dans: - Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). - Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet) - Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). 147
  • 148.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Maintenant,c'est simple... y compris pour le généraliste... 148
  • 149.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Introduction Anciennehépatite non-A, non-B Transmise par le sang a) Hépatite aiguë 
 Peu fréquente (15%) b) Hépatite chronique Habituelle (> 80%) 
 => Cirrhose: 20% en 25 ans => Dont 25% de cancer et/ou décompensation 149
  • 150.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C RecommandationsAFEF 1) Obtenir le plus rapidement possible l'élimination de l'infection, si possible avant 2025. L'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) a fixé cet objectif pour 2030. => Dépistage et traitement universel ............................................................................ 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 150
  • 151.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Unmot d'épidémiologie 1) Monde Environ 70 millions de personnes infectées (1% de la population) France 
 Environ 70000 personnes non encore dépistées 2) Transmission par le sang et matériel contaminé - Usage de drogue (voie IV ou nasale) - Homosexualité masculine, incarcération 
 - Pays en développement: soins, transfusion de sang - Transmission péri-natale: 3%-10% .............................................................................................................................................................. 1) Roudot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45:101596 2) Chiffre donné dans: AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 151
  • 152.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aspectscliniques (1/2) Incubation 2 à 12 semaines (habituellement 6 à 8 semaines) a) Hépatite aiguë Manifestations - Asymptomatique (Le plus souvent) - Asthénie / ictère (< 1/3 des cas) - Fulminante < 1% Évolution 15% à 30% => Guérison 70% à 85% => Chronicité (persistance > 6 mois) 152
  • 153.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aspectscliniques (2/2) b) Hépatite chronique 1) - Asymptomatique souvent. Transaminases modérément augmentées ou normales. - Asthénie, anorexie, perte de poids. Ictère en cas de maladie avancée. - Cirrhose (de 2-3% à > 50% en 20 ans) et CHC (carcinome hépatocellulaire) 2) 3) c) Manfestations extra-hépatiques 
 (Diapo suivante) ................................................................................................................................................... 1) Persistance de l'ARN du VHC > 6 mois. Au moins 60% à 70% des personnes infectées. 2) Rôle de: sexe (masculin), alcool et tabac, co-infection virale (VHB, VIH), obésité et NASH (stéatohépatite non alcoolique.) 3) Le CHC apparaît parfois en l'absence de cirrhose complètement constituée. 153
  • 154.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestationsextra-hépatiques 1) (1/3) Fréquentes Jusqu'à 2/3 des cas ! a) Auto-immunes et lymphoprolifératives - Cryoglobulinémie mixte bénigne 2) - Lymphome 
 (Lymphome non hodgkinien à lymphocytes de type B) .................................................................................................... 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 2) Vascularite des petits vaisseaux. Touche peau (purpura palpable, syndrome de Raynaud, acrocyanose), articulations (arthralgies), nerfs (paresthésies douloureuses...), rein (glomérulonéphrite membranoproliférative, protéinurie, hématurie, insuffisance rénale de degré variable). Le VHC est la cause de ce syndrome dans 80% des cas. 154
  • 155.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestationsextra-hépatiques 1) (2/3) b) Autres associations (1ère partie)) - Arthralgies / Myalgies . 40% à 80% - Syndrome sec . Bouche ou yeux. 20% à 30%. 
 . Le syndrome de Sjögren avec anti-SSA et anti-SSB est rare. - Auto-anticorps 
 . Cryoglobuline (60-90%), facteur rhumatoïde (70%), anti-nucléaires (20-40%), 
 anti-cardiolipine (15%), anti-thyroïde (12%). ............................................................................................................................... 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 155
  • 156.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Manifestationsextra-hépatiques 1) (3/3) b) Autres associations (2ème partie) 
 - Maladies cardio-vasculaires - Insuffisance rénale - Résistance à l'insuline et diabète de type 2 - Fatigue, dépression, déficit cognitif ............................................................................................ 1) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). 156
  • 157.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Dépistage(1/2) Recommandations de l'AFEF 1) 2) Dépistage universel au moins une fois dans la vie 3) Le dépistage du VHC, VHB et VIH 4) doit être combiné 5) ..................................................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C). afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Recommandations AFEF pour l'élimination de l'infection par le virus de l'hépatite C en France. Mars 2018. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet) 3) L'AASLD recommande aussi un dépistage universel chez tous les individus de > 18 ans. AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 4) Virus des hépatites C, B et de l'immuno-déficience humaine. 
 5) Les différentes techniques de dépistage sont détaillées dans: AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 157
  • 158.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Dépistage(2/2) 1) 2) 158 Conduites à risques Expositions à risques Conditions à risques Usage de drogue 
 (voie IV ou nasale) Homosexualité masculine Hémodialyse Exposition percutanée ou parentérale Certains personnels soignants Enfant né de mère VHC (+) Incarcération Transfusion ou transplantation < 1992 Infection par le VIH 3) Avec une une prophylaxie sexuelle VIH Anomalie hépatique inexpliquée Transplantation d'organes 1) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 2) Pas de facteur retrouvé dans 20% à 30% des cas ! 3) VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine.
  • 159.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Commentdépister ? (1/2) 1) 2) - Sérologie (Prélèvement sanguin) ou - TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique) 3) si (+) => Charge virale C ..................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française D'étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 3) Xpert* HCV viral load Fingerstick, Genedrive* HCV ID Kit 159
  • 160.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Commentdépister ? (2/2) 1) 2) Sérologie (anti-VHC) et/ou virologie (ARN du VHC par PCR) 1) "Fonction du contexte" 3) - Immuno-déprimé => ARN du VHC par PCR d'emblée = licite 2) 
 - Exposition < 6 mois et sérologie (-) => refaire sérologie ou ARN du VHC 3) Sérologie (+) mais PCR (-) = Guérison de l'infection, mais non protégé d'une ré-infection ..................................................................................................................................................................................................................... 1) AFEF (Association Française D'étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 3) Si besoin: TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique), Xpert* HCV viral load Fingerstick, Genedrive* HCV ID Kit 160
  • 161.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C ARNVHC (+) => Précautions (Transmission par le sang) b) Ne pas partager - Seringues, coton, etc - Rasoir, coupe-ongles, brosse à dents c) Protection sexuelle si - Partenaires multiples - Co-infection VIH 161
  • 162.
  • 163.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitementuniversel 1) (Maintenant autorisé en France) Quel que soit le stade de fibrose Particulièrement coût-efficace au début, avant le stade de fibrose modérée (< F2) Traiter aussi l'hépatite aiguë Sans attendre une éventuelle guérison spontanée ................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 163
  • 164.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Deuxtypes de prise en charge 1) Parcours simplifié / Parcours spécialisé .......................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 164
  • 165.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Parcourssimplifié 1) 165 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 
 - Le recours aux RCP (Réunions de Concertation Multidisciplinaire) doit être poursuivi pour les cas les plus complexes: co-infection VHB, débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn/1,73 m2 ou dialyse, cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C), transplantation d'organe, CHC (carcinome hépatocellulaire), échec d'un précédent traitement par DAA (agent antiviral direct). 
 - Les détails de la prise en charge des cas sévères ou compliqués sont à lire dans: EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet) ou Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
  • 166.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Diagnostic1) 166 Sérologie VHC (+) Charge virale C (-) Guérison virologique (+) Co-infection VHB ? VIH ? Co-morbidité mal contrôlée ? (alcool, diabète, obésité) Oui => Spécialiste Non => Évaluer la maladie 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet)
  • 167.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Évaluerla maladie 1) 167 Fibroscan* ou Tests sanguins Fibrotest* ou Fibromètre* 2) < 10 kPa Fibrotest* < 0,58 Fibromètre* < 0,786 oui Elimination de Traitement pangénotypique: Epclusa* ou Maviret* 3) 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) L'EASL recommande aussi les tests APRI (ASAT et plaquettes) et FIB-4 (ASAT, ALAT, plaquettes, âge), calcul gratuit sur internet. EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). 3) Détaillé plus loin.
  • 168.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Évaluerles co-morbidités 1) 
 Si (+) => prise en charge spécialisée • Co-infection virale B et VIH 2) • Consommation d'alcool • Co-morbidité mal contrôlée • Insuffisance rénale sévère ................................................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 168
  • 169.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Butdu traitement 1) Guérison virologique Traduite par une réponse virologique soutenue (RVS), ARN du VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement. La RVS est associée à: => Amélioration clinique. => Lente régression des lésions hépatiques dont le fibrose. En cas de maladie avancée 
 Fibrose extensive et cirrhose (F3 et F4 dans la classification Metavir) => Disparition du risque de décompensation. => Mais persistance partielle du risque de carcinome hépatocellulaire. 
 (poursuite du dépistage par échographie semestrielle) ........................................................................................................................................................................................................ 1) L'EASL recommande: ARN VHC < 15 UI/mL 12 ou 24 semaines après la fin du traitement (ou VHC core antigen indétectable s'il était détecté avant le traitement). EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). 169
  • 170.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Qu'attendredes nouveaux anti-viraux ? 1) 2) ★ Efficacité quasi constante 
 (Proche de 100%) 
 ★ Très bonne tolérance => Il convient donc d'intensifier le dépistage et les traitements ................................................................................................................................. 1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Diagnostic et suivi non-invasif d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Plusieurs études ont démontré la sécurité et la grande efficacité de l'association glecaprevir/pibrentasvir (Maviret*) ou sofosbuvir/velpastavir (Epclusa*) chez les malades non déjà traités et non cirrhotiques. AASLD- IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 170
  • 171.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Quelbilan avant traitement ? Synthèse a) Autre cause de maladies du foie ? - Autre virus ? (Virus A, B, VIH 1);si besoin vaccin contre hépatite A et B. - Alcool ? 
 - Obésité (stéatose) ... b) Sévérité de la maladie hépatique ? Si possible par une méthode non invasive 2) - Tests sanguins: Fibrotest*, Fibromètre* (AFEF) Score FIB-4 3) (AASLD) 4) - Méthode physique: mesure de l'élasticité hépatique (Fibroscan*) (AFEF) ........................................................................................................................... 1) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 2) Même si la cirrhose est cliniquement évidente, les méthodes non-invasives de mesure de la fibrose peuvent être faites car elles, ont un intérêt pronostic AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020. afef.asso.fr (Accès libre sur internet). 3) FIB-4: ASAT, ALAT, plaquettes, âge et calcul gratuit sur internet. 4) AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). 171
  • 172.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Bilanbiologique avant traitement 1) a) Foie ASAT 2), ALAT 2), GGT 3), bilirubine b) Hématologie NFS-plaquettes c) Rein Clairance de la créatinine d) Virus Sérologie VIH 4) Sérologie virale B: Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs 
 Quantification de la charge virale C / Génotypage non indispensable 5) 
 ................................................................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT) (transaminases). 3) GGT = gamma glutamyl-transferase. 4) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine. 
 5) Car traitement pangénotypique en cas de "parcours simplifié" (AFEF) 172
  • 173.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Précautionsavant traitement 1) a) Interactions médicamenteuses ? => https://www.hep-druginteractions.org/checker 
 => smartphone: HEP iChart b) Consommations à éviter ! Millepertuis, pamplemousse, orange sanguine c) Insister sur l'observance ... ....................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 173
  • 174.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitement1) Ordonnance bizonne (prise en charge à 100%) Epclusa* 2) 1 cp par jour pendant 12 semaines ou Maviret* 3) 3 cp par jour en 1 prise, avec de la nourriture, pendant 8 semaines ....................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet) 2) Epclusa* = Sofosbuvir + Velpatasir. 3) Maviret* = Glecaprevir + Pibrenstavir. 174
  • 175.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aprèsle traitement 1) (1/2) Charge virale C 12 semaines après l'arrêt a) Indétectable = Guérison virologique b) Encore (+) => Spécialiste ....................................................................................................... 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/ recommandations (Accès libre sur internet). 175
  • 176.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Aprèsle traitement (2/2) - Persistance des anticorps anti-VHC - Si conduite à risques, . Usage de drogue par voie intra-veineuse ou nasale 
 . Comportements sexuels à risques persistance d'un risque de ré-infection. => recherche régulière de la charge virale VHC 176
  • 177.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE C Traitementspangénotypiques / Résultats 1) - Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa*) x 12 semaines => RVS 2) > 95%, quel que soit le génotype et le stade de fibrose - Glecaprevir + Pibrentasvir (Maviret*) x 8 à 12 semaines, 
 selon la sévérité de la maladie du foie, 
 => RVS 2) > 95%, quel que soit le génotype, 
 sauf chez les malades en échec d'interféron pégylé + ribavirine infectés par un génotype 3, dont le traitement nécessite 16 semaines ................................................................................................................................. 1) Recommandations AFEF (Association Française d'Etude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). 2) Réponse Virologique Soutenue = Charge virale (-) 12 semaines après l'arrêt du traitement. 177
  • 178.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTA 178 Sujetabordé récemment dans foiepratique.fr et Slideshare. Pour le consulter: clic sur ce lien https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/hepatite-delta-2021 Il ne sera envisagé ici qu'un résumé
  • 179.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTARésumé 1) (1/2) Prévalence Au minimum 4,5% des sujets Ag HBs (+) (15 à 20 millions de personnes infectées) 
 Le VHD doit être dépisté chez tous les porteurs de l'Ag HBs (IgM ou IgG anti-VHD et ARN VHD) Aspects cliniques a) Co-infection VHB + VHD Hépatite aiguë, parfois grave, voire fulminante (Plus souvent que le seul VHB) 
 Évolution biphasique (2 pics de transaminases) Passage à la chronicité rare (2% à 5% chez l'adulte) b) Surinfection VHD d'une infection VHB chronique Risque d'hépatite sévère et chronicité habituelle (80% à 90%) 
 . Ne pas confondre avec une réactivation virale B ou une hépatite B isolée. . Risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) x 3 et de cirrhose x 2 par rapport au seul VHB ........................................................................................................................................ 1) Sujet récemment traité dans foiepratique.fr et Slideshare. Référence diapo ci-dessus. 179
  • 180.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE DELTARésumé 1) (2/2) Traitement Préventif Vaccination contre l'hépatite B À visée curative - Interféron pegylé 48 semaines . Efficacité "modeste" : 20% à 25% . Associer à un analogue (ténofovir) si virémie B élevée. - Bulevirtide (Hepcludex*) (Myrcludex, auparavant) 
 . Dispensation hospitalière. Voie sous-cutanée, 2 mg chaque jour. 
 . Études encore en cours ........................................................................................................................................ 1) Sujet récemment traité dans foiepratique.fr et Slideshare. Référence ci-dessus. 180
  • 181.
  • 182.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Introduction -Habituellement bénigne et guérissant spontanément - Mais il existe des situations à risque : . Femme enceinte 
 (mortalité: environ 25%, avec de grandes différences régionales) . Patient immuno-déprimé 
 (risque de passage à la chronicité) . Maladie hépatique pré-existante 
 (risque d'ACLF / Acute-on-Chronic Liver Failure) 182
  • 183.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Unmot d'épidémiologie a) Régions du monde où l'hygiène est faible - Transmission oro-fécale, rôle de l'eau contaminée par les matières fécales 
 - Possibles épidémies - Rarement: contact d'individu à individu, voire transfusion 
 (Génotypes 1 et 2) b) Pays développés - Zoonose 1) - Sporadique (Génotypes 3 et 4) (parfois: voyage en pays d'endémie) .............................................................................................................................................. 1) Porc = +++ (dont les figatelli de Corse), sanglier, biche. Viande mal cuite, lait. Fraises, salades ou fruits de mer contaminés par les selles d'animaux infectés... 183
  • 184.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique(1/3) Incubation 15 à 60 jours Asymptomatique Fréquent Symptomatique 5% à 30% des cas - Signes semblables aux autres hépatites virales 
 (Fatigue, nausées, vomissements, fièvre, douleurs, ictère) - Insuffisance hépatique aiguë, rarement 184
  • 185.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique(2/3) Manifestations extra-hépatiques 1) Neurologiques 
 Syndrome de Guillain-Barré, névralgie amyotrophique de l'épaule (syndrome de Parsonage-Turner), encéphalite/myélite et aussi: paralysie faciale de Bell, neuropathie périphérique, multinévrite, Rénales 2) Glomérulohéphrites membranoprolifératives +/- cryoglobulinémie, glomérulopthie membraneuse. néphropathie à IgA Hématologiques Cryoglobulinémie, thrombopénie, et aussi rarement: hémolyse, anémie aplasique. Autres Pancréatite aiguë, et aussi, rarement: thyroïdite, arthrite, myocardite, myasthénie ........................................................................................................................................................................................ 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet, nombreuses références). 2) L'EASL (Réf. ci-dessus) suggère de rechercher une protéinurie en cas d'infection virale E et si (+) de biopsier le rein, ainsi qu'un traitement en cas d'atteinte glomérulaire. 
 185
  • 186.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Clinique(3/3) Cas à problèmes - Femme enceinte 
 Risque d'insuffisance hépatique aiguë 
 Au 3ème trimestre. Génotypes 1 et 2 => mortalité 25-30%. Grandes différences géographiques dans la sévérité. - Patients immuno-déprimés Risque notable de passage à la chronicité 
 et de nécessité d'un traitement antiviral (interféron et/ou ribavirine)... - Formes sévères ou graves - Formes plus sévères chez l'homme âgé infecté par les génotypes 3 et 4. - Insuffisance hépatique aiguë 
 Rare. Peut compliquer une hépatopathie pré-existante => Acute-on-Chronic Liver Failure 1) ............................................................................................................................................................................................................... 1) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique. 186
  • 187.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Biologie Augmentation -Transaminases: ALAT souvent > 1000 UI/mL - Bilirubine, GGT 1), Phosphatases alcalines .............................................................................................. 1) GGT = Gamma glutamyltransferase. 187
  • 188.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Diagnostic(1/2) Sérologie a) IgM anti-VHE - Apparition => environ 4 semaines (pratiquement au moment des symptômes). - Persistance => environ 3 à 4 mois, parfois plus. b) IgG anti-VHE - Apparition => après l'IgM anti-VHE - Persistance => plusieurs années + 1) Virologie ARN du VHE (détectable peu après l'infection, avant les symptômes, persiste généralement 6 semaines) 
 Détectable dans le sang ou les selles. ................................................................................................................................................................................ 1) L'EASL recommande, vu le manque de fiabilité des méthodes sérologiques d'associer les techniques: anticorps entre eux, anticorps et virologie, ou virologie seule. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 188
  • 189.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Diagnostic(2/2) Savoir évoquer l'hépatite E devant a) Suspicion d'hépatite médicamenteuse b) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure 1)) ..................................................................................................................................... 1) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique pré-existante. 189
  • 190.
  • 191.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement:a) Hépatite aiguë Traitement antiviral 1) 1) Généralement non nécessaire (Guérison spontanée habituelle) 2) Ribavirine envisageable 
 - Forme sévère - ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure 2)) ............................................................................................................................................... 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 2) ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) = Décompensation aiguë d'une maladie hépatique chronique pré-existante. 191
  • 192.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement:b) Hépatite chronique chez un transplanté Conduite proposée par l'EASL 1) 2) 1) Réduire l'immuno-suppression, si possible Permet une clairance virale soutenue dans près d'1/3 des cas 2) Ribavirine, si réplication virale persistant 3 mois 3) => Stop si : ARN VHC (-) dans le sang et les selles. => Si ARN VHC encore (+) : on peut prolonger la ribavirine de 3 mois supplémentaires. 
 Posologie habituelle: 600 mg/j x 3 mois. Effet secondaire fréquent: anémie. Effet tératogène. 
 3) Si non réponse à la ribavirine, envisager l'interféron pegylé alpha. 
 Contre-indiqué si transplantation coeur, rein, poumon, pancréas. .................................................................................................................................................................................................. 1) EASL = European Association for the Study of the Liver. 2) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 3) Ribavirine, série de 59 cas => réponse virologique soutenue = 78% après un premier traitement, 85% en cas de retraitement. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirine for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. New Engl J Med 2014;370:1111-1120. (Accès libre sur internet) 192
  • 193.
    Claude EUGÈNE HÉPATITE E Traitement:c) Vaccin Il existe un vaccin chinois depuis 2011 - "Il semble sans danger chez la femme enceinte." - "Son efficacité et sa sécurité à long terme restent à déterminer chez les sujets immuno-déprimés." 1) ............................................................................................................................................ 1) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). 193
  • 194.
  • 195.
    Claude EUGÈNE Références (1/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Mao Q-G, Liang H-Q, Yin Y-L et al. Comparison of interfero-alpha-based therapyand nucleos(t)ide analogs in preventing adverse outcomes in patients with chronic hepatitis B. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101758 Pisano MB, Giadans CG, Flichman DM et al. Virus hepatitis update: progress and perspectives. World J Gastroenterol 2021;27(26):4018-4044. (Accès libre sur internet). Castaneda D, Gonzalez AJ, Alomari M et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World J Gastroenterol 2021;27(16):1691-1715. (Accès libre sur internet). Zhang W, Aryan M, Qian S et al. A focused review on recent advances in the diagnosis and treatment of viral hepatitis. Gastroenterol Res 2021;14(3):139-156. (Accès libre sur internet). Philips CA, Ahamed R, Abduljaleed JK et al. Critical Updates on Chronic Hepatitis B Virus Infection in 2021. Cureus 13(10):e19152 (Accès libre sur internet). 195
  • 196.
    Claude EUGÈNE Références (2/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Roudot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45: article 101596 Sterling RK, King WC, Khalili M et al. A prospective study evaluating changes in histology, clinical and virologic outcomes in `HBV-HIV co-infected adults in Norh America. Hepatology 2021;74(3):1171189. Moctezuma-Velazquez C, Lewis S, Lee K et al. Non-invasive imaging criteria for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C. JHEP/Reports 2021. https:// doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100364 (Accès libre sur internet) Jeng W-J, Lok AS. Should treatment indications for chronic hepatits B be expanded ? Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:2006-2014. (Accès libre sur internet). AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies du foie. Hépatite C. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). AFEF (Association Française pour l'Etude du foie). Recommandations pour le diagnostic et le suivi non- invasif des maladies du foie. Hépatite B. Juillet 2020 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur 196
  • 197.
    Claude EUGÈNE Références (3/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) European Association for the Study of the Liver. EASL Recommandations on treatment of hepatitis C: final update of the series. J Hepatol 2020;73:1170-1218. (Accès libre sur internet). AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitits C virus infection. Hepatology 2020.71(2)/686-714. (Accès libre sur internet). Cornberg M, Lok A S-F, Terrault NA et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference. J Hepatol 2020;72:539-557. (Accès libre sur internet). Nguyen MH, Wong G, Gane E et al. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy. Clin Microbiol Rew 2020;33(2):e00046-19 (Accès libre sur internet). Lok A S-F Hepatitis B treatment: what we know now and what remains to be researched. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19; (Accès libre sur internet). 197
  • 198.
    Claude EUGÈNE Références (4/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71:397-408. (Accès libre sur internet). Recommandations AFEF pour l'élimination de l'infection par le virus de l'hépatite C en France. Mars 2018. afef.asso.fr/recommandations. (Accès libre sur internet). European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271. (Accès libre sur internet). SNFGE AFEF. P Sogni. (Révisé en 2018). Prise en charge d'un patient porteur chronique de l'Ag HBs. (Accès libre sur internet). Terrault NA , Lok ASF, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67(4):1560-1599. (Accès libre sur internet). 198
  • 199.
    Claude EUGÈNE Références (5/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) AFEF (Association Française d'Étude du Foie). Elimination de l'infection par le virus de l'hépatite C Mars 2018 afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet). European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67(2):370-398. (Accès libre sur internet). Cornberg M, Wong V W-S, Locarnini S et al. The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol 2017;66:398-411. Hepatitis B virus/HIV coinfection. Panel's recommendations regarding hepatitis B virus/ HIV coinfection. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv/hepatitis-b-virushiv- coinfection (2017) Cacoub P, Comarmond C, Domont F et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis 2016;3(1):3-14. (Accès libre sur internet). Liu J, Yang H-I, Lee M-H et al. Serum levels of hepatitis B surface antigen and DNA can predict inactive carriers with low risk of disease progresion. Hepatology 2016;64(2):381-389. (Accès libre sur internet). 199
  • 200.
    Claude EUGÈNE Références (6/6) (Choisiespour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès) Sogni P. Hépatite B au cours et au décours de la grossesse. Hépato-Gastro 2016;23:746-750. 
 Giles M, Visvanathan K, Lewin S et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B. Gut 2015;64:1810-1815. (Accès libre sur internet). EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hhepatol 2015;63:237-264. (Accès libre sur internet). 
 Poynard T, Vergniol J, Ngo Y et al. Staging chronic hepatitis B into seven categories, defining inactive carriers and assessing treatment impact using a fibrosis biomarker (Fibrotest*) and elastography (Fibroscan*). J Hepatol 2014;61:994-1003. Leroy V, Sturm N, Faure P et al. Prospective evaluation of Fibrotest*, Fibrometer*, and Hepascore* for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28-34. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirine for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. New Engl J Med 2014;370:1111-1120. (Accès libre sur internet) 200