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LE DOPAGE DU FUTUR UN DÉFI INSOLUBLE ? http://www.MedeSpace.net Share what you know and learn what you don’t
Les sports de "haut niveau" Entraînements intensifs Maximiser  ses possibilités Compétitions  " Athlètes d'élite" Les sports "loisirs" Entraînements en période de loisirs Optimiser  ses possibilités Compétition "jeux" "se sentir bien dans sa peau" Les activités physiques de santé Maintenir  sa "forme" Classification "médicale" Bénéfices en terme de santé
KAHN Axel  (Pour la science. 2004; 321: 8). "Si la compétition sportive est une promotion de l'inégalité physique d'êtres égaux en dignité et en droit, pourquoi faut il réprouver le dopage?" ☺   "La lutte contre le dopage trouve 2 justifications:    Le respect du "principe de la compétition sportive"    La défense des personnes contre une forme d'assujettissement
Les enjeux du sport sont multiples  Seul le "meilleur" est "victorieux": Pression majeure sur le(s) sportif(s) Se doter de moyens pour être le(s) meilleur(s) LE DOPAGE Psychologique  Financier++ Cocardier
CIBLES D' ACTION DU DOPAGE  LA RESPIRATION: EPO ☺ "Eutrophiques" tissulaires non spécifiques • PSYCHOTROPES  STÉROÏDES/ ANABOLISANTS: THG (Tétrahydrogestrinone) le plus récent LE MUSCLE !
ORIGINE DE NOS CONNAISSANCES SUR LE MUSCLE SQUELETTIQUE LES MYOPATHIES LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE LES PERSONNES ÂGÉES
➲   Personnes âgées: La force et la masse musculaire diminuent de 1/3 entre 30 et 80 ans    Myopathies et dystrophies musculaires: Atrophie musculaire identique mais plus rapide Défaillances dans la réparation des lésions musculaires qui se produisent inévitablement dans l'activité normale
Duchenne: absence de la protéine: les muscles peuvent s'auto réparer mais pas assez rapidement Elle protège les fibres musculaires des lésions provoquées par les contractions ou les étirements Sujets âgés Rythme normal des lésions mais mécanismes de réparation moins efficaces Les fibres musculaires meurent et sont remplacées par des tissus fibreux et adipeux
Autre mécanisme:  L' ATROPHIE D' INACTIVITÉ ➢   ASTRONAUTES EN MICROGRAVITÉ ☞   MALADES LONGTEMPS IMMOBILISÉS ➲   SUJETS ÂGÉS DÉCONDITIONNÉS Arrêt complet des mécanismes de réparation et croissance musculaire Accélération de l'apoptose musculaire L'organisme adapte la taille des muscles aux besoins fonctionnels: économie de l'énergie
VARIATIONS MUSCULAIRES SUIVANT L' ACTIVITÉ Un muscle fond quand il est inactif Il grossit, voire s'hypertrophie en réaction à des exercices répétés Muscle soumis à des charges  plus élevées qu'habituellement Activation des circuits de signalisation Production de nouveaux composants Apparition de nouvelles fibres musculaires Les fibres rapides deviennent lentes
CONSTITUANTS DES CELLULES MUSCULAIRES Longs cylindres Plusieurs noyaux Cytoplasme constitué de longues fibres fines: les myofibrilles Contenant des unités contractiles empilées: les sarcomères Raccourcissement simultané: contraction musculaire
 
 Conséquences de la contraction musculaire    Force engendrée    risque de lésions des fibres sauf si elle est dirigée vers l'extérieur ☺   La dystrophine transfère l'énergie dans la membrane des cellules musculaires Protection des fibres    Même en présence de dystrophine, les fibres musculaires subissent des lésions lors d'un usage normal paradoxalement ➲   Elles seraient la cause du développement de la masse musculaire
   Déchirures microscopiques des fibres ☞   Libération de médiateurs    Activation de gènes ☺   Réparation de la membrane externe des fibres existantes ☞   Production de nouvelles myofibrilles qui remplissent ces fibres •   Pas de production de fibres nouvelles
   Demande importante en myofibrilles ➲   Activation de noyaux supplémentaires ☞   Activation de cellules satellites (cellules souches adultes)    Division, multiplication    Une partie des cellules filles fusionnent avec la fibre Transfert des noyaux
   FACTEURS DE CROISSANCE IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1 • FACTEUR INHIBITEUR DE LA PROLIFÉRATION MYOSTATINE
(Sweeney L et al. Proc Nat Acad Sc; 1998; 95: 15603-07) ➲   Injection protéine IGF-1 dans un muscle Disparition en quelques heures ➢   Transfection gène IGF-1 dans une fibre musculaire Reste fonctionnel toute la durée de vie de la fibre musculaire Introduction IGF-1 dans les muscles: Des personnes âgées Des sportifs????????
INTRODUCTION DU GÈNE ☞   LE VECTEUR VIRAL Introduction du gène "médicament" Suppression des gènes du virus susceptibles de provoquer une maladie Suppression des gènes assurant la réplication virale ADÉNOVIRUS Infecte le muscle humain sans provoquer de maladie
➢   Adénovirus modifié pour produire IGF-1 uniquement dans muscle squelettique Chez la souris Souris normales et sédentaires Augmentation de 15 à 30% de la taille et vitesse développement musculaire Souris âgées Maintien taille muscles # leur jeunesse
Innocuité des fortes concentrations en IGF-1 ? Souris génétiquement modifiées surproduisant IGF-1 dans leurs muscles Développement normal Sauf augmentation de volume musculaire entre 20 et 50% Vieillissement: capacité de réparation semblable à celle des jeunes
Concentration en IGF-1 ☺   Augmentation uniquement dans les muscles  pas d'augmentation dans le sang (risque de maladies cardiovasculaires et cancers) Surproduction d'IGF-1 accélère la réparation musculaire  (souris souffrant d'une forme grave de dystrophie musculaire) IGF-1 accroît le volume musculaire et le  maintient :  ☞   remplace l'exercice physique
Chiens sains Chiens avec forme grave de dystrophie musculaire ➲   Effets du risque de la surproduction d'IGF-1? Cancers ? ☞   Meilleur mode d'administration du virus: muscle ou sang?    Chez le sujet âgé: risque sur os fragilisé par ostéoporose d'un important développement musculaire ? Pas disponible avant une dizaine d'années Les questions à résoudre
Essais en cours chez l'homme (2002. Paris) LA DYSTROPHINE     Myopathies héréditaires: Duchenne-Becker    9 patients    Plasmide (ADN circulaire dans un vecteur bactérien) contenant la dystrophine    2 injections de 600 µg à 2 semaines d'intervalle dans muscle avant bras ➲   Transfert efficace à cette dose: ARN et protéine présentes dans le muscle ☺   Aucun effet secondaire ni rejet
Elle limite la croissance musculaire dès le développement embryonnaire Son inhibition stimule la croissance du muscle. Souris génétiquement modifiée (absence du gène) Muscles plus volumineux: fibres hypertrophiées et plus nombreuses
Expérimentation chez les bovins    intérêt des industriels pour inhibiteurs myostatine Races bovines portant une mutation génétique, acquise au fil des croisements des spécimens les plus musclés, qui leur fait produire une version plus inefficace de myostatine Vaches dites culardes: production de plus de viande et muscles visibles L'absence de myostatine réduit aussi le dépôt de graisse Bovin de la race blanc-bleu belge
Essais cliniques envisagés dans dystrophie de Duchenne Blocage des sites d'amarrage cellulaires empêchant fixation myostatine    Injection de ces peptides à des souris:  •  des muscles squelettiques    Expérimentation en cours chez les chiens avec un gène capable de produire ce type de peptides
ciblage de la myostatine Anticorps antimyostatine Peptides de myostatine Inconvénients ☹   Ils ne peuvent pas cibler des muscles particuliers Avantage    Administration facile ➲   Ils sont détectables dans le sang
Gènes produisant l'IGF-1    Dopage indétectable Gène identique au gène naturel ☺   Présence uniquement dans les muscles Biopsies Technique invasive  ➢  mise en œuvre difficile Présence banale d'un adénovirus dans un muscle (non concluant)
Isolement de cellules souches musculaires adultes (*) Haute capacité de réparation musculaire 20 000 de ces cellules greffées ont pu provoquer une réparation de fibres musculaires là où il fallait jusqu'alors un million de fibres musculaires précurseurs chez la souris  Recherches en cours pour les isoler chez l'homme (*) Montarras D. Science; 2005;  309 ; 5743: 2064-2067
LES CIBLES POTENTIELLES GÈNE DE LA MYOSINE 2B Transformation des fibres lentes en fibres rapides Non exprimé chez l'homme Gène codant une forme active de la calcineurine Augmente le nombre de fibres lentes
Gène de l' EPO Chez le singe: GR x 2 en 10 semaines    augmentation majeure viscosité     dilution pour éviter insuffisance cardiaque "Les milieux sportifs" financent des recherches sur des thérapies géniques ( G. Dine. PLS; 2004; 321: 66 )
Problème: Où commence le "dopage" ?    Sollicitation majeure de l'organisme pour un sportif de haut niveau Footballeurs Microlésions des cartilages du genou Prélèvements chondrocytes sains: cultures avec facteurs de croissance in vitro Transplantation    4 000 sportifs déjà traités dans le monde: réglementation en France (on peut aller à l'étranger)
Réparation des tendons lésés (Basketteurs professionnels USA)    Programmes de "thérapie cellulaires musculaires" Cellules souches musculaires Facteurs de croissance Raccourcir les délais de cicatrisation Limites? "Préparation musculaire biologiquement assistée" Frontière entre réparation, consolidation et amélioration des performances ?
Myopathes Personnes âgées Sportifs blessés La frontière sera t elle respectée ? Corticoïdes Anabolisants EPO................... Il est illusoire de le penser
Axel KHAN Le principe de la victoire du meilleur dans le sport contredit une règle d'éthique universelle. L'une des raisons d'être de nos sociétés est de compenser, non de promouvoir, les conséquences des inégalités biologiques... Le sport est-il une activité pour l'homme ou n'est-il qu'un moyen pour assurer le spectacle sportif? Selon la réponse, nous nous prémunirons contre ces nouvelles formes de réification du sportif, ou alors, ces méthodes à terme se diffuseront de façon certaine
IGF-1 Myostatine calcineurine EPO Dystrophine Et combien d'autres ! Et pourquoi pas plusieurs chez le même sportif ? Myosine 2B

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  • 1. LE DOPAGE DU FUTUR UN DÉFI INSOLUBLE ? http://www.MedeSpace.net Share what you know and learn what you don’t
  • 2. Les sports de "haut niveau" Entraînements intensifs Maximiser ses possibilités Compétitions " Athlètes d'élite" Les sports "loisirs" Entraînements en période de loisirs Optimiser ses possibilités Compétition "jeux" "se sentir bien dans sa peau" Les activités physiques de santé Maintenir sa "forme" Classification "médicale" Bénéfices en terme de santé
  • 3. KAHN Axel (Pour la science. 2004; 321: 8). "Si la compétition sportive est une promotion de l'inégalité physique d'êtres égaux en dignité et en droit, pourquoi faut il réprouver le dopage?" ☺ "La lutte contre le dopage trouve 2 justifications:  Le respect du "principe de la compétition sportive"  La défense des personnes contre une forme d'assujettissement
  • 4. Les enjeux du sport sont multiples Seul le "meilleur" est "victorieux": Pression majeure sur le(s) sportif(s) Se doter de moyens pour être le(s) meilleur(s) LE DOPAGE Psychologique Financier++ Cocardier
  • 5. CIBLES D' ACTION DU DOPAGE  LA RESPIRATION: EPO ☺ "Eutrophiques" tissulaires non spécifiques • PSYCHOTROPES  STÉROÏDES/ ANABOLISANTS: THG (Tétrahydrogestrinone) le plus récent LE MUSCLE !
  • 6. ORIGINE DE NOS CONNAISSANCES SUR LE MUSCLE SQUELETTIQUE LES MYOPATHIES LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE LES PERSONNES ÂGÉES
  • 7. Personnes âgées: La force et la masse musculaire diminuent de 1/3 entre 30 et 80 ans  Myopathies et dystrophies musculaires: Atrophie musculaire identique mais plus rapide Défaillances dans la réparation des lésions musculaires qui se produisent inévitablement dans l'activité normale
  • 8. Duchenne: absence de la protéine: les muscles peuvent s'auto réparer mais pas assez rapidement Elle protège les fibres musculaires des lésions provoquées par les contractions ou les étirements Sujets âgés Rythme normal des lésions mais mécanismes de réparation moins efficaces Les fibres musculaires meurent et sont remplacées par des tissus fibreux et adipeux
  • 9. Autre mécanisme: L' ATROPHIE D' INACTIVITÉ ➢ ASTRONAUTES EN MICROGRAVITÉ ☞ MALADES LONGTEMPS IMMOBILISÉS ➲ SUJETS ÂGÉS DÉCONDITIONNÉS Arrêt complet des mécanismes de réparation et croissance musculaire Accélération de l'apoptose musculaire L'organisme adapte la taille des muscles aux besoins fonctionnels: économie de l'énergie
  • 10. VARIATIONS MUSCULAIRES SUIVANT L' ACTIVITÉ Un muscle fond quand il est inactif Il grossit, voire s'hypertrophie en réaction à des exercices répétés Muscle soumis à des charges plus élevées qu'habituellement Activation des circuits de signalisation Production de nouveaux composants Apparition de nouvelles fibres musculaires Les fibres rapides deviennent lentes
  • 11. CONSTITUANTS DES CELLULES MUSCULAIRES Longs cylindres Plusieurs noyaux Cytoplasme constitué de longues fibres fines: les myofibrilles Contenant des unités contractiles empilées: les sarcomères Raccourcissement simultané: contraction musculaire
  • 12.  
  • 13.  Conséquences de la contraction musculaire  Force engendrée  risque de lésions des fibres sauf si elle est dirigée vers l'extérieur ☺ La dystrophine transfère l'énergie dans la membrane des cellules musculaires Protection des fibres  Même en présence de dystrophine, les fibres musculaires subissent des lésions lors d'un usage normal paradoxalement ➲ Elles seraient la cause du développement de la masse musculaire
  • 14. Déchirures microscopiques des fibres ☞ Libération de médiateurs  Activation de gènes ☺ Réparation de la membrane externe des fibres existantes ☞ Production de nouvelles myofibrilles qui remplissent ces fibres • Pas de production de fibres nouvelles
  • 15. Demande importante en myofibrilles ➲ Activation de noyaux supplémentaires ☞ Activation de cellules satellites (cellules souches adultes)  Division, multiplication  Une partie des cellules filles fusionnent avec la fibre Transfert des noyaux
  • 16. FACTEURS DE CROISSANCE IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1 • FACTEUR INHIBITEUR DE LA PROLIFÉRATION MYOSTATINE
  • 17. (Sweeney L et al. Proc Nat Acad Sc; 1998; 95: 15603-07) ➲ Injection protéine IGF-1 dans un muscle Disparition en quelques heures ➢ Transfection gène IGF-1 dans une fibre musculaire Reste fonctionnel toute la durée de vie de la fibre musculaire Introduction IGF-1 dans les muscles: Des personnes âgées Des sportifs????????
  • 18. INTRODUCTION DU GÈNE ☞ LE VECTEUR VIRAL Introduction du gène "médicament" Suppression des gènes du virus susceptibles de provoquer une maladie Suppression des gènes assurant la réplication virale ADÉNOVIRUS Infecte le muscle humain sans provoquer de maladie
  • 19. Adénovirus modifié pour produire IGF-1 uniquement dans muscle squelettique Chez la souris Souris normales et sédentaires Augmentation de 15 à 30% de la taille et vitesse développement musculaire Souris âgées Maintien taille muscles # leur jeunesse
  • 20. Innocuité des fortes concentrations en IGF-1 ? Souris génétiquement modifiées surproduisant IGF-1 dans leurs muscles Développement normal Sauf augmentation de volume musculaire entre 20 et 50% Vieillissement: capacité de réparation semblable à celle des jeunes
  • 21. Concentration en IGF-1 ☺ Augmentation uniquement dans les muscles  pas d'augmentation dans le sang (risque de maladies cardiovasculaires et cancers) Surproduction d'IGF-1 accélère la réparation musculaire (souris souffrant d'une forme grave de dystrophie musculaire) IGF-1 accroît le volume musculaire et le maintient : ☞ remplace l'exercice physique
  • 22. Chiens sains Chiens avec forme grave de dystrophie musculaire ➲ Effets du risque de la surproduction d'IGF-1? Cancers ? ☞ Meilleur mode d'administration du virus: muscle ou sang?  Chez le sujet âgé: risque sur os fragilisé par ostéoporose d'un important développement musculaire ? Pas disponible avant une dizaine d'années Les questions à résoudre
  • 23. Essais en cours chez l'homme (2002. Paris) LA DYSTROPHINE  Myopathies héréditaires: Duchenne-Becker  9 patients  Plasmide (ADN circulaire dans un vecteur bactérien) contenant la dystrophine  2 injections de 600 µg à 2 semaines d'intervalle dans muscle avant bras ➲ Transfert efficace à cette dose: ARN et protéine présentes dans le muscle ☺ Aucun effet secondaire ni rejet
  • 24. Elle limite la croissance musculaire dès le développement embryonnaire Son inhibition stimule la croissance du muscle. Souris génétiquement modifiée (absence du gène) Muscles plus volumineux: fibres hypertrophiées et plus nombreuses
  • 25. Expérimentation chez les bovins  intérêt des industriels pour inhibiteurs myostatine Races bovines portant une mutation génétique, acquise au fil des croisements des spécimens les plus musclés, qui leur fait produire une version plus inefficace de myostatine Vaches dites culardes: production de plus de viande et muscles visibles L'absence de myostatine réduit aussi le dépôt de graisse Bovin de la race blanc-bleu belge
  • 26. Essais cliniques envisagés dans dystrophie de Duchenne Blocage des sites d'amarrage cellulaires empêchant fixation myostatine  Injection de ces peptides à des souris: • des muscles squelettiques  Expérimentation en cours chez les chiens avec un gène capable de produire ce type de peptides
  • 27. ciblage de la myostatine Anticorps antimyostatine Peptides de myostatine Inconvénients ☹ Ils ne peuvent pas cibler des muscles particuliers Avantage  Administration facile ➲ Ils sont détectables dans le sang
  • 28. Gènes produisant l'IGF-1  Dopage indétectable Gène identique au gène naturel ☺ Présence uniquement dans les muscles Biopsies Technique invasive ➢ mise en œuvre difficile Présence banale d'un adénovirus dans un muscle (non concluant)
  • 29. Isolement de cellules souches musculaires adultes (*) Haute capacité de réparation musculaire 20 000 de ces cellules greffées ont pu provoquer une réparation de fibres musculaires là où il fallait jusqu'alors un million de fibres musculaires précurseurs chez la souris Recherches en cours pour les isoler chez l'homme (*) Montarras D. Science; 2005; 309 ; 5743: 2064-2067
  • 30. LES CIBLES POTENTIELLES GÈNE DE LA MYOSINE 2B Transformation des fibres lentes en fibres rapides Non exprimé chez l'homme Gène codant une forme active de la calcineurine Augmente le nombre de fibres lentes
  • 31. Gène de l' EPO Chez le singe: GR x 2 en 10 semaines  augmentation majeure viscosité  dilution pour éviter insuffisance cardiaque "Les milieux sportifs" financent des recherches sur des thérapies géniques ( G. Dine. PLS; 2004; 321: 66 )
  • 32. Problème: Où commence le "dopage" ?  Sollicitation majeure de l'organisme pour un sportif de haut niveau Footballeurs Microlésions des cartilages du genou Prélèvements chondrocytes sains: cultures avec facteurs de croissance in vitro Transplantation  4 000 sportifs déjà traités dans le monde: réglementation en France (on peut aller à l'étranger)
  • 33. Réparation des tendons lésés (Basketteurs professionnels USA)  Programmes de "thérapie cellulaires musculaires" Cellules souches musculaires Facteurs de croissance Raccourcir les délais de cicatrisation Limites? "Préparation musculaire biologiquement assistée" Frontière entre réparation, consolidation et amélioration des performances ?
  • 34. Myopathes Personnes âgées Sportifs blessés La frontière sera t elle respectée ? Corticoïdes Anabolisants EPO................... Il est illusoire de le penser
  • 35. Axel KHAN Le principe de la victoire du meilleur dans le sport contredit une règle d'éthique universelle. L'une des raisons d'être de nos sociétés est de compenser, non de promouvoir, les conséquences des inégalités biologiques... Le sport est-il une activité pour l'homme ou n'est-il qu'un moyen pour assurer le spectacle sportif? Selon la réponse, nous nous prémunirons contre ces nouvelles formes de réification du sportif, ou alors, ces méthodes à terme se diffuseront de façon certaine
  • 36. IGF-1 Myostatine calcineurine EPO Dystrophine Et combien d'autres ! Et pourquoi pas plusieurs chez le même sportif ? Myosine 2B