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DIAGNOSTIC (IMMUNO) SEROLOGIQUE DE LA TUBERCULOSE QUEL AVENIR ? Dr Claude KRESPINE Fontainebleau le 17 février 2009 Nature Reviews/microbiology http://www.MedeSpace.net Share what you know, learn what you don’t
OMS mars 2006* *http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/fr /  Incidence:  8.918 millions nouveaux cas dans le monde    Prévalence: 14.602 millions de cas existant    4.979 millions de cas à frottis négatif Les défenses immunitaires contrôlent l'infection Tuberculose infection (latente) Infection  latente Infection  asymptomatique Infection  non transmissible    Décès par tuberculose: 1.693 millions/an Tuberculose maladie (active)    195 000 VIH+ ** http://disc.vjf.inserm.fr/BASIS/elgis/fqmr/rapp/DDW?W%3DTEXTE++PH+LIKE+'100'%26M%3D211%26K%3D1165%26R%3DY%26U%3D1%26NCU%3D165 **
MAIS Risque de réactivation 5% à 10% des sujets infectés TUBERCULOSE MALADIE (ACTIVE) Risque majoré    Chez les enfants +++    Dans les  2  ans qui suivent l'infection    En cas d'immunodépression Un tiers de la population mondiale a une infection latente Énorme Réservoir+++   Génétique
Importance d'un programme de dépistage Pays à forte prévalence Diagnostic  Présence de  M. tuberculosis expectorations Traitement  Pays à faible prévalence Identifier les tuberculoses infection Populations à haut risque  Migrants   Couches sociales "défavorisées"  Immunodéprimés (SIDA)    Contage
La situation épidémiologique en France:  2004* *http://www.invs.sante.fr/beh/2006/18/beh_18_2006.pdf Cas déclarés France métropolitaine 5 512 cas 5 363 cas 9.2 cas/100 000 habitants Sexe ratio 1.6 62% d'hommes Âge médian 42 ans Moins de 15 ans: 6% Nationalité étrangère 47% Né(e)s à l'étranger 48% Population: 60 256 802 **http://www.invs.sante.fr/beh/2007/11/beh_11_2007.pdf    2005: - 3%**
Cas de tuberculose maladie déclarés France entière en 2006* Total cas déclarés n= 5 336  Cas respiratoires * 4132 (79%) Cas exclusivement extra respiratoires 974 (18%) Localisations non renseignées 170 (3%) Cas pulmonaires 3822 (72%) Autres cas respiratoires 370 (7%) Cas potentiellement contagieux 3 015 (57 %) dont 2091 + à l'ED Et  924 C+ seule Âge moyen: 43 ans Sexe ratio: 1.5  : 8.9 cas/100 000 Moins de 15 ans: 6% Nationalités étrangères: 48% * http://www.invs.sante.fr/surveillance/tuberculose/Diapo%20siteTBAnglais_meta.ppt Population: 63,392 millions ** ** http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=sd2006
Incidence de la tuberculose Île de France 2004 Taux pour 100 000 habitants 77 95 93 http://www.sfsp.info/sfsp/agenda/documents/diaposBCG/DelphineAntoineMatin13.ppt 9,6 8,8 13,8 22,1 20,0 28,6 18,5 34,9
Quelle prévalence de la tuberculose infection?* * Bennett DE. Et al; Am J Respir Crit Care Med; 2008;  177 ; 3: 348-355    7 386 personnes    IDR    10 mm    4.2%    Estimation: 11 213 000 sujets ont (auraient) une tuberculose infection aux USA En France?    Biais du BCG Anamnèse Clinique TCT
IDR cutanée à la tuberculine Réaction d'hypersensibilité retardée en présence d'un mélange d'antigènes (>200 AG différents)* PPD " "purified protein derivative" M. Bovis  BCG Nombreuses mycobactéries non tuberculeuses L'importance de la réaction cutanée reflète  le risque d'infection * Huebner RE. et al. Clin Infect Dis; 1993;  17 ; 6: 968-975.
Globalement: tuberculose-infection ***  IDR    10 mm Augmentation  dm    10 mm entre 2 IDR à 3 mois d'intervalle En France ***http://www.splf.org/rmr/accesLibre/recosTuberculose.htm BCG  + Dm > 15 mm Phlycténulaire  BCG  -
Aide à l'interprétation chez l'enfant de moins de 15 ans dans l'enquête autour d'un cas *http://www.splf.org/rmr/accesLibre/RMR2003_20n6c3_CSHPFtubercV.pdf *Groupe de travail du conseil supérieur d'hygiène publique en France Infection Traitement  Infection Traitement IDR positive Infection récente Traitement    15 mm Infection Traitement BCG ou Infection Avis spécialisé Entre 10 et 14 mm BCG ou Infection Avis spécialisé Réaction due au BCG Traitement 0 Entre 5 et 9 mm IDR négative Traitement= O < 5 mm Absence de BCG BCG    10 ans BCG < 10 ans Dm induration
Aide à l'interprétation chez une personne de 15 ans ou plus dans le cadre d'une enquête autour d'un cas *http://www.splf.org/rmr/accesLibre/RMR2003_20n6c3_CSHPFtubercV.pdf *Groupe de travail du conseil supérieur d'hygiène publique en France Surveillance à 3 mois Entre 10 et 14 mm IDR positive Tuberculose infection probablement récente Traitement > 15 mm Surveillance à 3 mois Entre 5 et 9 mm Surveillance à 3 mois < 5 mm Aide à la décision thérapeutique  Induration
Limites et Critiques* *Lurati Ruiz F. et coll. Rev Med Suisse; 2006;  2 ; 62:1042-1047    Recherche de tests diagnostiques: (immuno) sérologie+++ Manque de spécificité Faux positifs: BCG, mycobactéries Manque de sensibilité (immunodéprimés) Mauvaise reproductibilité Nécessité d'un personnel entraîné pour administration et lecture correcte (variabilité d'interprétation++) Seuil de positivité: 5-10-15mm? 2 visites nécessaires Effet booster G rande expérience É conomique (?) Pas d'infrastructure de  laboratoire nécessaire INCONV É NIENTS AVANTAGES
Les différents tests commerciaux sérologiques*    ANDA-TB : AC c/ AG 60    AMRAD ICT TB: AG 38 kDa et 4 &quot;autres&quot; AG (marque déposée)    PATHOZYM Myco: Lipoarabinomannane (LAM) + AG 38 kDa)    PATHOZYM TB: AG 38 kDa et 16 kDa    SEVA TB: AG de 31 kDa *Steingart KR et al. Thorax; 2007;  62 ; 10: 911-918 Sensibilité et spécificité &quot;fortement&quot; variable    Ils ne peuvent être recommandés dans les tuberculoses extra pulmonaires*    Ils ne peuvent être recommandés dans les tuberculoses maladies ** **http://medecine.plosjournals.org/perlserv/?request=getdocument&doi=10.1371/journal.pmed.0040202&ct=1 TUBERCULOSES INFECTIONS ?
Il est recommandé de ne pas réaliser de tests immunologiques avec les réactifs  actuellement commercialisés  dans le cadre du diagnostic de  routine  ou de la surveillance de la tuberculose (avis d’experts). (p:9)* * recommandations SPLF: conférence d'experts. Rev Mal Respir; 2004;  21 ; 3; cahier 2 2004 Seulement  sérodiagnostic avec l'AG 60    Aucun intérêt dans le diagnostic tuberculose infection Tests d'Amplification génique (TAG) Détection 1-2 bacilles/ml Frottis + = 10 000 bacilles/ml Frottis négatifs : Sensibilité: 48-53% Spécificité : 96-99% VPP: 24-58% Limites **  Un résultat négatif  ne permet pas d'exclure le diagnostic Un résultat positif n'a qu'une chance sur 10 d'être un vrai positif VPP trop faible (surtout dans formes  extra pulmonaires) Nombreux faux positifs et faible nombre des cas véritables en cas de frottis négatifs (indication uniquement en cas de frottis +) ** http://ist.inserm.fr/BASIS/elgis/fqmr/rapp/DDW?W%3DTEXTE++PH+LIKE+'-4'%26M%3D407%26K%3D1137%26R%3DY%26U%3D121%26NCU%3D238
Le diagnostic immunosérologique Principe   Détection d'IFN-   produit par les lymphocytes T  En réponse à 2 AG spécifiques de M. tuberculosis ESAT-6 (&quot; early secretory antigenic target 6&quot; ) CFP-10 (&quot; culture filtrate protein 10&quot;) Protéines codées par des gènes localisés dans la région RD1 (&quot; region of difference 1 &quot;)du génome de M. tuberculosis Absentes du BCG et de  la plupart  des mycobactéries Sauf M.kansasii, M. marinum, M.szulgai
Les tests commercialisés T-SPOT-TB* QuantiFERON®-TB Gold**(IT) Cellules mononuclées du sang stimulées par ESAT-6 et CFP-10 Quantifier par ELISPOT les lymphocytes T qui sécrètent IFN-  *http://www.oxfordimmunotec.com/products_services/howitworks.html Sang total Mesurer par ELISA  la concentration plasmatique d'IFN-   en réponse  À ESAT-6 et CFP-10 (également AG TB 7.7) 3ème génération **http://www.cellestis.com/IRM/contentAU/gold/Gold_PackageInsert.pdf ELISpot(PLUS): +AG Rv3879c*** *** Dosanjh DP. Et al. Ann Int Med; 2008;  148 ; 5: 325-336
Temps d'incubation choisi pour ces tests: 16-24 heures Dans ce délai  seules  les cellules T effectrices activées par un contact récent vont sécréter IFN-   aussi rapidement Temps d'incubation plus long Libération d'IFN-   par les cellules T mémoires (rencontre avec l'AG longtemps avant)* Biais  Ancienne tuberculose maladie ou latente traitée * Dheda K et al. Lancet Infect Dis; 2005;  5 ; 6: 325-327
Prélèvement ESAT-6 CFP-10 Culture la nuit. Les sujets infectés par M.T sécrètent de l' IFN-  Éliminer  le  surnageant  et  pratiquer  le test ELISA laver, ajouter l'AC anti IFN-   et incuber pendant 30 minutes   QUANTIFERON-TB Gold / in Tube (ELISA) Nil Control TMB couleur OD 450nm Mesurer  la  densité   optique  et déterminer  le  taux   d’IFN-    Courbe  Standard IFN-   IU/ml Sang total TMB couleur Mitogen Control Étaler le sang dans les micro puits et ajouter ou non les AG
 4 puits    Témoin négatif: sang total seul    Témoin positif: sang total + mitogène (PHA)    Tests: 2 puits 1/ avec ESAT-6 2/ avec CFP-10    QFT + IFN-   > 0.35 UI/mL avec les 2 AG (après soustraction de la valeur du contrôle négatif)    QFT - IFN-   < 0.35 UI/mL avec les 2 AG Si IFN-   du témoin+ (PHA)> 0.50 UI/mL (après soustraction T-)    QFT indéterminé IFN-   < 0.35 UI/mL avec les 2 AG Si IFN-   du témoin+ (PHA)< 0.50 UI/mL (après soustraction T-) *Kobashi Y. et al. Int Med; 2007;  46 ; 18: 1543-1549
Mettre les cellules séparées (centrifugation) dans 4 tubes 1/ aucun AG 2/ mitogène (PHA) 3/ ESAT-6  Ajouter des AC anti IFN-  IFN-   se lie aux AC Chaque spot représente une cellule produisant de l'IFN-  Ajouter un substrat qui modifie la coloration: spot Isoler les monocytes circulants (2.5.10 5  PBMC viables par puit) T-SPOT TB (ELISPOT) 4/ CFP-10
Test +*    6 SFC vs contrôle négatif > 206 SFC dans contrôle + = fonction cellulaire T normale = résultats valides * Piana F. et al. Eur Respir J. 2006;  28 ; 1: 31-34 Test + Test -
Validité globale Sensibilité  De 78% à 100% Spécificité  De 89% à 100% Avec une &quot;mixture d'AG RD1&quot; Temps d'incubation court: 16-24heures Versus IDR * Meilleure spécificité Sensibilité?* IDR    Test IFN-   (immunodépression) Faux positifs de l' IDR: BCG? Mycobactéries ? Différences suivant Type de test Durée d'incubation * Whalen CC et al. JAMA; 2005;  293 ; 22: 2785-2787 AG utilisés Population
Diagnostic de tuberculose infection et biais du BCG* *Diel R et al. Eur Respir J; 2003;  28 : 1: 16-23    369 participants    Épidémie de tuberculose infection dans une école de police en Allemagne au contact d'un cas index Contact étroit: 36 (groupe 1) Contacts occasionnels: 333 (groupe 2)    Vaccination BCG antérieure chez 158 (42.8%) IDR    5mm Groupe1: 19/36 (52.8%) Groupe 2: 52/333 (15.6%) Total 71/369 (19.2%) 83 ELISPOT avec AG ESAT-6
Les auteurs concluent    Faible concordance globale entre IDR  (5mm) et ELISPOT (Faux positifs de l'IDR du fait d'un BCG antérieur)    ELISPOT supérieur à l'IDR  pour détecter les tuberculoses infections    ELISPOT test de choix pour décider d'un traitement en cas d'ATCD de BCG ou de contage mal précisé    Un seuil de 10 mm à l'IDR permet une concordance étroite entre les 2 tests chez les sujets non vaccinés La notion d'un BCG antérieur est importante pour le diagnostic de tuberculose infection Chez les sujets vaccinés par BCG, l'ELISPOT  est un meilleur indicateur d'une tuberculose infection
Intérêt chez l'enfant* * Liebeschuetz S; et al. Lancet; 2004;  364 ; 9452: 2196-2203    293 enfants âgés au maximum de 14 ans    Suspicion de tuberculose    Étude prospective en aveugle Interféron- γ -ELISPOT + IDR > 15 mm Enfants avec tuberculose    Sensibilité ELISPOT: 83%    Sensibilité IDR: 63% Enfants dénutris ou HIV+ ou moins de 3 ans    Sensibilité IDR: 44% 36% 51%    Sensibilité ELISPOT# non affectée    116 enfants avec résultats disponibles pour les 2 tests Sensibilité combinée:  91%
Intérêt du diagnostic sérologique pour le diagnostic de tuberculose infection chez les sujets immunodéprimés* * Piana F. et al. Eur Respir J; 2006;  28 ; 1: 31-34    138 patients immunodéprimés dans le cadre d'atteintes hématologiques    Exposition nosocomiale à un cas de tuberculose bacillifère  IDR valable obtenue chez 122 T-SPOT-TB valable obtenu chez 129 patients Nombre de cellules T insuffisante n=3 (2.1%) Résultats indéterminés n=6 (4.3%) Contrindication ou non lecture n=16 (11.6%)    Seuls 2 sujets BCG antérieur
Aucun patient n'a développé de tuberculose maladie l'année suivante Globalement  44.2% avaient un T-SPOT-TB positif  17.4% avaient une IDR positive (    5 mm) Prévalence de l'infection IDR: Chute majorée par l'importance de l'immunodépression de 25.9% à 14.5% T-spot-TB: Prévalence non affectée par l'intensité de l'immunodépression Taux faible (4.3%)d'indéterminés par T-SPOT-TB quel que soit le degré d'immunodépression  Intérêt du T-SPOT-TB pour le diagnostic de tuberculose infection chez  immunodéprimés (non HIV+) VIH +* * Rangaka M X et al; Am J Respir Crit Care Med; 2007;  175 ; 5: 514-520
   Confirmation par une publication (encore plus) récente* * Kobashi Y. et al. Eur Respir J. 2007;  30 ; 5: 945-950    252 immunodéprimés suspects de tuberculose infection    74 atteintes malignes    72 sous immunodépresseurs    52 diabètes sucrés    50 IRnC    4 VIH+    QuantiFERON TB-2g (QFT-TB) vs TCT    QFT-TB +: 78.1% +++    TCT +: 50%    QFT-TB indéterminés: 32 (13%)    Surtout sujets sous immunosuppresseurs : 28% Lymphocytopénie     TCT+/QFT-: ATCD de BCG ou mycobactériose &quot;atypique&quot;    TCT-/QFT+: ATCD tuberculose infection
Intérêt dans les cas de tuberculose maladie    Environ 60% sont bacillifères Les autres? Tuberculoses extra pulmonaires Germes non mis en évidence Enfants  IDR Inutile dans 50% des cas!* Négatif  Anergie? 10-25% des cas Positif  Tenir compte des faux positifs (jusqu'à 1/3 des cas)* * Wang L et al. Thorax. 2006;  57 ; 9: 804-809  Sensibilité des tests sérologiques 89-97% Mais  Impossible de différencier tuberculose maladie vs infection Un test sanguin négatif invite à rechercher un autre diagnostic Non applicable dans les zones à forte endémie ++
*  http://umr5558-mq1.univ-lyon1.fr/WIKIS/mycobacteries_LYON_2007/attachments/114.pdf Problèmes dans la réalisation du QuantiFERON-TB – Gold In-Tube * (Lyon) N=473 sujets sur 6 mois en 2007 183 étudiants et personnels autour d'1 cas 290 patients hospitalisés ou externes Résultats ininterprétables Un problème technique Délai prélèvement/incubation Stockage à T° inadéquate Mélange insuffisant du sang Non respect mode opératoire Statut immunitaire     âge     Lymphocytose     CRP    Taux élevés IFN  En fonction de l'âge Résultats interprétables Résultats ininterprétables En fonction de la CRP P< 0.01 Résultats interprétables En fonction de la lymphocytose P< 0.01 Résultats ininterprétables
*Ferrara G et al. Lancet; 2006;  367 ; 9519: 1328-1334    393 patients suspects de tuberculose maladie ou infection    Les 2 tests sanguins ont été effectués    IDR tuberculinique disponible chez 318 (83%)patients T-SPOT-TB positifs: 38% (n=144) vs QuantiFERON positifs:26% (n=100)  En cas de traitement immunosuppresseur    Résultats indéterminés moins fréquents avec T-SPOT-TB    Bonne concordance avec l'IDR pour les 2 tests Patients vaccinés par BCG Moins de faux positifs avec les tests sanguins Comparaison entre les 2 tests*
En résumé    Meilleure spécificité des tests sanguins vs IDR Surtout T-SPOT-TB? (dans cette 1ère étude)    Le T-SPOT-TB a donné plus de résultats positifs: 38% vs 26% Surtout dans le sous groupe des proches d'un sujet infecté    Chez les patients immunodéprimés, le nombre de résultats &quot;indéterminés&quot; plus fréquents avec QuantiFERON     Chez sujets vaccinés par BCG, le nombre de sujets positifs pour les 2 tests est moindre que celui obtenu par l'IDR
Une 2ème étude comparative* *Lee J.Y. et al. Eur Respir J; 2006;  28 ; 1: 24-30 224 participants Résultats des 3 tests disponibles chez 218 d'entre eux 87: tuberculose-maladie 131: faible risque de tuberculose    Seuil de positivité de l'IDR: 10mm Sensibilité  T-SPOT-TB QuantiFERON -TB Gold IDR: 66.7% Spécificité  70.1% 96.6% 84.7% 91.6% IDR: 78.6%
En résumé    Haute sensibilité de T-SPOT-TB    Haute spécificité de QuantiFERON -TB Gold Les 2 tests semblent supérieurs à l'IDR pour détecter une tuberculose infection Les résultats doivent être interprétés Fonction du niveau épidémiologique du pays De l'état immunitaire du sujet
Avantages et Inconvénients Expérience encore limitée Infrastructure de laboratoire nécessaire Coûts  Plus spécifique que l'IDR Meilleure sensibilité chez l'immunodéprimé Simple prise de sang Plus objectif Excellente reproductibilité Une visite suffit Lecture simple: positif/ négatif Répétition possible sans effet de rappel (&quot; booster &quot;) Inconvénients  Avantages
Problème des coûts* *Wrighton-Smith P. et al. Eur Respir J; 2006;  28 ; 1: 45-50 IDR initiale n= 1 000 Résultats positifs (n= 723) Traitement tuberculose latente Résultats négatifs (n= 277) Aucun traitement T-SPOT-TB  initial n= 1 000 Résultats positifs (n=243) Résultats négatifs (n= 757) Traitement tuberculose latente Aucun traitement IDR initiale n= 1 000 Résultats positifs (n= 723)  T-SPOT-TB Résultats + (n=243) Résultats – (n=479) Traitement Pas de traitement Résultats négatifs (n=277) Aucun traitement IDR +    10 mm TCT: 23 € T-SPOT TB: 129 €
Les coûts Première méthode de dépistage Coût du dépistage 22 575 € Coût du traitement 673 245 € Coût global 695 820 € Deuxième méthode de dépistage Coût du dépistage 129 575 € Coût du traitement 258 135 € Coût global 387 710 € Imagerie INH x 9mois Consultations Biologie
Troisième  méthode de dépistage Coût du dépistage IDR 22 575 € Coût du traitement 226 740 € Coût global 342 562 € Coût du dépistage T-SPOT-TB 93 247 € IDR:695 820 € T-SPOT-TB: 387 710 € Versus
Une analyse coût-efficacité* * Oxlade O. et al. Int J Tuberc Lung Dis; 2007;  11 ; 1: 16-26.    Étude du rapport coût/efficacité des différentes stratégies de dépistage des tuberculoses infections au Canada  Dans les populations d'immigrants Dépistage radio: rapport le plus grand Dépistage QFT: rapport le plus faible Rapport coût/efficacité: TCT+QFT > QFT seul. QFT seul> TCT  Chez les sujets contacts d'un cas de tuberculose Dépistage par TCT plus économique Sauf chez les sujets vaccinés par BCG dans la petite enfance Le meilleur rapport coût-efficacité du QFT est de le tester chez les personnes TCT + Modèle de Markov
Effet des TCT sur les réponses de QFT-TB-G* *Leyten E.M.S. Eur Respir J; 2007;  29 ; 6: 1212-1216    15 TCT –    46 TCT + Exposition ancienne ou récente    5 tuberculoses guéries Aucune stimulation systématique des réponses de QFT de négative à positive n'a été observée Seul un petit nombre (2/46) de TCT+ ont eu une augmentation des réponses initiales de QFT par le TCT Le dépistage d'une tuberculose infection par TCT suivi d'un test de libération de l'IFN-   le jour de la lecture du  TCT est une approche fiable: la spécificité de QFT n'est pas affectée par le TCT    QFT le jour du TCT et le jour de sa lecture HAS: Intervalle d’1 mois entre eux ? Abandonné...
Rapport coût/Efficacité des tests de libération de l'IFN   vs TCT pour les  personnels de santé* De Perio M.A. et al. Arch. Intern Med; 2009;  169 ; 2: 179-187.    N= 204 574 personnels tous postes confondus Test cutané tuberculinique vs QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) QuantiFERON-TB Gold in Tube(QFT-GIT) Analyse par modèle de Markov Les 2 tests de libération de l'IFN  sont supérieurs aux TCT    En coûts    En efficacité BCG ou Non
Recommandation des tests de libération de l'interféron    HAS* 2006    enquête autour d'un cas: recherche tuberculose infection chez adultes de plus de 15 ans    À l'embauche des professionnels de santé et ceux travaillant dans un service à risque    Avant mise en route d'un traitement par anti-TNF     Aide au diagnostic des formes extra pulmonaires *HAS/Service évaluation des actes professionnels/décembre 2006
L’apport de QUANTIFERON-TB et ELISPOT ESAT-6 semblent indéniable dans l’infection tuberculeuse latente mais leur validation chez l’enfant doit encore être améliorée avant de pouvoir être recommandés en routine. (p18)* * recommandations SPLF: conférence d'experts. Rev Mal Respir; 2004;  21 ; 3; cahier 2 Positions (Ligue pulmonaire Suisse)** ** Lurati Ruiz F. Rev Med Suisse; 2006;  2 ; 62: 1042-1047 Nourrisson  Exposition à un cas de tuberculose IDR+ d'origine indéterminée Anomalie radio suspecte de tuberculose Dépistage initial chez immunodéprimés Avant un traitement immunosuppresseur (transplantation, anti-TNF- α ) Suspicion de tuberculose (enfants avec BCG antérieur, formes extra pulmonaires) Insuffisamment documenté Recommandations
Questions ouvertes....    Impact dans les régions de faible prévalence? Difficultés de réalisation Coûts  Impact discutable sur les possibilités thérapeutiques    Effet préventif d'un traitement chez les sujets dont le test sanguin est positif: Chute du nombre de tuberculoses maladies?    Impact dans les régions de haute prévalence?    Impact en Russie dans 22 zones de haute prévalence* * Drobniewski F et al. http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get--document&doi=10.1371/journalspmed.0040055 MAIS **http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ Pays de haute incidence: tuberculose avec MT+  ≥ 15/100 000**    Algérie: 24    Tunisie: 10    Maroc: 45    France: 5
PROBLEMES En l'absence de test de certitude (Gold Standard) pour affirmer une tuberculose infection il est difficile d'évaluer avec précision la sensibilité et la spécificité d'un nouveau test Pour la même raison, il est difficile d'affirmer qu'un test sérologique positif soit  absolument  le reflet d'une tuberculose infection La reconnaissance d'une sérologie spécifique de la  tuberculose peut elle estimer le risque de passage à une tuberculose maladie?  LA G ÉN ÉTIQUE
Un élément de réponse* * Higuchi K. et al; Respirology; 2007;  12 ; 1: 88-92. Enquête autour d'un cas de tuberculose dans une grande école    IDR chez 349 étudiants IDR + chez 95/349 ( érythème  > 30 mm)    Positivité identique quel qu'ait été le degré d'exposition    QFT-G chez 88 IDR+ 4 positifs 3 contacts étroits Traitement préventif uniquement pour ces 4 cas    Suivi de 91 étudiants IDR+/QFT-G négatif pendant > 3.5 ans Aucun n'a développé de tuberculose IDR +/QFT-G négatif: pas de traitement
Conclusions 1/ les tests immunosérologiques  paraissent aujourd'hui incontournables malgré la persistance de questions ouvertes 2/ Ils doivent être envisagés dans le cadre d'une problématique d'association secondaire avec l'IDR 3/ Leur  apport dans le diagnostic de tuberculose infection (latente) semble indiscutable  4/ Ils doivent être envisagés dans certaines situations: BCG anciens, immunodépression, IDR non significative... Reste à trouver un test qui  permettra de reconnaître les tuberculoses infection à risque de se transformer en maladie PROVISOIRES IDR avec ESAT-6 et/ou CFP-10 ?
IDR avec ESAT-6 *    Cobayes et volontaires humains Vaccinés ou non par BCG Exposés ou non à M.T    1µg d'ESAT-6 recombinant purifié en test cutané (TC) TC + en cas d'exposition à M.T: humains et cobayes TC + également en cas d'exposition à M. Marinum, Bovis et toutes espèces avec gène ESAT-6 Plus spécifique que l'IDR TC négatif chez sujets vaccinés par BCG  ou cobayes sensibilisés au BCG ou par  Mycobactéries ne possédant pas ESAT-6    Intérêt dans la détection de la tuberculose infection * Wu X. et al. Clin Exp Immunol. 2008;  152 ; 1: 81-87
Une utilisation &quot;originale et inattendue* * Jafari C et al. Am J Respir Crit Care Med; 2006;  174 ; 9: 1048-1054    37 patients avec clinique et imagerie en faveur tuberculose    Recherches bactériologiques négatives T-SPOT-TB    Cellules mononucléées du sang    Cellules mononucléées du LBA 12 tuberculoses Sang  ESAT-6: 17 cellules spécifiques  CFP-10: 24.5 cellules spécifiques LBA ESAT-6: 37.5 cellules spécifiques  CFP-10: 49.5 cellules spécifiques /200 000 cellules mononuclées Autres diagnostics n=25 ESAT-6 et CFP-10: 1 cellule spécifique sang LBA 0 cellule spécifique
Une autre utilisation  &quot;originale et inattendue* * Va, Leeuwen R.M.L. Eur Respir J; 2007;  29 ; 3: 605-607    4 observations    Symptomatologies respiratoires diverses    imagerie: infiltrats localisés ou non, opacités excavées ou non, nodules et aspect en verre dépoli Tests cutanés tuberculiniques: positifs (2/4)    T-SPOT-TB: négatifs 3 observations: cultures + M. genavense, avium, malmoense, 1observation: cultures négatives mais guérison spontanée BAAR direct +. T-SPOT-TB -: mycobactériose non    probable Expectorations: BAAR + au direct
Intérêt pour le diagnostic de pleurésie tuberculeuse* * Jiang J. et al. Chest; 2007;  131 ; 4: 1133-1141 Valeur de la mesure de l'IFN-   dans le liquide pleural    22 études publiées en Anglais    sensibilité: 89%    spécificité: 97%    VPP: 23.45    VPN: 0.11 Bonne sensibilité et spécificité diagnostique    20 patients suspects vs 21 avec pleurésie non tuberculeuse** ** Losi M. et al. Eur Respir J. 2007;  30 ; 6: 1173-1179    sensibilité: 95%    spécificité: 76%
EN PRATIQUE SUJETS > 15 ANS    Rechercher une tuberculose infection  IDR + BCG +    15 mm    contage étroit Traiter     contage occasionnel Quantiferon T-Spot-TB    5 mm BCG -    10 mm et contage étroit Traiter  si contage occasionnel 5 - 10 mm ? ?
IDR Négative    Contact < 3 mois Quantiferon T-Spot-TB Attendre 3 mois    Contact > 3 mois Arrêt suivi ( sauf …) Immunité normale Immunodépression Quantiferon T-Spot-TB IDR > 5 mm Traiter  ou IDR Négative
Je vous remercie de votre attention ou tout au moins de votre écoute polie

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  • 2. OMS mars 2006* *http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/fr /  Incidence: 8.918 millions nouveaux cas dans le monde  Prévalence: 14.602 millions de cas existant  4.979 millions de cas à frottis négatif Les défenses immunitaires contrôlent l'infection Tuberculose infection (latente) Infection latente Infection asymptomatique Infection non transmissible  Décès par tuberculose: 1.693 millions/an Tuberculose maladie (active)  195 000 VIH+ ** http://disc.vjf.inserm.fr/BASIS/elgis/fqmr/rapp/DDW?W%3DTEXTE++PH+LIKE+'100'%26M%3D211%26K%3D1165%26R%3DY%26U%3D1%26NCU%3D165 **
  • 3. MAIS Risque de réactivation 5% à 10% des sujets infectés TUBERCULOSE MALADIE (ACTIVE) Risque majoré  Chez les enfants +++  Dans les 2 ans qui suivent l'infection  En cas d'immunodépression Un tiers de la population mondiale a une infection latente Énorme Réservoir+++ Génétique
  • 4. Importance d'un programme de dépistage Pays à forte prévalence Diagnostic Présence de M. tuberculosis expectorations Traitement Pays à faible prévalence Identifier les tuberculoses infection Populations à haut risque  Migrants  Couches sociales &quot;défavorisées&quot;  Immunodéprimés (SIDA)  Contage
  • 5. La situation épidémiologique en France: 2004* *http://www.invs.sante.fr/beh/2006/18/beh_18_2006.pdf Cas déclarés France métropolitaine 5 512 cas 5 363 cas 9.2 cas/100 000 habitants Sexe ratio 1.6 62% d'hommes Âge médian 42 ans Moins de 15 ans: 6% Nationalité étrangère 47% Né(e)s à l'étranger 48% Population: 60 256 802 **http://www.invs.sante.fr/beh/2007/11/beh_11_2007.pdf  2005: - 3%**
  • 6. Cas de tuberculose maladie déclarés France entière en 2006* Total cas déclarés n= 5 336 Cas respiratoires * 4132 (79%) Cas exclusivement extra respiratoires 974 (18%) Localisations non renseignées 170 (3%) Cas pulmonaires 3822 (72%) Autres cas respiratoires 370 (7%) Cas potentiellement contagieux 3 015 (57 %) dont 2091 + à l'ED Et 924 C+ seule Âge moyen: 43 ans Sexe ratio: 1.5  : 8.9 cas/100 000 Moins de 15 ans: 6% Nationalités étrangères: 48% * http://www.invs.sante.fr/surveillance/tuberculose/Diapo%20siteTBAnglais_meta.ppt Population: 63,392 millions ** ** http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=sd2006
  • 7. Incidence de la tuberculose Île de France 2004 Taux pour 100 000 habitants 77 95 93 http://www.sfsp.info/sfsp/agenda/documents/diaposBCG/DelphineAntoineMatin13.ppt 9,6 8,8 13,8 22,1 20,0 28,6 18,5 34,9
  • 8. Quelle prévalence de la tuberculose infection?* * Bennett DE. Et al; Am J Respir Crit Care Med; 2008; 177 ; 3: 348-355  7 386 personnes  IDR  10 mm  4.2%  Estimation: 11 213 000 sujets ont (auraient) une tuberculose infection aux USA En France?  Biais du BCG Anamnèse Clinique TCT
  • 9. IDR cutanée à la tuberculine Réaction d'hypersensibilité retardée en présence d'un mélange d'antigènes (>200 AG différents)* PPD &quot; &quot;purified protein derivative&quot; M. Bovis BCG Nombreuses mycobactéries non tuberculeuses L'importance de la réaction cutanée reflète le risque d'infection * Huebner RE. et al. Clin Infect Dis; 1993; 17 ; 6: 968-975.
  • 10. Globalement: tuberculose-infection *** IDR  10 mm Augmentation dm  10 mm entre 2 IDR à 3 mois d'intervalle En France ***http://www.splf.org/rmr/accesLibre/recosTuberculose.htm BCG + Dm > 15 mm Phlycténulaire BCG -
  • 11. Aide à l'interprétation chez l'enfant de moins de 15 ans dans l'enquête autour d'un cas *http://www.splf.org/rmr/accesLibre/RMR2003_20n6c3_CSHPFtubercV.pdf *Groupe de travail du conseil supérieur d'hygiène publique en France Infection Traitement Infection Traitement IDR positive Infection récente Traitement  15 mm Infection Traitement BCG ou Infection Avis spécialisé Entre 10 et 14 mm BCG ou Infection Avis spécialisé Réaction due au BCG Traitement 0 Entre 5 et 9 mm IDR négative Traitement= O < 5 mm Absence de BCG BCG  10 ans BCG < 10 ans Dm induration
  • 12. Aide à l'interprétation chez une personne de 15 ans ou plus dans le cadre d'une enquête autour d'un cas *http://www.splf.org/rmr/accesLibre/RMR2003_20n6c3_CSHPFtubercV.pdf *Groupe de travail du conseil supérieur d'hygiène publique en France Surveillance à 3 mois Entre 10 et 14 mm IDR positive Tuberculose infection probablement récente Traitement > 15 mm Surveillance à 3 mois Entre 5 et 9 mm Surveillance à 3 mois < 5 mm Aide à la décision thérapeutique Induration
  • 13. Limites et Critiques* *Lurati Ruiz F. et coll. Rev Med Suisse; 2006; 2 ; 62:1042-1047  Recherche de tests diagnostiques: (immuno) sérologie+++ Manque de spécificité Faux positifs: BCG, mycobactéries Manque de sensibilité (immunodéprimés) Mauvaise reproductibilité Nécessité d'un personnel entraîné pour administration et lecture correcte (variabilité d'interprétation++) Seuil de positivité: 5-10-15mm? 2 visites nécessaires Effet booster G rande expérience É conomique (?) Pas d'infrastructure de laboratoire nécessaire INCONV É NIENTS AVANTAGES
  • 14. Les différents tests commerciaux sérologiques*  ANDA-TB : AC c/ AG 60  AMRAD ICT TB: AG 38 kDa et 4 &quot;autres&quot; AG (marque déposée)  PATHOZYM Myco: Lipoarabinomannane (LAM) + AG 38 kDa)  PATHOZYM TB: AG 38 kDa et 16 kDa  SEVA TB: AG de 31 kDa *Steingart KR et al. Thorax; 2007; 62 ; 10: 911-918 Sensibilité et spécificité &quot;fortement&quot; variable  Ils ne peuvent être recommandés dans les tuberculoses extra pulmonaires*  Ils ne peuvent être recommandés dans les tuberculoses maladies ** **http://medecine.plosjournals.org/perlserv/?request=getdocument&doi=10.1371/journal.pmed.0040202&ct=1 TUBERCULOSES INFECTIONS ?
  • 15. Il est recommandé de ne pas réaliser de tests immunologiques avec les réactifs actuellement commercialisés dans le cadre du diagnostic de routine ou de la surveillance de la tuberculose (avis d’experts). (p:9)* * recommandations SPLF: conférence d'experts. Rev Mal Respir; 2004; 21 ; 3; cahier 2 2004 Seulement sérodiagnostic avec l'AG 60  Aucun intérêt dans le diagnostic tuberculose infection Tests d'Amplification génique (TAG) Détection 1-2 bacilles/ml Frottis + = 10 000 bacilles/ml Frottis négatifs : Sensibilité: 48-53% Spécificité : 96-99% VPP: 24-58% Limites ** Un résultat négatif ne permet pas d'exclure le diagnostic Un résultat positif n'a qu'une chance sur 10 d'être un vrai positif VPP trop faible (surtout dans formes extra pulmonaires) Nombreux faux positifs et faible nombre des cas véritables en cas de frottis négatifs (indication uniquement en cas de frottis +) ** http://ist.inserm.fr/BASIS/elgis/fqmr/rapp/DDW?W%3DTEXTE++PH+LIKE+'-4'%26M%3D407%26K%3D1137%26R%3DY%26U%3D121%26NCU%3D238
  • 16. Le diagnostic immunosérologique Principe Détection d'IFN-  produit par les lymphocytes T  En réponse à 2 AG spécifiques de M. tuberculosis ESAT-6 (&quot; early secretory antigenic target 6&quot; ) CFP-10 (&quot; culture filtrate protein 10&quot;) Protéines codées par des gènes localisés dans la région RD1 (&quot; region of difference 1 &quot;)du génome de M. tuberculosis Absentes du BCG et de la plupart des mycobactéries Sauf M.kansasii, M. marinum, M.szulgai
  • 17. Les tests commercialisés T-SPOT-TB* QuantiFERON®-TB Gold**(IT) Cellules mononuclées du sang stimulées par ESAT-6 et CFP-10 Quantifier par ELISPOT les lymphocytes T qui sécrètent IFN-  *http://www.oxfordimmunotec.com/products_services/howitworks.html Sang total Mesurer par ELISA la concentration plasmatique d'IFN-  en réponse À ESAT-6 et CFP-10 (également AG TB 7.7) 3ème génération **http://www.cellestis.com/IRM/contentAU/gold/Gold_PackageInsert.pdf ELISpot(PLUS): +AG Rv3879c*** *** Dosanjh DP. Et al. Ann Int Med; 2008; 148 ; 5: 325-336
  • 18. Temps d'incubation choisi pour ces tests: 16-24 heures Dans ce délai seules les cellules T effectrices activées par un contact récent vont sécréter IFN-  aussi rapidement Temps d'incubation plus long Libération d'IFN-  par les cellules T mémoires (rencontre avec l'AG longtemps avant)* Biais Ancienne tuberculose maladie ou latente traitée * Dheda K et al. Lancet Infect Dis; 2005; 5 ; 6: 325-327
  • 19. Prélèvement ESAT-6 CFP-10 Culture la nuit. Les sujets infectés par M.T sécrètent de l' IFN-  Éliminer le surnageant et pratiquer le test ELISA laver, ajouter l'AC anti IFN-  et incuber pendant 30 minutes QUANTIFERON-TB Gold / in Tube (ELISA) Nil Control TMB couleur OD 450nm Mesurer la densité optique et déterminer le taux d’IFN-  Courbe Standard IFN-  IU/ml Sang total TMB couleur Mitogen Control Étaler le sang dans les micro puits et ajouter ou non les AG
  • 20.  4 puits  Témoin négatif: sang total seul  Témoin positif: sang total + mitogène (PHA)  Tests: 2 puits 1/ avec ESAT-6 2/ avec CFP-10  QFT + IFN-  > 0.35 UI/mL avec les 2 AG (après soustraction de la valeur du contrôle négatif)  QFT - IFN-  < 0.35 UI/mL avec les 2 AG Si IFN-  du témoin+ (PHA)> 0.50 UI/mL (après soustraction T-)  QFT indéterminé IFN-  < 0.35 UI/mL avec les 2 AG Si IFN-  du témoin+ (PHA)< 0.50 UI/mL (après soustraction T-) *Kobashi Y. et al. Int Med; 2007; 46 ; 18: 1543-1549
  • 21. Mettre les cellules séparées (centrifugation) dans 4 tubes 1/ aucun AG 2/ mitogène (PHA) 3/ ESAT-6 Ajouter des AC anti IFN-  IFN-  se lie aux AC Chaque spot représente une cellule produisant de l'IFN-  Ajouter un substrat qui modifie la coloration: spot Isoler les monocytes circulants (2.5.10 5 PBMC viables par puit) T-SPOT TB (ELISPOT) 4/ CFP-10
  • 22. Test +*  6 SFC vs contrôle négatif > 206 SFC dans contrôle + = fonction cellulaire T normale = résultats valides * Piana F. et al. Eur Respir J. 2006; 28 ; 1: 31-34 Test + Test -
  • 23. Validité globale Sensibilité De 78% à 100% Spécificité De 89% à 100% Avec une &quot;mixture d'AG RD1&quot; Temps d'incubation court: 16-24heures Versus IDR * Meilleure spécificité Sensibilité?* IDR  Test IFN-  (immunodépression) Faux positifs de l' IDR: BCG? Mycobactéries ? Différences suivant Type de test Durée d'incubation * Whalen CC et al. JAMA; 2005; 293 ; 22: 2785-2787 AG utilisés Population
  • 24. Diagnostic de tuberculose infection et biais du BCG* *Diel R et al. Eur Respir J; 2003; 28 : 1: 16-23  369 participants  Épidémie de tuberculose infection dans une école de police en Allemagne au contact d'un cas index Contact étroit: 36 (groupe 1) Contacts occasionnels: 333 (groupe 2)  Vaccination BCG antérieure chez 158 (42.8%) IDR  5mm Groupe1: 19/36 (52.8%) Groupe 2: 52/333 (15.6%) Total 71/369 (19.2%) 83 ELISPOT avec AG ESAT-6
  • 25. Les auteurs concluent  Faible concordance globale entre IDR (5mm) et ELISPOT (Faux positifs de l'IDR du fait d'un BCG antérieur)  ELISPOT supérieur à l'IDR pour détecter les tuberculoses infections  ELISPOT test de choix pour décider d'un traitement en cas d'ATCD de BCG ou de contage mal précisé  Un seuil de 10 mm à l'IDR permet une concordance étroite entre les 2 tests chez les sujets non vaccinés La notion d'un BCG antérieur est importante pour le diagnostic de tuberculose infection Chez les sujets vaccinés par BCG, l'ELISPOT est un meilleur indicateur d'une tuberculose infection
  • 26. Intérêt chez l'enfant* * Liebeschuetz S; et al. Lancet; 2004; 364 ; 9452: 2196-2203  293 enfants âgés au maximum de 14 ans  Suspicion de tuberculose  Étude prospective en aveugle Interféron- γ -ELISPOT + IDR > 15 mm Enfants avec tuberculose  Sensibilité ELISPOT: 83%  Sensibilité IDR: 63% Enfants dénutris ou HIV+ ou moins de 3 ans  Sensibilité IDR: 44% 36% 51%  Sensibilité ELISPOT# non affectée  116 enfants avec résultats disponibles pour les 2 tests Sensibilité combinée: 91%
  • 27. Intérêt du diagnostic sérologique pour le diagnostic de tuberculose infection chez les sujets immunodéprimés* * Piana F. et al. Eur Respir J; 2006; 28 ; 1: 31-34  138 patients immunodéprimés dans le cadre d'atteintes hématologiques  Exposition nosocomiale à un cas de tuberculose bacillifère IDR valable obtenue chez 122 T-SPOT-TB valable obtenu chez 129 patients Nombre de cellules T insuffisante n=3 (2.1%) Résultats indéterminés n=6 (4.3%) Contrindication ou non lecture n=16 (11.6%)  Seuls 2 sujets BCG antérieur
  • 28. Aucun patient n'a développé de tuberculose maladie l'année suivante Globalement 44.2% avaient un T-SPOT-TB positif 17.4% avaient une IDR positive (  5 mm) Prévalence de l'infection IDR: Chute majorée par l'importance de l'immunodépression de 25.9% à 14.5% T-spot-TB: Prévalence non affectée par l'intensité de l'immunodépression Taux faible (4.3%)d'indéterminés par T-SPOT-TB quel que soit le degré d'immunodépression Intérêt du T-SPOT-TB pour le diagnostic de tuberculose infection chez immunodéprimés (non HIV+) VIH +* * Rangaka M X et al; Am J Respir Crit Care Med; 2007; 175 ; 5: 514-520
  • 29. Confirmation par une publication (encore plus) récente* * Kobashi Y. et al. Eur Respir J. 2007; 30 ; 5: 945-950  252 immunodéprimés suspects de tuberculose infection  74 atteintes malignes  72 sous immunodépresseurs  52 diabètes sucrés  50 IRnC  4 VIH+  QuantiFERON TB-2g (QFT-TB) vs TCT  QFT-TB +: 78.1% +++  TCT +: 50%  QFT-TB indéterminés: 32 (13%)  Surtout sujets sous immunosuppresseurs : 28% Lymphocytopénie  TCT+/QFT-: ATCD de BCG ou mycobactériose &quot;atypique&quot;  TCT-/QFT+: ATCD tuberculose infection
  • 30. Intérêt dans les cas de tuberculose maladie  Environ 60% sont bacillifères Les autres? Tuberculoses extra pulmonaires Germes non mis en évidence Enfants IDR Inutile dans 50% des cas!* Négatif Anergie? 10-25% des cas Positif Tenir compte des faux positifs (jusqu'à 1/3 des cas)* * Wang L et al. Thorax. 2006; 57 ; 9: 804-809 Sensibilité des tests sérologiques 89-97% Mais Impossible de différencier tuberculose maladie vs infection Un test sanguin négatif invite à rechercher un autre diagnostic Non applicable dans les zones à forte endémie ++
  • 31. * http://umr5558-mq1.univ-lyon1.fr/WIKIS/mycobacteries_LYON_2007/attachments/114.pdf Problèmes dans la réalisation du QuantiFERON-TB – Gold In-Tube * (Lyon) N=473 sujets sur 6 mois en 2007 183 étudiants et personnels autour d'1 cas 290 patients hospitalisés ou externes Résultats ininterprétables Un problème technique Délai prélèvement/incubation Stockage à T° inadéquate Mélange insuffisant du sang Non respect mode opératoire Statut immunitaire  âge  Lymphocytose  CRP  Taux élevés IFN  En fonction de l'âge Résultats interprétables Résultats ininterprétables En fonction de la CRP P< 0.01 Résultats interprétables En fonction de la lymphocytose P< 0.01 Résultats ininterprétables
  • 32. *Ferrara G et al. Lancet; 2006; 367 ; 9519: 1328-1334  393 patients suspects de tuberculose maladie ou infection  Les 2 tests sanguins ont été effectués  IDR tuberculinique disponible chez 318 (83%)patients T-SPOT-TB positifs: 38% (n=144) vs QuantiFERON positifs:26% (n=100)  En cas de traitement immunosuppresseur  Résultats indéterminés moins fréquents avec T-SPOT-TB  Bonne concordance avec l'IDR pour les 2 tests Patients vaccinés par BCG Moins de faux positifs avec les tests sanguins Comparaison entre les 2 tests*
  • 33. En résumé  Meilleure spécificité des tests sanguins vs IDR Surtout T-SPOT-TB? (dans cette 1ère étude)  Le T-SPOT-TB a donné plus de résultats positifs: 38% vs 26% Surtout dans le sous groupe des proches d'un sujet infecté  Chez les patients immunodéprimés, le nombre de résultats &quot;indéterminés&quot; plus fréquents avec QuantiFERON  Chez sujets vaccinés par BCG, le nombre de sujets positifs pour les 2 tests est moindre que celui obtenu par l'IDR
  • 34. Une 2ème étude comparative* *Lee J.Y. et al. Eur Respir J; 2006; 28 ; 1: 24-30 224 participants Résultats des 3 tests disponibles chez 218 d'entre eux 87: tuberculose-maladie 131: faible risque de tuberculose  Seuil de positivité de l'IDR: 10mm Sensibilité T-SPOT-TB QuantiFERON -TB Gold IDR: 66.7% Spécificité 70.1% 96.6% 84.7% 91.6% IDR: 78.6%
  • 35. En résumé  Haute sensibilité de T-SPOT-TB  Haute spécificité de QuantiFERON -TB Gold Les 2 tests semblent supérieurs à l'IDR pour détecter une tuberculose infection Les résultats doivent être interprétés Fonction du niveau épidémiologique du pays De l'état immunitaire du sujet
  • 36. Avantages et Inconvénients Expérience encore limitée Infrastructure de laboratoire nécessaire Coûts Plus spécifique que l'IDR Meilleure sensibilité chez l'immunodéprimé Simple prise de sang Plus objectif Excellente reproductibilité Une visite suffit Lecture simple: positif/ négatif Répétition possible sans effet de rappel (&quot; booster &quot;) Inconvénients Avantages
  • 37. Problème des coûts* *Wrighton-Smith P. et al. Eur Respir J; 2006; 28 ; 1: 45-50 IDR initiale n= 1 000 Résultats positifs (n= 723) Traitement tuberculose latente Résultats négatifs (n= 277) Aucun traitement T-SPOT-TB initial n= 1 000 Résultats positifs (n=243) Résultats négatifs (n= 757) Traitement tuberculose latente Aucun traitement IDR initiale n= 1 000 Résultats positifs (n= 723)  T-SPOT-TB Résultats + (n=243) Résultats – (n=479) Traitement Pas de traitement Résultats négatifs (n=277) Aucun traitement IDR +  10 mm TCT: 23 € T-SPOT TB: 129 €
  • 38. Les coûts Première méthode de dépistage Coût du dépistage 22 575 € Coût du traitement 673 245 € Coût global 695 820 € Deuxième méthode de dépistage Coût du dépistage 129 575 € Coût du traitement 258 135 € Coût global 387 710 € Imagerie INH x 9mois Consultations Biologie
  • 39. Troisième méthode de dépistage Coût du dépistage IDR 22 575 € Coût du traitement 226 740 € Coût global 342 562 € Coût du dépistage T-SPOT-TB 93 247 € IDR:695 820 € T-SPOT-TB: 387 710 € Versus
  • 40. Une analyse coût-efficacité* * Oxlade O. et al. Int J Tuberc Lung Dis; 2007; 11 ; 1: 16-26.  Étude du rapport coût/efficacité des différentes stratégies de dépistage des tuberculoses infections au Canada  Dans les populations d'immigrants Dépistage radio: rapport le plus grand Dépistage QFT: rapport le plus faible Rapport coût/efficacité: TCT+QFT > QFT seul. QFT seul> TCT  Chez les sujets contacts d'un cas de tuberculose Dépistage par TCT plus économique Sauf chez les sujets vaccinés par BCG dans la petite enfance Le meilleur rapport coût-efficacité du QFT est de le tester chez les personnes TCT + Modèle de Markov
  • 41. Effet des TCT sur les réponses de QFT-TB-G* *Leyten E.M.S. Eur Respir J; 2007; 29 ; 6: 1212-1216  15 TCT –  46 TCT + Exposition ancienne ou récente  5 tuberculoses guéries Aucune stimulation systématique des réponses de QFT de négative à positive n'a été observée Seul un petit nombre (2/46) de TCT+ ont eu une augmentation des réponses initiales de QFT par le TCT Le dépistage d'une tuberculose infection par TCT suivi d'un test de libération de l'IFN-  le jour de la lecture du TCT est une approche fiable: la spécificité de QFT n'est pas affectée par le TCT  QFT le jour du TCT et le jour de sa lecture HAS: Intervalle d’1 mois entre eux ? Abandonné...
  • 42. Rapport coût/Efficacité des tests de libération de l'IFN  vs TCT pour les personnels de santé* De Perio M.A. et al. Arch. Intern Med; 2009; 169 ; 2: 179-187.  N= 204 574 personnels tous postes confondus Test cutané tuberculinique vs QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) QuantiFERON-TB Gold in Tube(QFT-GIT) Analyse par modèle de Markov Les 2 tests de libération de l'IFN  sont supérieurs aux TCT  En coûts  En efficacité BCG ou Non
  • 43. Recommandation des tests de libération de l'interféron  HAS* 2006  enquête autour d'un cas: recherche tuberculose infection chez adultes de plus de 15 ans  À l'embauche des professionnels de santé et ceux travaillant dans un service à risque  Avant mise en route d'un traitement par anti-TNF   Aide au diagnostic des formes extra pulmonaires *HAS/Service évaluation des actes professionnels/décembre 2006
  • 44. L’apport de QUANTIFERON-TB et ELISPOT ESAT-6 semblent indéniable dans l’infection tuberculeuse latente mais leur validation chez l’enfant doit encore être améliorée avant de pouvoir être recommandés en routine. (p18)* * recommandations SPLF: conférence d'experts. Rev Mal Respir; 2004; 21 ; 3; cahier 2 Positions (Ligue pulmonaire Suisse)** ** Lurati Ruiz F. Rev Med Suisse; 2006; 2 ; 62: 1042-1047 Nourrisson Exposition à un cas de tuberculose IDR+ d'origine indéterminée Anomalie radio suspecte de tuberculose Dépistage initial chez immunodéprimés Avant un traitement immunosuppresseur (transplantation, anti-TNF- α ) Suspicion de tuberculose (enfants avec BCG antérieur, formes extra pulmonaires) Insuffisamment documenté Recommandations
  • 45. Questions ouvertes....  Impact dans les régions de faible prévalence? Difficultés de réalisation Coûts Impact discutable sur les possibilités thérapeutiques  Effet préventif d'un traitement chez les sujets dont le test sanguin est positif: Chute du nombre de tuberculoses maladies?  Impact dans les régions de haute prévalence?  Impact en Russie dans 22 zones de haute prévalence* * Drobniewski F et al. http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get--document&doi=10.1371/journalspmed.0040055 MAIS **http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ Pays de haute incidence: tuberculose avec MT+ ≥ 15/100 000**  Algérie: 24  Tunisie: 10  Maroc: 45  France: 5
  • 46. PROBLEMES En l'absence de test de certitude (Gold Standard) pour affirmer une tuberculose infection il est difficile d'évaluer avec précision la sensibilité et la spécificité d'un nouveau test Pour la même raison, il est difficile d'affirmer qu'un test sérologique positif soit absolument le reflet d'une tuberculose infection La reconnaissance d'une sérologie spécifique de la tuberculose peut elle estimer le risque de passage à une tuberculose maladie? LA G ÉN ÉTIQUE
  • 47. Un élément de réponse* * Higuchi K. et al; Respirology; 2007; 12 ; 1: 88-92. Enquête autour d'un cas de tuberculose dans une grande école  IDR chez 349 étudiants IDR + chez 95/349 ( érythème > 30 mm)  Positivité identique quel qu'ait été le degré d'exposition  QFT-G chez 88 IDR+ 4 positifs 3 contacts étroits Traitement préventif uniquement pour ces 4 cas  Suivi de 91 étudiants IDR+/QFT-G négatif pendant > 3.5 ans Aucun n'a développé de tuberculose IDR +/QFT-G négatif: pas de traitement
  • 48. Conclusions 1/ les tests immunosérologiques paraissent aujourd'hui incontournables malgré la persistance de questions ouvertes 2/ Ils doivent être envisagés dans le cadre d'une problématique d'association secondaire avec l'IDR 3/ Leur apport dans le diagnostic de tuberculose infection (latente) semble indiscutable 4/ Ils doivent être envisagés dans certaines situations: BCG anciens, immunodépression, IDR non significative... Reste à trouver un test qui permettra de reconnaître les tuberculoses infection à risque de se transformer en maladie PROVISOIRES IDR avec ESAT-6 et/ou CFP-10 ?
  • 49. IDR avec ESAT-6 *  Cobayes et volontaires humains Vaccinés ou non par BCG Exposés ou non à M.T  1µg d'ESAT-6 recombinant purifié en test cutané (TC) TC + en cas d'exposition à M.T: humains et cobayes TC + également en cas d'exposition à M. Marinum, Bovis et toutes espèces avec gène ESAT-6 Plus spécifique que l'IDR TC négatif chez sujets vaccinés par BCG ou cobayes sensibilisés au BCG ou par Mycobactéries ne possédant pas ESAT-6  Intérêt dans la détection de la tuberculose infection * Wu X. et al. Clin Exp Immunol. 2008; 152 ; 1: 81-87
  • 50. Une utilisation &quot;originale et inattendue* * Jafari C et al. Am J Respir Crit Care Med; 2006; 174 ; 9: 1048-1054  37 patients avec clinique et imagerie en faveur tuberculose  Recherches bactériologiques négatives T-SPOT-TB  Cellules mononucléées du sang  Cellules mononucléées du LBA 12 tuberculoses Sang ESAT-6: 17 cellules spécifiques CFP-10: 24.5 cellules spécifiques LBA ESAT-6: 37.5 cellules spécifiques CFP-10: 49.5 cellules spécifiques /200 000 cellules mononuclées Autres diagnostics n=25 ESAT-6 et CFP-10: 1 cellule spécifique sang LBA 0 cellule spécifique
  • 51. Une autre utilisation &quot;originale et inattendue* * Va, Leeuwen R.M.L. Eur Respir J; 2007; 29 ; 3: 605-607  4 observations  Symptomatologies respiratoires diverses  imagerie: infiltrats localisés ou non, opacités excavées ou non, nodules et aspect en verre dépoli Tests cutanés tuberculiniques: positifs (2/4)  T-SPOT-TB: négatifs 3 observations: cultures + M. genavense, avium, malmoense, 1observation: cultures négatives mais guérison spontanée BAAR direct +. T-SPOT-TB -: mycobactériose non  probable Expectorations: BAAR + au direct
  • 52. Intérêt pour le diagnostic de pleurésie tuberculeuse* * Jiang J. et al. Chest; 2007; 131 ; 4: 1133-1141 Valeur de la mesure de l'IFN-  dans le liquide pleural  22 études publiées en Anglais  sensibilité: 89%  spécificité: 97%  VPP: 23.45  VPN: 0.11 Bonne sensibilité et spécificité diagnostique  20 patients suspects vs 21 avec pleurésie non tuberculeuse** ** Losi M. et al. Eur Respir J. 2007; 30 ; 6: 1173-1179  sensibilité: 95%  spécificité: 76%
  • 53. EN PRATIQUE SUJETS > 15 ANS  Rechercher une tuberculose infection IDR + BCG +  15 mm  contage étroit Traiter  contage occasionnel Quantiferon T-Spot-TB  5 mm BCG -  10 mm et contage étroit Traiter si contage occasionnel 5 - 10 mm ? ?
  • 54. IDR Négative  Contact < 3 mois Quantiferon T-Spot-TB Attendre 3 mois  Contact > 3 mois Arrêt suivi ( sauf …) Immunité normale Immunodépression Quantiferon T-Spot-TB IDR > 5 mm Traiter ou IDR Négative
  • 55. Je vous remercie de votre attention ou tout au moins de votre écoute polie