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Thibault vha-vhe 2014

Le document présente une synthèse détaillée des virus de l'hépatite A et E, y compris leur structure, mode de transmission, et évolution historique. Il aborde également les techniques diagnostiques, l'épidémiologie, la variabilité génétique, ainsi que les traitements et vaccins existants. Enfin, des données sur la sévérité des infections et la réponse immunitaire sont discutées, en mettant l'accent sur l'impact des génotypes et leur répartition mondiale.

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Virus de l'hépatite A et E p Virus et marqueurs diagnostiques Vincent THIBAULT Laboratoire de Virologie Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière – Charles Foix Paris - France V.Thibault_janv.-14 1
Hépatites virales p mode de transmission préférentiel parentéral B 1965 Vaccin D 1977 féco-oral féco oral A non A non B A, 1972 C E Vaccin 1991 1990 (Vaccin) (V i ) F, G, TTV, autres… V.Thibault_janv.-14 2
150 150 V.Thibault_janv.-14 3
Historique VHA q Avant J.C.: “La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos) 1745 : Cockayne, hépatites épidémiques y , p p q 1908 : McDonald, "notion de virus…" Reproduction de la maladie 1942 : p Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum Entité clinique : 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA 1995 : Vaccin "infectious"-VHB recommandations 1996 : "serum") Transmission nosocomiale (préparation vaccinale : variole, fièvre jaune…) Visualisation : 1973 (Feinstone) Développement de la sérologie : épidémiologie 1999 : recommandations 1979 19 9 : culture (Provost et Hilleman) l (P H ll ) 1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques 1991… Vaccination 1991 : V i ti 2006 : Déclaration obligatoire V.Thibault_janv.-14 4
Virus de l'hépatite A V.Thibault_janv.-14 5
Virus de l’Hépatite A • Famille : Picornaviridae (entérovirus type 72) Capside p • • 27-32nm ARN (+) Vpg Genre : hépatovirus Taille 27-32 nm • Non enveloppé • Structure icosaèdrique • ARN simple brin brin, polarité positive • V.Thibault_janv.-14 • lié de façon covalente à une protéine Vpg 6
P1 prot. Capside P3 Structurales 0 Vpg 2.5kDa P2 1B 1C Non structurales 1D 2A 2B 2C 1A IRES Traduction (eIF-4G) (eIF 4G) 2A VP2 VP3 VP1 2B 2C 3 3C (PRO) A-B 3 A-B 3C (PRO) 7478 3D (POL) 3D (POL) VP4 ? VP4 VP4 V.Thibault_janv.-14 VP2 VP3 VP1 2A VP2 VP3 Protéase ARN Polymérase Réplication Ré li ti X5 – X12 VP1 Protéines de surface immunogénicité polyprotéine 2 227 AA Vpg Liaison NTP Hélicase VP0 AAA 2A Maturation finale 7
Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules Attachement Libération du génome Réplication Espace de Disse + Traduction Synthèse de la polyprotéine P3 P2 P1 + - Maturation Réticulum endoplasmique Empaquetage Canalicule Relargage biliaire V.Thibault_janv.-14 8
VHA : physiopathologie Absence d'effet cytopathique direct : d effet cytolyse résultant du processus immun de défense de l'hôte, médiation cellulaire édi ti ll l i médiation humorale V.Thibault_janv.-14 12
Propriétés Physiques du VHA p y q Agents Stabilité Chaleur Autoclavage (121°C, 20') 100°C 60°C température ambiante 4°C Congelé Acide-base A id b U.V. Inactivation Inactivation Stable heure St bl 1 h Stable 1 mois (selles, eaux, sols) Plusieurs jours sur surface sèche 4 h Sur l mains h. S les i Stable plusieurs mois Stable des mois ou années pH 1 : stable 5 h H t bl h. PH 3-11 : stable au moins 30' Inactivation Chimiques Chlore, ozone, glutaraldéhyde, iode Alcool 70° V.Thibault_janv.-14 Inactivation 3' : inactivation partielle 13
VHA et agents physiques ou chimiques http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_a V.Thibault_janv.-14 14
Variabilité génétique P1 prot Capside prot. P3 Structurales 0 Vpg 2.5kDa P2 1B 1C 1D Non structurales 2A 2B 2C 1A 3 3C (PRO) A-B 7478 3D (POL) AAA Comparaison nucléotidique C i lé tidi 6 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VI ⌦Homme : génotype I (90%), (III, II) ⌦Singes : IV, V, VI Sérotype unique é ⌦Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3 ⌦Tests immunologiques T i l i ⌦Vaccination (HM175, CR326) virus i i inactivé cultivé sur MRC 5 ti é lti é MRC-5 V.Thibault_janv.-14 15
Répartition mondiale des génotypes Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge. Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en vert. (g yp ), g V.Thibault_janv.-14 Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7. 16
Genetic Characterization of Hepatitis A genotypes p g yp G. Vaughan et al. Infection, Genetics and Evolution 21 (2014) 227–243 V.Thibault_janv.-14 19
Epidemiology and Genetic Characterization of Hepatitis A Virus Genotype IIA Vi us G n t p IA IB Diffusion du génotype IIA en France à partir d'une origine p g Africaine IIB Autochtones A h IIA West Africa VP1 sequences (900 nt.) Desbois et al. J CLIN MICROBIOLOGY, 2010, 48, 9:3306–3315 V.Thibault_janv.-14 IIIB IIIA 20
Génotypes et sévérité de l'hépatite Globalement, pas de consensus pour un lien direct entre le génotype et la sévérité de l'atteinte hépatique – Données en faveur de facteurs liés à l'hôte (TIM-HAVCR). Hepatitis A Virus Genotype and Its Correlation With the Clinical Outcome of Acute Hepatitis A in Korea: 2006–2008 p Yun et al. J. Med. Virol. 83:2073–2081 (2011) •n=556 (497 ARN positifs) Sept. 2006 à Août 2008 •Génotype IIIA induit des symptômes plus sévères yp y p p Comparative Analysis of Disease Severity Between Genotypes IA and IIIA of H d f Hepatitis A Vi titi Virus Yoon et al. J. Med. Virol. 83:1308–1314 (2011) •n=111, comparaison de deux périodes 1998 et 1999 (IA) (n = 45) et 2009 (IIIA) ( = 66) (n •IIIA plus sévère (ALAT et durée hospitalisation) V.Thibault_janv.-14 21
VHA : Paramètres Biologiques Ac anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccination IgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique) protection contre réinfection IgG Ag foie Symptomes Ictère VHA Selles IgM VHA Sang 0 1 V.Thibault_janv.-14 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 Semaines 24
IgM HAV uniquement à bon escient ! 1% 11 % 82 % Faux positifs p Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887 Alaska : test "réflexe" si Ig-VHA totales + réflexe Ig VHA ⌦32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86) Ig M HAV Vaccination : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection… NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË V.Thibault_janv.-14 25
IgM HAV : g A répéter, parfois… Lee HK et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 ;25(6):665-8 ;25(6):665 8 V.Thibault_janv.-14 26
Marqueurs biochimiques Diagnostic ⌦ Transaminases (ALAT, ASAT) ⌦ Bili bi Bilirubine ⌦ Phosphatase alcaline F g ⌦ Facteurs de coagulation Sérologie +++ IgM anti VHA : infection récente IgG anti VHA : infection passée ou vaccination IgM et IgG anti VHA Diagnostic di Di ti direct ( ) [ i t (-) [uniquement d t dans l cadre d'ét d ] le d d'études] Virémie : techniques sensibles (105 v./mL) Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante (109v./mL), épidémiologie Salive S li : IgG (ELISA) V.Thibault_janv.-14 Génome viral (RT-PCR) 27
Durée de la virémie: conséquences cliniques et biologiques 6-7 5-6 2-5 Log particules/mL Suivi de 13 patients : durée moyenne 95 jours dont 2 avec rechute (1-2 mois) Duration of viremia in hepatitis A virus p infection Bower et al. Journal of Infectious Diseases 2000;182:12–7 V.Thibault_janv.-14 Suivi de 27 patients High and Persistent Excretion of Hepatitis A Virus in Immunocompetent Patients Tjon et al. Journal of Medical Virology 78:1398–1405 (2006) 28
Quantification de la virémie ? Limite de quantification Hépatite fulminante Evolution bénigne p f ( ) 50 Hépatites A dont 19 fulminantes (10 OLT) Hépatite fulminante : -virémie (p=0.03) * -bilirubine -(p=0.04) * -age (p=0 09) age (p=0.09) -génotype non IA (p=0.09) Rezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003) V.Thibault_janv.-14 Fujiwara K et al. J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7. Hepatitis A viral load in relation to severity of the infection. 11 patients with fulminant hepatitis 10 with severe acute hepatitis 70 with self-limited acute hepatitis 29
Hépatite A : le vaccin virus inactivé AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie ⌦ Virus de l'hépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRCp p 5 , inactivé HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue El / l E f/ ⌦ Souche HM 175 du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5 p Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à 12 mois plus t d i l tard. La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'est actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur au moins jusqu'à 20 ans après primo-immunisation. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure Prophylaxis Victor et al. 2007 N Engl J Med 357;17 V.Thibault_janv.-14 31
Historique VHE Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites ⌦1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le VHA, épidémie VHA é idémi particulière. "NANBH" ti liè Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A : Inde : prévalence de l hépatite A importante l’hépatite Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire p p immunisé contre VHA (Balayan) Hépatite à J36 J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm) Reproduction de l’infection chez le singe (cynomolgus) Hépatite "non A - non B à transmission entérique (ENANB) non B" 1990 : Reyes et al. clonage et séquençage "VHE" 1991 : Tam et al. VHE 2000 : Panda et al. cDNA infectieux V.Thibault_janv.-14 34
Hepatitis E Virus in Pork Liver Sausage, France Hepatitis E virus (HEV) particles in the cell culture supernatant of pork liver sausage sample Berto et al. Emerg Infect Dis 2013 Feb . http://dx.doi.org/10.3201/eid1902.121255 V.Thibault_janv.-14 36
VHE Famille : Hepeviridae Genre : Hepevirus Virus non enveloppé Sphérique (SRV) Surface irrégulière Capside 27-34 nm 27 34 Symétrie icosaédrique ARN simple brin hélice droite polarité + 7,5kb poly-A poly A extrémité 3’ 3 Stabilité Au laboratoire : instable(-70 à +8°C) Décongélation/congélation Tractus GI : stable (pH) V.Thibault_janv.-14 37
Organisation génomique Non t N structurales t l Structurales St t l ARN polarité + p 7 200 nt 5’ NC 28 5109 7124 3’NC Poly-A 5109 ORF3 MeT Y G notyp s Génotypes 1-4 Pro P X Hel RdRp 5123 114 AA ORF2 (core-CRE) AA 660 Protéines P téi immunogènes DIAGNOSTIC Vaccin Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux Epitopes majeurs : parties C-ter d l’ORF3 et ORF2 (aa 452-617) E it j ti C t de t Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype ⌦ ⌦ Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) ffé Vaccin : ORF 2 recombinante V.Thibault_janv.-14 38
Kamar et al. Clinical Microbiology Reviews 2014 p. 116–138 Phylogenetic tree based on full-length sequences of HEV strains. V.Thibault_janv.-14 41
Anthropotropic Evolution VHE enzootic 536 to 1344 years ago V.Thibault_janv.-14 Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.42
Anthroponose Grandes épidémies + cas sporadiques Pays en voie de développement Eau de boisson (moussons) R F Rares en France Symptomatiques Mortalité chez la femme enceinte Evolution VHE Pays industrialisés Cas autochtones Nourriture (eau ?) Asymptomatique++ Zoonose Séroprévalence croissante avec âge Graves sur hépatopathie Pas de cas sévère chez femme enceinte Formes persistantes chez l'immunodéprimé Atteintes neurologiques (5.5%) 536 à 1344 ans V.Thibault_janv.-14 Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.43
Répartition des différents génotypes Aggarwal Hepatology 2011 V.Thibault_janv.-14 44
Un génotype plus sévère ? A confirmer ! Jeblaoui et al. Clinical Infectious Diseases 2013;57(4):e122–6 V.Thibault_janv.-14 45
Etudes des souches de l'homme et du porc en France V.Thibault_janv.-14 Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011 50
Homologie des souches de l'homme et du porc p V.Thibault_janv.-14 Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011 51
I. Ahmad et al. / Virus Research 161 (2011) 47– 58 V.Thibault_janv.-14 57
Culture et Modèles animaux • Culture Difficile Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome et "A549" cellules cancer A549 poumon (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007; Takahashi et al. Arch. Virol. 2012) Cellule embryonnaire • Modèles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine Volontaires... VHE du porc, du poulet Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton... Lapin… Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1 and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e9160 V.Thibault_janv.-14 58
Résistance thermique du VHE… VHE dans des suspensions fécales : Inactivation : 70°C 10' ou 95°C 1 min; I ti ti i 56 °C 30 min maintien de l'infectiosité Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007 Barnaud et al. August 2012 Volume 78 Number 15 Applied and Environmental Microbiology p. 5153–5159 Colson et al. JID 2010:202 V.Thibault_janv.-14 59
VHE : Paramètres Biologiques Khuroo MS, Khuroo MS. Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitis E in a population that had recorded first epidemic 30 years b f before and h d has b been under surveillance d ill since then. Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494-9 Titre peu élevé p protection contre réinfection ? IgG Symptomes Ictère VHE Selles VHE Sang 0 IgM 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Jours V.Thibault_janv.-14 200 61
Virémie et excrétion fécale Selles Virémie Détection du RNA-VHE chez 20 patients ayant une hépatite E aiguë Aggarwal et al. THE LANCET • Vol 356 • September 23, 2000, p1081-1082 V.Thibault_janv.-14 Chandra NS et al. Dynamics of HEV viremia, fecal shedding and its relationship with transaminases and antibody response in patients with sporadic acute hepatitis E. 62 Virol J. 2010 Sep 6;7:213
HEV – virémietransmission ran m n selle serum salive Concentré de plaquettes à J0 Transfusé à un homme de 64 ans traité pour Lymphome non-Hodgkinien par GM autologue IgG IgM Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75. V.Thibault_janv.-14 63
Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostique Dans le cadre d'une investigation chez un patient immuno déprimé, D l d d' i ti ti h ti t i dé i é La détection du génome viral (RT-PCR) sera privilégiée ! (ceci s'applique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR) s applique Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748 V.Thibault_janv.-14 64
Stratégie Diagnostique Pratique Hépatite aigue sans immunosuppression 1. IgM anti-VHE Délai d'obtention du résultat rapide 2. Recherche du é 2 R h h d génome d VHE (S du (Sang et S ll ) t Selles) Fiabilité des tests ? Hépatite dans un contexte d'immunosuppression d immunosuppression 1. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles) ⇒ hépatite chronique, fibrose chronique 2. Eventuellement quantification ARN-VHE avant traitement 3. 3 Marqueurs sérologiques sans intérêt clinique Recherche d'anticorps (IgG) anti-VHE Intérêt ? Fiabilité des tests ? V.Thibault_janv.-14 65
VHE : M. Q. , 62 ans GR (fin 2008) 15/01/13 Génome VHE IgM VHE PFC SD IgG ? - + VHE Selles IgM ? VHE Sang 18/10/12 V.Thibault_janv.-14 18/11 18/01/13 66
Influence des tests... Séroprévalence VHE 500 don. Sang (UK) Test Genelabs GL : 3 6% 3.6% Test Wantai Wantai: 16 2% 16.2% 0.25 2.5 Bendall et al. 2010 J. Med. Virol. 82:799-805 Marseille : 64 transplantés (reins, foie) Rossi-Tamisier et al. 2013 J. Clin. Virol. 56:62-64 •Test Adaltis : 10.9% positifs (86% immunoblots +) •Test Wantai : 31.3% positifs (80% immunoblots +) Toulouse : 88 greffe de moelle Abravanel et al. 2012 J. Clin. Virol. 54:152-155 •Test Adaltis : 12.5% positifs •Test Wantai : 36.4% positifs Corée C é : 147 bilans de santé bil d té Park t l P k et al. 2012 BMC I f Dis. 12:142 Inf. Di 12 142 •Test Genelabs: 14.3% positifs •Test Wantai : 23.1% positifs V.Thibault_janv.-14 68
Des tests performants •MP Diagnostics, (IgM v3.0; MP Biomedicals, Singapore, former Genelabs (GL)) •Dia.Pro (Milan, Italy), •DRG(Marburg, Germany), •DSI (RPC Diagnostic Systems, Nizhniy,Novgorod, Russia) •MP Products (Diacheck; The Netherlands) •Wantai Biological Pharmacy (PE2-assay; Beijing, China) •Mikrogen (recomWell; Neuried, Germany) V.Thibault_janv.-14 S.D. Pas et al. J Clinical Virology 58 (2013) 629– 634 69
Performance des tests : détection du génome viral (RT-PCR) % de détection positive Panel de 24 échantillons envoyés à différents laboratoire 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 titre (log) 6.2 /5.2/4.2/3.2/2.2/1.2 HRC‐HE104 (3a) V.Thibault_janv.-14 6.4 /5.4/4.4/3.4/2.4/1.4 JRC‐HE3 (3b) 5.1 /4.1/3.1/2.1/1.1 RKI (3f) 5 /4 /3 /2 /1 HRC‐HE15 (4c) Baylis et al. J. Clin. Microbiol. 2011, 49(4):1234. 71
En Pratique (à adapter en fonction du lieu géographique ?) p g g p q Hépatite aiguë IgM VHA et VHE IgM HBc – AgHBs Hépatite C Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès) Immunodépression et cytolyse persistante RT-PCR VHE (sang et selles) Hépatite B – Hépatite C Autres causes V.Thibault_janv.-14 72
Stratégie Diagnostique g g q Se donner les moyens de faire le diagnostic Diagnostic Indirect Diagnostic Direct Recherche de l'immunité antivirale Recherche du génome sur IgM anti VHE prélèvements sang et selles IgG anti VHE Diagnostic Di ti IgG I G IgM RT-PCR I M RT PCR Certain +/- ++ + Probable +/- - + Douteux +++ - - Immunité ancienne + - Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markers in Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560 V.Thibault_janv.-14 73
VHE et traitement Efficacité du PEG-IFN Efficacité de la ribavirine chez les patients ⌦Pas de mécanisme virologique précis décrit Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7 Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9. al Med 20;153(2):85-9 Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5. Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8. V.Thibault_janv.-14 74
Protéines et vaccins Baculovirus GlaxoSmithKline E. coli Hecolin; Xiamen Innovax Biotech S. Kamili / Virus Research 161 (2011) 93– 100 V.Thibault_janv.-14 75
VHE et vaccination 20 μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 0 5 mg d'hydroxyde d'aluminium. d'h d d d' l i i 3 injections Moyenne géométrique du taux d'anticorps anti-VHE Incidence : •Placebo : 66/896=7.37% •Vaccin : 3/898 0 33% Vaccin 3/898=0.33% Efficacité : 95,5% après 3 doses Risque cumulé d'un premier épisode d'hépatite E Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9 V.Thibault_janv.-14 76
VHE et vaccination Incidence : •Placebo : 15/48 663=0.031% •Vaccin : 0/48 693 HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech, Xiamen, China), produced in bacterial cells : safe and efficacious against infection with hepatitis E virus in seronegative participants in a phase 2 trial Zhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-902 V.Thibault_janv.-14 77
Difficultés diagnostiques http://www.invs.sante.fr/Espace-professionnels/Centres-nationaux-de-reference/Liste-et-coordonnees-des-CNR V.Thibault_janv.-14 78

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Thibault vha-vhe 2014

  • 1.
    Virus de l'hépatiteA et E p Virus et marqueurs diagnostiques Vincent THIBAULT Laboratoire de Virologie Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière – Charles Foix Paris - France V.Thibault_janv.-14 1
  • 2.
    Hépatites virales p mode detransmission préférentiel parentéral B 1965 Vaccin D 1977 féco-oral féco oral A non A non B A, 1972 C E Vaccin 1991 1990 (Vaccin) (V i ) F, G, TTV, autres… V.Thibault_janv.-14 2
  • 3.
  • 4.
    Historique VHA q Avant J.C.:“La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos) 1745 : Cockayne, hépatites épidémiques y , p p q 1908 : McDonald, "notion de virus…" Reproduction de la maladie 1942 : p Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum Entité clinique : 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA 1995 : Vaccin "infectious"-VHB recommandations 1996 : "serum") Transmission nosocomiale (préparation vaccinale : variole, fièvre jaune…) Visualisation : 1973 (Feinstone) Développement de la sérologie : épidémiologie 1999 : recommandations 1979 19 9 : culture (Provost et Hilleman) l (P H ll ) 1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques 1991… Vaccination 1991 : V i ti 2006 : Déclaration obligatoire V.Thibault_janv.-14 4
  • 5.
    Virus de l'hépatiteA V.Thibault_janv.-14 5
  • 6.
    Virus de l’HépatiteA • Famille : Picornaviridae (entérovirus type 72) Capside p • • 27-32nm ARN (+) Vpg Genre : hépatovirus Taille 27-32 nm • Non enveloppé • Structure icosaèdrique • ARN simple brin brin, polarité positive • V.Thibault_janv.-14 • lié de façon covalente à une protéine Vpg 6
  • 7.
    P1 prot. Capside P3 Structurales 0 Vpg 2.5kDa P2 1B 1C Nonstructurales 1D 2A 2B 2C 1A IRES Traduction (eIF-4G) (eIF 4G) 2A VP2 VP3 VP1 2B 2C 3 3C (PRO) A-B 3 A-B 3C (PRO) 7478 3D (POL) 3D (POL) VP4 ? VP4 VP4 V.Thibault_janv.-14 VP2 VP3 VP1 2A VP2 VP3 Protéase ARN Polymérase Réplication Ré li ti X5 – X12 VP1 Protéines de surface immunogénicité polyprotéine 2 227 AA Vpg Liaison NTP Hélicase VP0 AAA 2A Maturation finale 7
  • 8.
    Cycle de multiplicationdu VHA en culture de cellules Attachement Libération du génome Réplication Espace de Disse + Traduction Synthèse de la polyprotéine P3 P2 P1 + - Maturation Réticulum endoplasmique Empaquetage Canalicule Relargage biliaire V.Thibault_janv.-14 8
  • 9.
    VHA : physiopathologie Absenced'effet cytopathique direct : d effet cytolyse résultant du processus immun de défense de l'hôte, médiation cellulaire édi ti ll l i médiation humorale V.Thibault_janv.-14 12
  • 10.
    Propriétés Physiques duVHA p y q Agents Stabilité Chaleur Autoclavage (121°C, 20') 100°C 60°C température ambiante 4°C Congelé Acide-base A id b U.V. Inactivation Inactivation Stable heure St bl 1 h Stable 1 mois (selles, eaux, sols) Plusieurs jours sur surface sèche 4 h Sur l mains h. S les i Stable plusieurs mois Stable des mois ou années pH 1 : stable 5 h H t bl h. PH 3-11 : stable au moins 30' Inactivation Chimiques Chlore, ozone, glutaraldéhyde, iode Alcool 70° V.Thibault_janv.-14 Inactivation 3' : inactivation partielle 13
  • 11.
    VHA et agentsphysiques ou chimiques http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_a V.Thibault_janv.-14 14
  • 12.
    Variabilité génétique P1 protCapside prot. P3 Structurales 0 Vpg 2.5kDa P2 1B 1C 1D Non structurales 2A 2B 2C 1A 3 3C (PRO) A-B 7478 3D (POL) AAA Comparaison nucléotidique C i lé tidi 6 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VI ⌦Homme : génotype I (90%), (III, II) ⌦Singes : IV, V, VI Sérotype unique é ⌦Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3 ⌦Tests immunologiques T i l i ⌦Vaccination (HM175, CR326) virus i i inactivé cultivé sur MRC 5 ti é lti é MRC-5 V.Thibault_janv.-14 15
  • 13.
    Répartition mondiale desgénotypes Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge. Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en vert. (g yp ), g V.Thibault_janv.-14 Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7. 16
  • 14.
    Genetic Characterization of HepatitisA genotypes p g yp G. Vaughan et al. Infection, Genetics and Evolution 21 (2014) 227–243 V.Thibault_janv.-14 19
  • 15.
    Epidemiology and Genetic Characterizationof Hepatitis A Virus Genotype IIA Vi us G n t p IA IB Diffusion du génotype IIA en France à partir d'une origine p g Africaine IIB Autochtones A h IIA West Africa VP1 sequences (900 nt.) Desbois et al. J CLIN MICROBIOLOGY, 2010, 48, 9:3306–3315 V.Thibault_janv.-14 IIIB IIIA 20
  • 16.
    Génotypes et sévéritéde l'hépatite Globalement, pas de consensus pour un lien direct entre le génotype et la sévérité de l'atteinte hépatique – Données en faveur de facteurs liés à l'hôte (TIM-HAVCR). Hepatitis A Virus Genotype and Its Correlation With the Clinical Outcome of Acute Hepatitis A in Korea: 2006–2008 p Yun et al. J. Med. Virol. 83:2073–2081 (2011) •n=556 (497 ARN positifs) Sept. 2006 à Août 2008 •Génotype IIIA induit des symptômes plus sévères yp y p p Comparative Analysis of Disease Severity Between Genotypes IA and IIIA of H d f Hepatitis A Vi titi Virus Yoon et al. J. Med. Virol. 83:1308–1314 (2011) •n=111, comparaison de deux périodes 1998 et 1999 (IA) (n = 45) et 2009 (IIIA) ( = 66) (n •IIIA plus sévère (ALAT et durée hospitalisation) V.Thibault_janv.-14 21
  • 17.
    VHA : ParamètresBiologiques Ac anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccination IgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique) protection contre réinfection IgG Ag foie Symptomes Ictère VHA Selles IgM VHA Sang 0 1 V.Thibault_janv.-14 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 Semaines 24
  • 18.
    IgM HAV uniquementà bon escient ! 1% 11 % 82 % Faux positifs p Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887 Alaska : test "réflexe" si Ig-VHA totales + réflexe Ig VHA ⌦32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86) Ig M HAV Vaccination : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection… NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË V.Thibault_janv.-14 25
  • 19.
    IgM HAV : g Arépéter, parfois… Lee HK et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 ;25(6):665-8 ;25(6):665 8 V.Thibault_janv.-14 26
  • 20.
    Marqueurs biochimiques Diagnostic ⌦ Transaminases(ALAT, ASAT) ⌦ Bili bi Bilirubine ⌦ Phosphatase alcaline F g ⌦ Facteurs de coagulation Sérologie +++ IgM anti VHA : infection récente IgG anti VHA : infection passée ou vaccination IgM et IgG anti VHA Diagnostic di Di ti direct ( ) [ i t (-) [uniquement d t dans l cadre d'ét d ] le d d'études] Virémie : techniques sensibles (105 v./mL) Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante (109v./mL), épidémiologie Salive S li : IgG (ELISA) V.Thibault_janv.-14 Génome viral (RT-PCR) 27
  • 21.
    Durée de lavirémie: conséquences cliniques et biologiques 6-7 5-6 2-5 Log particules/mL Suivi de 13 patients : durée moyenne 95 jours dont 2 avec rechute (1-2 mois) Duration of viremia in hepatitis A virus p infection Bower et al. Journal of Infectious Diseases 2000;182:12–7 V.Thibault_janv.-14 Suivi de 27 patients High and Persistent Excretion of Hepatitis A Virus in Immunocompetent Patients Tjon et al. Journal of Medical Virology 78:1398–1405 (2006) 28
  • 22.
    Quantification de lavirémie ? Limite de quantification Hépatite fulminante Evolution bénigne p f ( ) 50 Hépatites A dont 19 fulminantes (10 OLT) Hépatite fulminante : -virémie (p=0.03) * -bilirubine -(p=0.04) * -age (p=0 09) age (p=0.09) -génotype non IA (p=0.09) Rezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003) V.Thibault_janv.-14 Fujiwara K et al. J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7. Hepatitis A viral load in relation to severity of the infection. 11 patients with fulminant hepatitis 10 with severe acute hepatitis 70 with self-limited acute hepatitis 29
  • 23.
    Hépatite A :le vaccin virus inactivé AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie ⌦ Virus de l'hépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRCp p 5 , inactivé HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue El / l E f/ ⌦ Souche HM 175 du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5 p Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à 12 mois plus t d i l tard. La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'est actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur au moins jusqu'à 20 ans après primo-immunisation. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure Prophylaxis Victor et al. 2007 N Engl J Med 357;17 V.Thibault_janv.-14 31
  • 24.
    Historique VHE Découverte dépendantede la connaissance des virus des hépatites ⌦1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le VHA, épidémie VHA é idémi particulière. "NANBH" ti liè Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A : Inde : prévalence de l hépatite A importante l’hépatite Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire p p immunisé contre VHA (Balayan) Hépatite à J36 J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm) Reproduction de l’infection chez le singe (cynomolgus) Hépatite "non A - non B à transmission entérique (ENANB) non B" 1990 : Reyes et al. clonage et séquençage "VHE" 1991 : Tam et al. VHE 2000 : Panda et al. cDNA infectieux V.Thibault_janv.-14 34
  • 25.
    Hepatitis E Virusin Pork Liver Sausage, France Hepatitis E virus (HEV) particles in the cell culture supernatant of pork liver sausage sample Berto et al. Emerg Infect Dis 2013 Feb . http://dx.doi.org/10.3201/eid1902.121255 V.Thibault_janv.-14 36
  • 26.
    VHE Famille : Hepeviridae Genre: Hepevirus Virus non enveloppé Sphérique (SRV) Surface irrégulière Capside 27-34 nm 27 34 Symétrie icosaédrique ARN simple brin hélice droite polarité + 7,5kb poly-A poly A extrémité 3’ 3 Stabilité Au laboratoire : instable(-70 à +8°C) Décongélation/congélation Tractus GI : stable (pH) V.Thibault_janv.-14 37
  • 27.
    Organisation génomique Non t Nstructurales t l Structurales St t l ARN polarité + p 7 200 nt 5’ NC 28 5109 7124 3’NC Poly-A 5109 ORF3 MeT Y G notyp s Génotypes 1-4 Pro P X Hel RdRp 5123 114 AA ORF2 (core-CRE) AA 660 Protéines P téi immunogènes DIAGNOSTIC Vaccin Hétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux Epitopes majeurs : parties C-ter d l’ORF3 et ORF2 (aa 452-617) E it j ti C t de t Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype ⌦ ⌦ Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) ffé Vaccin : ORF 2 recombinante V.Thibault_janv.-14 38
  • 28.
    Kamar et al.Clinical Microbiology Reviews 2014 p. 116–138 Phylogenetic tree based on full-length sequences of HEV strains. V.Thibault_janv.-14 41
  • 29.
    Anthropotropic Evolution VHE enzootic 536 to1344 years ago V.Thibault_janv.-14 Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.42
  • 30.
    Anthroponose Grandes épidémies +cas sporadiques Pays en voie de développement Eau de boisson (moussons) R F Rares en France Symptomatiques Mortalité chez la femme enceinte Evolution VHE Pays industrialisés Cas autochtones Nourriture (eau ?) Asymptomatique++ Zoonose Séroprévalence croissante avec âge Graves sur hépatopathie Pas de cas sévère chez femme enceinte Formes persistantes chez l'immunodéprimé Atteintes neurologiques (5.5%) 536 à 1344 ans V.Thibault_janv.-14 Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.43
  • 31.
    Répartition des différentsgénotypes Aggarwal Hepatology 2011 V.Thibault_janv.-14 44
  • 32.
    Un génotype plussévère ? A confirmer ! Jeblaoui et al. Clinical Infectious Diseases 2013;57(4):e122–6 V.Thibault_janv.-14 45
  • 33.
    Etudes des souchesde l'homme et du porc en France V.Thibault_janv.-14 Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011 50
  • 34.
    Homologie des souchesde l'homme et du porc p V.Thibault_janv.-14 Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011 51
  • 35.
    I. Ahmad etal. / Virus Research 161 (2011) 47– 58 V.Thibault_janv.-14 57
  • 36.
    Culture et Modèlesanimaux • Culture Difficile Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome et "A549" cellules cancer A549 poumon (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007; Takahashi et al. Arch. Virol. 2012) Cellule embryonnaire • Modèles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine Volontaires... VHE du porc, du poulet Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton... Lapin… Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1 and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e9160 V.Thibault_janv.-14 58
  • 37.
    Résistance thermique duVHE… VHE dans des suspensions fécales : Inactivation : 70°C 10' ou 95°C 1 min; I ti ti i 56 °C 30 min maintien de l'infectiosité Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007 Barnaud et al. August 2012 Volume 78 Number 15 Applied and Environmental Microbiology p. 5153–5159 Colson et al. JID 2010:202 V.Thibault_janv.-14 59
  • 38.
    VHE : ParamètresBiologiques Khuroo MS, Khuroo MS. Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitis E in a population that had recorded first epidemic 30 years b f before and h d has b been under surveillance d ill since then. Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494-9 Titre peu élevé p protection contre réinfection ? IgG Symptomes Ictère VHE Selles VHE Sang 0 IgM 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Jours V.Thibault_janv.-14 200 61
  • 39.
    Virémie et excrétionfécale Selles Virémie Détection du RNA-VHE chez 20 patients ayant une hépatite E aiguë Aggarwal et al. THE LANCET • Vol 356 • September 23, 2000, p1081-1082 V.Thibault_janv.-14 Chandra NS et al. Dynamics of HEV viremia, fecal shedding and its relationship with transaminases and antibody response in patients with sporadic acute hepatitis E. 62 Virol J. 2010 Sep 6;7:213
  • 40.
    HEV – virémietransmission ranm n selle serum salive Concentré de plaquettes à J0 Transfusé à un homme de 64 ans traité pour Lymphome non-Hodgkinien par GM autologue IgG IgM Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75. V.Thibault_janv.-14 63
  • 41.
    Immunodépression, hépatite chroniqueet stratégie diagnostique Dans le cadre d'une investigation chez un patient immuno déprimé, D l d d' i ti ti h ti t i dé i é La détection du génome viral (RT-PCR) sera privilégiée ! (ceci s'applique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR) s applique Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748 V.Thibault_janv.-14 64
  • 42.
    Stratégie Diagnostique Pratique Hépatiteaigue sans immunosuppression 1. IgM anti-VHE Délai d'obtention du résultat rapide 2. Recherche du é 2 R h h d génome d VHE (S du (Sang et S ll ) t Selles) Fiabilité des tests ? Hépatite dans un contexte d'immunosuppression d immunosuppression 1. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles) ⇒ hépatite chronique, fibrose chronique 2. Eventuellement quantification ARN-VHE avant traitement 3. 3 Marqueurs sérologiques sans intérêt clinique Recherche d'anticorps (IgG) anti-VHE Intérêt ? Fiabilité des tests ? V.Thibault_janv.-14 65
  • 43.
    VHE : M.Q. , 62 ans GR (fin 2008) 15/01/13 Génome VHE IgM VHE PFC SD IgG ? - + VHE Selles IgM ? VHE Sang 18/10/12 V.Thibault_janv.-14 18/11 18/01/13 66
  • 44.
    Influence des tests... SéroprévalenceVHE 500 don. Sang (UK) Test Genelabs GL : 3 6% 3.6% Test Wantai Wantai: 16 2% 16.2% 0.25 2.5 Bendall et al. 2010 J. Med. Virol. 82:799-805 Marseille : 64 transplantés (reins, foie) Rossi-Tamisier et al. 2013 J. Clin. Virol. 56:62-64 •Test Adaltis : 10.9% positifs (86% immunoblots +) •Test Wantai : 31.3% positifs (80% immunoblots +) Toulouse : 88 greffe de moelle Abravanel et al. 2012 J. Clin. Virol. 54:152-155 •Test Adaltis : 12.5% positifs •Test Wantai : 36.4% positifs Corée C é : 147 bilans de santé bil d té Park t l P k et al. 2012 BMC I f Dis. 12:142 Inf. Di 12 142 •Test Genelabs: 14.3% positifs •Test Wantai : 23.1% positifs V.Thibault_janv.-14 68
  • 45.
    Des tests performants •MPDiagnostics, (IgM v3.0; MP Biomedicals, Singapore, former Genelabs (GL)) •Dia.Pro (Milan, Italy), •DRG(Marburg, Germany), •DSI (RPC Diagnostic Systems, Nizhniy,Novgorod, Russia) •MP Products (Diacheck; The Netherlands) •Wantai Biological Pharmacy (PE2-assay; Beijing, China) •Mikrogen (recomWell; Neuried, Germany) V.Thibault_janv.-14 S.D. Pas et al. J Clinical Virology 58 (2013) 629– 634 69
  • 46.
    Performance des tests: détection du génome viral (RT-PCR) % de détection positive Panel de 24 échantillons envoyés à différents laboratoire 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 titre (log) 6.2 /5.2/4.2/3.2/2.2/1.2 HRC‐HE104 (3a) V.Thibault_janv.-14 6.4 /5.4/4.4/3.4/2.4/1.4 JRC‐HE3 (3b) 5.1 /4.1/3.1/2.1/1.1 RKI (3f) 5 /4 /3 /2 /1 HRC‐HE15 (4c) Baylis et al. J. Clin. Microbiol. 2011, 49(4):1234. 71
  • 47.
    En Pratique (à adapteren fonction du lieu géographique ?) p g g p q Hépatite aiguë IgM VHA et VHE IgM HBc – AgHBs Hépatite C Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès) Immunodépression et cytolyse persistante RT-PCR VHE (sang et selles) Hépatite B – Hépatite C Autres causes V.Thibault_janv.-14 72
  • 48.
    Stratégie Diagnostique g g q Se donnerles moyens de faire le diagnostic Diagnostic Indirect Diagnostic Direct Recherche de l'immunité antivirale Recherche du génome sur IgM anti VHE prélèvements sang et selles IgG anti VHE Diagnostic Di ti IgG I G IgM RT-PCR I M RT PCR Certain +/- ++ + Probable +/- - + Douteux +++ - - Immunité ancienne + - Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markers in Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560 V.Thibault_janv.-14 73
  • 49.
    VHE et traitement Efficacitédu PEG-IFN Efficacité de la ribavirine chez les patients ⌦Pas de mécanisme virologique précis décrit Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7 Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9. al Med 20;153(2):85-9 Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5. Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8. V.Thibault_janv.-14 74
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    Protéines et vaccins Baculovirus GlaxoSmithKline E.coli Hecolin; Xiamen Innovax Biotech S. Kamili / Virus Research 161 (2011) 93– 100 V.Thibault_janv.-14 75
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    VHE et vaccination 20μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 0 5 mg d'hydroxyde d'aluminium. d'h d d d' l i i 3 injections Moyenne géométrique du taux d'anticorps anti-VHE Incidence : •Placebo : 66/896=7.37% •Vaccin : 3/898 0 33% Vaccin 3/898=0.33% Efficacité : 95,5% après 3 doses Risque cumulé d'un premier épisode d'hépatite E Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9 V.Thibault_janv.-14 76
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    VHE et vaccination Incidence: •Placebo : 15/48 663=0.031% •Vaccin : 0/48 693 HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech, Xiamen, China), produced in bacterial cells : safe and efficacious against infection with hepatitis E virus in seronegative participants in a phase 2 trial Zhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-902 V.Thibault_janv.-14 77
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