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E. P. U. LE BAILLEUL
Mardi 11 Février 2014
Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH)
Charles Foussard
Service des Maladies du Sang
CHU ANGERS
MALADIE DE HODGKIN


Fréquence stable :






1200 nouveaux cas / an en France

Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :



L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?
MALADIE DE HODGKIN





Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :



L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?
MALADIE DE HODGKIN
A : cervical haut
A

B : axillaire
C : m édiastinal

B
D : sous diaphragm atique
C

D

MALADIE DE HODGKIN : Les modes de
dissémination
MALADIE DE HODGKIN




Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale :







Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40
ans)
Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner
Forme cervico-médiastinale

Points récents :



L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?
MALADIE DE HODGKIN :
problèmes à résoudre


Maladie loco-régionale :



Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie
Complications tardives de la radiothérapie dans
une population à espérence de vie longue :








Thyroïde
Coronaropathie
Cancer du sein +++
Maladies malignes secondaires

Les formes de mauvais pronostic
Les formes d’emblée réfractaires
MALADIE DE HODGKIN





Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :



Faire aussi bien sans radiothérapie ?
L’apport du TEP après 2 cures de traitement
MALADIE DE HODGKIN
solutions en cours


Diminuer la radiothérapie







Dans les doses délivrées
Voire sa suppression

Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du
traitement sur la maladie
Tendances actuelles non définitives :



Intérêt persistant pour l’ABVD
Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures



Mais chimio lourde
Fréquence accrue de la stérilité
Lymphomes Non Hodgkiniens
Un défi
Lymphomes Non Hodgkiniens




Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes







Traitements :






Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Quelques principes
Perspectives très encourageantes

En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion
Lymphomes Non Hodgkiniens




Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes







Traitements :






Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Quelques principes
Perspectives très encourageantes

En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion
Lymphomes Non Hodgkiniens
L. cérébral
primitif
Poppema

L. T périphérique
non spécifié

lymphocytaire T
ou B
L. de Burkitt

LLC

L. B diffus à

Transformation
L.

Leucémie pro-

grandes cellules

L. MALT

28%

lymphoplasmocyta
ire (MW) 6%
L. Zone Marginale
6%
L. Manteau
6%
L. Hodgkinien
14%

L. Folliculaire
23%
Lymphomes Non Hodgkiniens


Fréquence sans doute en forte
augmentation :


Aux USA :






Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an
Années 1990 – 2007 : 4%/an
Années 2007 – 2014 : ?

LNH folliculaires : 5%/an ?
Lymphomes Non Hodgkiniens


Hétérogénéité :







Histologique : classification provisoire depuis 2008…
en perpétuelle évolution
Lymphomagenèse : mécanismes différents
Manifestations révélatrices
Du syndrome tumoral
Evolutivité :






Doublement des cellules en 48 h
Évolution sur plusieurs années

Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance
Pronostique
Lymphomes Non Hodgkiniens




Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes









Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Perspectives thérapeutiques
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusions
LNH :
Modes de révélation très variables


LES LOCALISATIONS TUMORALES



L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS



LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX
MODES DE REVELATION DES
LNH


LES LOCALISATIONS TUMORALES




Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires
Adénopathie
axillaire

Adénopathie
inguinale
Adénopathies profondes
pelviennes
MODES DE REVELATION DES
LNH


LES LOCALISATIONS TUMORALES




Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires
Modes de révélation : Les localisations
tumorales Extra-Ganglionnaires (1)


spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau,
Hodgkin



digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau



cérébraux : diffus à grandes cellules
LNH SPLENIQUE
LNH splénique + ganglions abdominaux
LNH GASTRIQUE
LMNH B avec atteinte péri-orbitaire
LNH CEREBRAL
Modes de révélation : Les localisations
tumorales Extra-Ganglionnaires (2)


ORL :







Cutanés :





Diffus à grandes cellules
Folliculaires
Manteau
Plasmocytomes …
Epidermotropes T
Non épidermotropes B

Autres :







Paupières
Glandes salivaires
Thyroïde
Os
Testicules
Vessie …
LNH :
Modes de révélation très variables






LES LOCALISATIONS
TUMORALES
L’EXISTENCE DE
COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX
LNH : MASSE
ABDOMINALE






Risque de compression veineuse,
digestive ou urétérale
Burkitt, diffus à grandes cellules,
folliculaires
Urgence thérapeutique, risque de
syndrome de lyse tumorale
Masse abdominale
MASSE PELVIENNE
MASSE PELVIENNE + 3
mois
LNH : révélation par des complications
compression cave
LNH folliculaire transforme
paraplégie
Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur
de T3 avec épidurite
LNH :
Modes de révélation très variables






LES LOCALISATIONS
TUMORALES
L’EXISTENCE DE
COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX
COMMENT faire le
diagnostic ?
Documentation
histologique obligatoire
BIOPSIE :
Ganglionnaire ou tissulaire


ACTE IMPORTANT ++++






La biopsie : donne des informations sur :






Préférer adénopathie > 3 cm
Eviter adénopathies inguinales
Coordination clinicien – chirurgien – ana-path

les types cellulaires de la prolifération et leur quantité
L’architecture pathologique
(La cinétique de prolifération)

La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter
des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…)
mais pas dans la majorité des cas
Bilan au diagnostic (1)



Diagnostic : histologique
Bilan :


Clinique :







Complet pour la carte des atteintes
Performans status : retentissement de la maladie sur
activité du malade
Les facteurs de co-morbidités associés: diabète
coronaropathie

Biologique : sans oublier les LDH


Peut comporter des examens de cytogénétique ou
biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH
manteau, ou C-MYC dans le Burkitt
Bilan au diagnostic (2)


Biopsie de moëlle osseuse





Ponction lombaire :






Systématique
Parfois couplée avec biologie spécialisée
Lymphomes très évolutifs
Lymphomes du sein ou du testicule
Lymphomes ORL

Echographie cardiaque
Bilan au diagnostic (3)


Imagerie :



Scanner TAP
TEP :







Hodgkin
LNH « évolutifs » : beaucoup
Retrouve bien les localisations osseuses
Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très lente
(MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de
transformation histologique

IRM (rarement ): crainte de compression sur le
rachis
Lymphomes Non Hodgkiniens




Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation et présentation clinique
« Focus » sur 4 lymphomes










Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Perspectives thérapeutiques
En pratique : complexe et difficile pour le
généraliste
conclusions
« Focus » sur 4 lymphomes


Folliculaire



LNH B à grandes cel.



LNH cérébral



LNH manteau
Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (1)




Grande fréquence (n° 2) : 25 %
Age médian au diagnostic : 60 ans
Présentation :







Le plus souvent sans aucune plainte
Adénopathies périphériques fréquentes et/ou
profondes
Syndrome tumoral le plus souvent important
(stade III-IV)
Atteinte fréquentes :



Moëlle : 70 %
Splénique : 40 %
Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (2)


Evolutivité très variable :






Syndrome tumoral faible : pas de
traitement , parfois plusieurs années
Syndrome tumoral important justifiant un
traitement d’emblée
Régression possible (10 - 15 % ) :





Complète ou incomplète
Transitoire ou définitive

Formes transformées en haut-grade B
Exemple de lymphome non traité :
régression spontanée à 7 - 8ans
Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (3)


Evolution :










Historiquement, médiane de survie : 10 ans
Lymphomes à rechutes, en principe non « curable »
La transformation histologique en haut grade B
assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans
Apport majeur des anticorps monoclonaux antiCD20 (Mabthera ou Rituximab)
Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore le
taux et la durée des Rémissions complètes
Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8
ans
LOW GRADE LYMPHOMA :
INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

GROUPS
Low risk
low-intermediate risk
high-intermediate risk
high risk

CR

CR

2 years

2years

5 years

5 years

RESPONSE AND SURVIVAL

182 patients
LNH FOLLICULAIRE :
LE DEFI THERAPEUTIQUE
(a) Tissu normal

(b) Les voies de l’oncogénèse

Prolifération
Homéostasie

Néoplasie

Néoplasie
Mort
LNH folliculaires :
Attitudes thérapeutiques



Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse
Forte masse :


Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:




CVP (Marcus)
CHVP ou CHOP
Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou Mabthera :







En même temps que la chimiothérapie (FL 2000)
En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois)

Intérêt de la Bendamustine

En rechute :



Larges possibilités
Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)
Lymphomes Non Hodgkiniens
faible grade de malignité
GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non
1
,8

Cum. Survival (0)
Event Times (0)
Cum. Survival (1)
Event Times (1)

,6
,4
,2
0

0

20

40

Time

60

80

100
Rituximab ou Mabthera ou
Anticorps monoclonal anti- CD20
Anticorps monoclonal chimérique :
- Humain
- Murin
Cellule B
Antigène
CD20
FL 2000
E.F.S. according to treatment arm

% Survival
100

67%

75

Arm B

50

Log-Rank

nu F no t ub rt si Dl av vr uS
i i
i

25

0

46%

P<0.0001

Arm A

Months
0

10

20

30

CHVP-I
arm (A) :
R-CHVP-I arm (B) :

40

50

60

50% 3 years
67% at 42 months

70
Overall Survival according
to treatment arm (follow-up 42 months)
% Survival
100

Arm B

91%

75

84%
50

Log-Rank

Arm A

P= 0.029

nu F no t ub rt si Dl av vr uS
i i
i

25

Months
0
0

10

20

30

40

50

60

CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 %
CF- GS ASCO 2006
PRIMA à 6 ans
« Focus » sur 4 lymphomes


Folliculaire



LNH B à grandes cel.



LNH cérébral



LNH manteau
LNH : exemple n° 2 : lymphomes B
de haute malignité (LNH B HG)



Fréquents : 1/3 des cas de LNH
Le plus souvent atteinte diffuse à la présentation :





seulement 25 % de LNH localisés

Intérêt majeur des facteurs pronostiques
Traitement :





Pas de place à l’abstention
Classique : R-CHOP
Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP
Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++
LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE
INTERNATIONAL (IPI)


Age



Stade



Performance status



Atteintes extra-ganglionnaires



LDH
LNH B HG: INDEX PRONOSTIQU
INTERNATIONAL (IPI)


Age :





> 60 ans
< 60 ans

Stade :





I – II
III - IV

Performance status :


<2



>2



Atteintes extra-ganglionnaires



LDH


Nle



> Nle
LNH : Evolution des malades
selon le groupe pronostique initial
100 %
80 %
60 %
40 %
20 %

RFS 2 yr
RFS 5 yr

Survival 2 yr

RFS 2 yr

4

RFS 5 yr

3

Survival 5 yr

2

CR

1

0%

CR

Survival 2 yr
Survival 5 yr
CHOP vs R-CHOP
CHOP vs R-CHOP
« Focus » sur 4 lymphomes


Folliculaire



LNH B à grandes cel.



LNH cérébral



LNH manteau
LNH : exemple n° 3 :
lymphomes cérébraux





LNH rare… sauf au CHU d’Angers
Toujours d’histologie B de haut grade
Présentation déficitaire neurologique
Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe oculaire à
l’exclusion des annexes de l’œil)






Documentation histologique requise (neuro-chirurgie)
Traitement : chimiothérapie + intra-thécales puis
radiothérapie
Du fait de la barrière hémato-méningée , les agents
chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute
dose : méthotréxate + aracytine HD associés au
Rituximab
« Focus » sur 4 lymphomes


Folliculaire



LNH B à grandes cel.



LNH cérébral



LNH manteau
LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau


Définition :




Prolifération monoclonale constituée de cellules
lymphoïdes monomorphes de taille petite à
moyenne

Histologie : variants




Classique : cellules lymphoïdes petites à
moyennes
Blastoïde : cellules plus grandes et
pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité
clinique
LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau


Epidemiologie :







8 % des LNH
Touche l’adulte après 40 ans, âge médian 60
ans
Prépondérance masculine sexe ratio H/F 2/1
Prédisposition familiale
Association au K du rein ?
LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau


Clinique :







Stade étendu (III ou IV) : 90 %
Signes B : 40 %
Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %),
adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %)
Infiltration médullaire (80 %)
Atteinte extra-ganglionnaire :






Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse
multiple
Anneau de Waldeyer (10 %)

Lymphocytose circulante (30 à 50 %)
lymphomes à cel. du
manteau
lymphomes à cel. du
manteau
LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau


Cytogénétique et biologie moléculaire :





t(11;14)(q13;q32)
Surexpresion de la cycline D1
(régulateur de la phase G1 du cycle cel.)

Pronostic « classique » :



Médiane de survie : 3 à 5 ans
Temps de progression court, malgré une
réponse à la chimiothérapie d’induction
Lymphome à cellules du manteau :
traitement d’induction


Les 2 drogues actuellement les plus actives sont






Sujets jeunes : standart R- DHAP (X)
Sujets âgé > 65 ans :




1 l’Aracytine
2 le Rituximab

R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold
standart » »

Non car :


R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :


RC :





R-CHOP : 30,8 %
R-Benda : 40,1 %

Médiane PFS :



R-CHOP : 34,8 mois
R-Benda : 54,8 mois
Lymphome à cellules du manteau :
traitement du sujet « jeune » :
induction (rR-ara-C) puis auto-greffe





Rémission complète : 96 %
Suivi médian : 67 mois
EFS médian : 87 mois
Survie à 5 ans : 75 % (médiane non
atteinte)
Lymphomes Non Hodgkiniens




Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation et présentation clinique
« Focus » sur 4 lymphomes









Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Perspectives thérapeutiques
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusions
Lymphomes Non Hodgkiniens :
quelques principes thérapeutiques











la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas
nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité)
Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique
Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des
malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie
Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action
synergique à la chimiothérapie dans les LNH B
Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus
par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus
graves
Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH
Exemples de Traitement de « Sauvetage » de
LNH réfractaires/rechute
Traitemments émergents des LNH
réfractaires/rechutes
Voies thérapeutiques en développement dans les LNH
Figure 3.  Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR,
MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in
these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20
(denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase
(Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK
(PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90
(geldanomycin) (204, 205);
Lymphomes Non Hodgkiniens




Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes







Traitements :






Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau

Quelques principes
Perspectives très encourageantes

En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion
Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (1)


Rôle initial majeur : y penser +++








Les localisations extra- ganglionnaires sont très
difficiles à rattacher à un LNH
Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1 mois :
biopsie
La fréquence augmente

Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt
temps de dédoublement des cel. en 24 – 48
heures
Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (2)


Avis spécialisé rapidement +++



Médecin hématologue d’astreinte 24h/24 h
Pour le spécialiste des lymphomes l’indication
de biopsie n’est pas toujours facile !!!
Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (3)


Pendant le traitement chimiothérapique :














Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois
décalée)
Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques classiques
« petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque
infectieux rapidement évolutif
Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement
chimio récent
Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre
« nue » faussement rassurante
Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le
passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de
l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe
niche, il passe dans la circulation : décharge
Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou
< 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anticoagulant
Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé
Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (4)


Les malades (en principe) quittent le service de
soins avec prescriptions :









de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la durée et
le nadir des poly durant l’ intercure
Des antibiotiques en association à prendre à la pharmacie :
à débuter si fièvre > 38°5
EPO : moins souvent
NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire selon
le risque individualisé du traitement
Les résultats sanguins sont généralement faxés donc
« traités » dans la journée par les infirmières de
l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou
plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges
Lymphomes Non Hodgkiniens
diversités multifactorielles :









Histologique
Mode de révélation
Extension clinique
Imagerie
Intrusions biologiques pointues
Abstention thérapeutique
Thérapeutiques innovantes
L’espoir justifié

Gardons le malade au cœur du problème :



traitement individualisé
Et humanisé

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Lymphomes cf 11 02 14

  • 1. E. P. U. LE BAILLEUL Mardi 11 Février 2014 Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH) Charles Foussard Service des Maladies du Sang CHU ANGERS
  • 2. MALADIE DE HODGKIN  Fréquence stable :     1200 nouveaux cas / an en France Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • 3. MALADIE DE HODGKIN     Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • 4. MALADIE DE HODGKIN A : cervical haut A B : axillaire C : m édiastinal B D : sous diaphragm atique C D MALADIE DE HODGKIN : Les modes de dissémination
  • 5. MALADIE DE HODGKIN    Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale :     Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40 ans) Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner Forme cervico-médiastinale Points récents :   L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
  • 6. MALADIE DE HODGKIN : problèmes à résoudre  Maladie loco-régionale :   Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie Complications tardives de la radiothérapie dans une population à espérence de vie longue :       Thyroïde Coronaropathie Cancer du sein +++ Maladies malignes secondaires Les formes de mauvais pronostic Les formes d’emblée réfractaires
  • 7. MALADIE DE HODGKIN     Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :   Faire aussi bien sans radiothérapie ? L’apport du TEP après 2 cures de traitement
  • 8. MALADIE DE HODGKIN solutions en cours  Diminuer la radiothérapie     Dans les doses délivrées Voire sa suppression Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du traitement sur la maladie Tendances actuelles non définitives :   Intérêt persistant pour l’ABVD Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures   Mais chimio lourde Fréquence accrue de la stérilité
  • 9.
  • 10.
  • 12. Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • 13. Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • 14. Lymphomes Non Hodgkiniens L. cérébral primitif Poppema L. T périphérique non spécifié lymphocytaire T ou B L. de Burkitt LLC L. B diffus à Transformation L. Leucémie pro- grandes cellules L. MALT 28% lymphoplasmocyta ire (MW) 6% L. Zone Marginale 6% L. Manteau 6% L. Hodgkinien 14% L. Folliculaire 23%
  • 15. Lymphomes Non Hodgkiniens  Fréquence sans doute en forte augmentation :  Aux USA :     Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an Années 1990 – 2007 : 4%/an Années 2007 – 2014 : ? LNH folliculaires : 5%/an ?
  • 16. Lymphomes Non Hodgkiniens  Hétérogénéité :      Histologique : classification provisoire depuis 2008… en perpétuelle évolution Lymphomagenèse : mécanismes différents Manifestations révélatrices Du syndrome tumoral Evolutivité :     Doublement des cellules en 48 h Évolution sur plusieurs années Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance Pronostique
  • 17. Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
  • 18. LNH : Modes de révélation très variables  LES LOCALISATIONS TUMORALES  L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS  LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • 19. MODES DE REVELATION DES LNH  LES LOCALISATIONS TUMORALES   Ganglionnaires Extra-ganglionnaires
  • 22.
  • 23. MODES DE REVELATION DES LNH  LES LOCALISATIONS TUMORALES   Ganglionnaires Extra-ganglionnaires
  • 24.
  • 25. Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (1)  spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau, Hodgkin  digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau  cérébraux : diffus à grandes cellules
  • 27. LNH splénique + ganglions abdominaux
  • 29. LMNH B avec atteinte péri-orbitaire
  • 31. Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (2)  ORL :      Cutanés :    Diffus à grandes cellules Folliculaires Manteau Plasmocytomes … Epidermotropes T Non épidermotropes B Autres :       Paupières Glandes salivaires Thyroïde Os Testicules Vessie …
  • 32. LNH : Modes de révélation très variables    LES LOCALISATIONS TUMORALES L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • 33. LNH : MASSE ABDOMINALE    Risque de compression veineuse, digestive ou urétérale Burkitt, diffus à grandes cellules, folliculaires Urgence thérapeutique, risque de syndrome de lyse tumorale
  • 37. LNH : révélation par des complications compression cave
  • 39. Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur de T3 avec épidurite
  • 40. LNH : Modes de révélation très variables    LES LOCALISATIONS TUMORALES L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
  • 41. COMMENT faire le diagnostic ? Documentation histologique obligatoire
  • 42. BIOPSIE : Ganglionnaire ou tissulaire  ACTE IMPORTANT ++++     La biopsie : donne des informations sur :     Préférer adénopathie > 3 cm Eviter adénopathies inguinales Coordination clinicien – chirurgien – ana-path les types cellulaires de la prolifération et leur quantité L’architecture pathologique (La cinétique de prolifération) La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…) mais pas dans la majorité des cas
  • 43. Bilan au diagnostic (1)   Diagnostic : histologique Bilan :  Clinique :     Complet pour la carte des atteintes Performans status : retentissement de la maladie sur activité du malade Les facteurs de co-morbidités associés: diabète coronaropathie Biologique : sans oublier les LDH  Peut comporter des examens de cytogénétique ou biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH manteau, ou C-MYC dans le Burkitt
  • 44. Bilan au diagnostic (2)  Biopsie de moëlle osseuse    Ponction lombaire :     Systématique Parfois couplée avec biologie spécialisée Lymphomes très évolutifs Lymphomes du sein ou du testicule Lymphomes ORL Echographie cardiaque
  • 45. Bilan au diagnostic (3)  Imagerie :   Scanner TAP TEP :      Hodgkin LNH « évolutifs » : beaucoup Retrouve bien les localisations osseuses Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très lente (MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de transformation histologique IRM (rarement ): crainte de compression sur le rachis
  • 46. Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation clinique « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : complexe et difficile pour le généraliste conclusions
  • 47. « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • 48. Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (1)    Grande fréquence (n° 2) : 25 % Age médian au diagnostic : 60 ans Présentation :     Le plus souvent sans aucune plainte Adénopathies périphériques fréquentes et/ou profondes Syndrome tumoral le plus souvent important (stade III-IV) Atteinte fréquentes :   Moëlle : 70 % Splénique : 40 %
  • 49. Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (2)  Evolutivité très variable :    Syndrome tumoral faible : pas de traitement , parfois plusieurs années Syndrome tumoral important justifiant un traitement d’emblée Régression possible (10 - 15 % ) :    Complète ou incomplète Transitoire ou définitive Formes transformées en haut-grade B
  • 50. Exemple de lymphome non traité : régression spontanée à 7 - 8ans
  • 51. Lymphomes Non Hodgkiniens: exemple n° 1 : folliculaire (3)  Evolution :       Historiquement, médiane de survie : 10 ans Lymphomes à rechutes, en principe non « curable » La transformation histologique en haut grade B assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans Apport majeur des anticorps monoclonaux antiCD20 (Mabthera ou Rituximab) Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore le taux et la durée des Rémissions complètes Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8 ans
  • 52. LOW GRADE LYMPHOMA : INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 GROUPS Low risk low-intermediate risk high-intermediate risk high risk CR CR 2 years 2years 5 years 5 years RESPONSE AND SURVIVAL 182 patients
  • 53. LNH FOLLICULAIRE : LE DEFI THERAPEUTIQUE (a) Tissu normal (b) Les voies de l’oncogénèse Prolifération Homéostasie Néoplasie Néoplasie Mort
  • 54. LNH folliculaires : Attitudes thérapeutiques   Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse Forte masse :  Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:    CVP (Marcus) CHVP ou CHOP Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou Mabthera :     En même temps que la chimiothérapie (FL 2000) En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois) Intérêt de la Bendamustine En rechute :   Larges possibilités Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)
  • 55. Lymphomes Non Hodgkiniens faible grade de malignité GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non 1 ,8 Cum. Survival (0) Event Times (0) Cum. Survival (1) Event Times (1) ,6 ,4 ,2 0 0 20 40 Time 60 80 100
  • 56. Rituximab ou Mabthera ou Anticorps monoclonal anti- CD20 Anticorps monoclonal chimérique : - Humain - Murin Cellule B Antigène CD20
  • 57. FL 2000 E.F.S. according to treatment arm % Survival 100 67% 75 Arm B 50 Log-Rank nu F no t ub rt si Dl av vr uS i i i 25 0 46% P<0.0001 Arm A Months 0 10 20 30 CHVP-I arm (A) : R-CHVP-I arm (B) : 40 50 60 50% 3 years 67% at 42 months 70
  • 58. Overall Survival according to treatment arm (follow-up 42 months) % Survival 100 Arm B 91% 75 84% 50 Log-Rank Arm A P= 0.029 nu F no t ub rt si Dl av vr uS i i i 25 Months 0 0 10 20 30 40 50 60 CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 % CF- GS ASCO 2006
  • 59. PRIMA à 6 ans
  • 60. « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • 61. LNH : exemple n° 2 : lymphomes B de haute malignité (LNH B HG)   Fréquents : 1/3 des cas de LNH Le plus souvent atteinte diffuse à la présentation :    seulement 25 % de LNH localisés Intérêt majeur des facteurs pronostiques Traitement :     Pas de place à l’abstention Classique : R-CHOP Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++
  • 62. LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)  Age  Stade  Performance status  Atteintes extra-ganglionnaires  LDH
  • 63. LNH B HG: INDEX PRONOSTIQU INTERNATIONAL (IPI)  Age :    > 60 ans < 60 ans Stade :    I – II III - IV Performance status :  <2  >2  Atteintes extra-ganglionnaires  LDH  Nle  > Nle
  • 64. LNH : Evolution des malades selon le groupe pronostique initial 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % RFS 2 yr RFS 5 yr Survival 2 yr RFS 2 yr 4 RFS 5 yr 3 Survival 5 yr 2 CR 1 0% CR Survival 2 yr Survival 5 yr
  • 67. « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • 68. LNH : exemple n° 3 : lymphomes cérébraux     LNH rare… sauf au CHU d’Angers Toujours d’histologie B de haut grade Présentation déficitaire neurologique Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe oculaire à l’exclusion des annexes de l’œil)    Documentation histologique requise (neuro-chirurgie) Traitement : chimiothérapie + intra-thécales puis radiothérapie Du fait de la barrière hémato-méningée , les agents chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute dose : méthotréxate + aracytine HD associés au Rituximab
  • 69. « Focus » sur 4 lymphomes  Folliculaire  LNH B à grandes cel.  LNH cérébral  LNH manteau
  • 70. LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Définition :   Prolifération monoclonale constituée de cellules lymphoïdes monomorphes de taille petite à moyenne Histologie : variants   Classique : cellules lymphoïdes petites à moyennes Blastoïde : cellules plus grandes et pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité clinique
  • 71. LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Epidemiologie :      8 % des LNH Touche l’adulte après 40 ans, âge médian 60 ans Prépondérance masculine sexe ratio H/F 2/1 Prédisposition familiale Association au K du rein ?
  • 72. LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Clinique :      Stade étendu (III ou IV) : 90 % Signes B : 40 % Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %), adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %) Infiltration médullaire (80 %) Atteinte extra-ganglionnaire :    Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse multiple Anneau de Waldeyer (10 %) Lymphocytose circulante (30 à 50 %)
  • 73. lymphomes à cel. du manteau
  • 74. lymphomes à cel. du manteau
  • 75. LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau  Cytogénétique et biologie moléculaire :    t(11;14)(q13;q32) Surexpresion de la cycline D1 (régulateur de la phase G1 du cycle cel.) Pronostic « classique » :   Médiane de survie : 3 à 5 ans Temps de progression court, malgré une réponse à la chimiothérapie d’induction
  • 76. Lymphome à cellules du manteau : traitement d’induction  Les 2 drogues actuellement les plus actives sont     Sujets jeunes : standart R- DHAP (X) Sujets âgé > 65 ans :   1 l’Aracytine 2 le Rituximab R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold standart » » Non car :  R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :  RC :    R-CHOP : 30,8 % R-Benda : 40,1 % Médiane PFS :   R-CHOP : 34,8 mois R-Benda : 54,8 mois
  • 77. Lymphome à cellules du manteau : traitement du sujet « jeune » : induction (rR-ara-C) puis auto-greffe     Rémission complète : 96 % Suivi médian : 67 mois EFS médian : 87 mois Survie à 5 ans : 75 % (médiane non atteinte)
  • 78. Lymphomes Non Hodgkiniens    Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation clinique « Focus » sur 4 lymphomes        Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
  • 79. Lymphomes Non Hodgkiniens : quelques principes thérapeutiques       la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité) Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action synergique à la chimiothérapie dans les LNH B Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus graves Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH
  • 80. Exemples de Traitement de « Sauvetage » de LNH réfractaires/rechute
  • 81. Traitemments émergents des LNH réfractaires/rechutes
  • 82. Voies thérapeutiques en développement dans les LNH
  • 83. Figure 3.  Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR, MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20 (denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase (Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK (PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90 (geldanomycin) (204, 205);
  • 84. Lymphomes Non Hodgkiniens    Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes      Traitements :     Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau Quelques principes Perspectives très encourageantes En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
  • 85. Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (1)  Rôle initial majeur : y penser +++     Les localisations extra- ganglionnaires sont très difficiles à rattacher à un LNH Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1 mois : biopsie La fréquence augmente Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt temps de dédoublement des cel. en 24 – 48 heures
  • 86. Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (2)  Avis spécialisé rapidement +++   Médecin hématologue d’astreinte 24h/24 h Pour le spécialiste des lymphomes l’indication de biopsie n’est pas toujours facile !!!
  • 87. Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (3)  Pendant le traitement chimiothérapique :        Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois décalée) Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques classiques « petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque infectieux rapidement évolutif Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement chimio récent Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre « nue » faussement rassurante Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe niche, il passe dans la circulation : décharge Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou < 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anticoagulant Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé
  • 88. Lymphomes Non Hodgkiniens : rôle difficile du généraliste (4)  Les malades (en principe) quittent le service de soins avec prescriptions :      de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la durée et le nadir des poly durant l’ intercure Des antibiotiques en association à prendre à la pharmacie : à débuter si fièvre > 38°5 EPO : moins souvent NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire selon le risque individualisé du traitement Les résultats sanguins sont généralement faxés donc « traités » dans la journée par les infirmières de l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges
  • 89. Lymphomes Non Hodgkiniens diversités multifactorielles :         Histologique Mode de révélation Extension clinique Imagerie Intrusions biologiques pointues Abstention thérapeutique Thérapeutiques innovantes L’espoir justifié Gardons le malade au cœur du problème :   traitement individualisé Et humanisé

Notes de l'éditeur

  1. Schéma classique physio-path -1° dans les LNH de haut grade : avantage prolifératif : un grad nombre de cellules sont en cycle cellulmaire , sont en multiplication d ’où efficacité de la Chimiothérapie conventionnelle, qui agit, quelque soit la clasee des anti-mitotiques, sir de cellules en cycle : effet brillant -2° pour les LNH folliculaires: la proportion de cellules en cycle est beaucoup plus faible , d ’où une sensibilité moindre à la chimiothérapie : réponses mais incomplètes d ’autre part , la diminution de la mortalité des cellules du LNH pr inhibition de l ’apoptose (effet de l ’oncogène bcl-2 explique d ’autre part l ’augmentation du pool des cellules du LNH , Par définition insensibles à la chimio Il faut donc d ’autres dources thérapeutiques indépendantes du cycle cellulaire