Le document discute des virus de la grippe, en particulier le H1N1, en soulignant leurs caractéristiques, leur fréquence de mutation, et les risques de pandémies. Il présente également les symptômes, le diagnostic, et la prise en charge clinique des cas de grippe, ainsi que les facteurs de risque associés. La grippe H1N1, qui a émergé en 2009, a le potentiel d'affecter des millions de personnes à l'échelle mondiale, avec des taux de mortalité notables, en particulier parmi les populations vulnérables.

1. GRIPPE A [H1N1]Le POINTAFAP : Réunion du 12 Décembre 2009C. Krespinehttp://www.MedeSpace.netSharewhatyou know and learnwhatyoudon’t

2. Quelques rappels 1031 espèces différentes de virus existeraient sur notre planète *Seulement quelques 10 000 espèces différentes sont connuesLa fréquence des mutations dépend du nombre des réplicationsChaque réplication entraine des erreurs Taux de mutation moyen: 3x10-5/nucléotides/cycles de réplicationVitesse de renouvellement des virus 10 milliards de particules virales/j chez une personne infectée La "nature" est la plus grande créatrice d'OGMQuelle est la maladie sexuellement transmissible parfois cancérigène ?TOUJOURS MORTELLE* Saïb A. Pour la Science; 2006; 350: 60-64

3. le virus de type A 3 types de virus grippauxType Aest le seul commun à l'homme et aux animaux144 sous-types possiblesType B Humains (enfants) seulement non épidémiqueType C 16 HA et 9 NAHémagglutinine (HA) * Attachement au récepteur cellulaire (acide sialique)

4. Activité fusogène

5. Potentiel d'hémagglutination (diagnostic++)

6. Liaison à la mucine (tractus des voies aériennes)

7. Induction des AC neutralisants et protecteursNeuraminidase (NA) * Destruction du récepteur cellulaire

8. Hydrolyse de l'acide sialique et de la mucine

9. Aide au bourgeonnement des virions néo formés

10. Induction d'une immunité partielleMutations génétiques modifiant les structures de l'hémagglutinine (échappement immunitaire)Tous les 2 ou 3 ansOiseaux sauvages: réservoirs naturels Tous les sous types de HA et NAÊtre humains HA: H1-H2-H3  NA: N1 – N2* http://www.sante.gov.pf/UserFiles/LASTERE_EPU_Grippe_170909.pdf

11. Deux types de modifications antigéniques possibleshttp://www.reseau-paris-nord.com/documents/506_090611-GRIPPE-H1N1-RSPN.pptGlissement ("Drift") Mutations ponctuelles du génome viral  glissement AG Virus proche mais antigènes différents(progressif ) erreurs ARN polymérase Elles ne justifient pas la dénomination d'unnouveau sous-type de HA ou NAMaisNouveaux variants Responsables des épidémies annuelles Tous types A B > C Pouvant imposer un changement de souche vaccinale dans le futur vaccin saisonnierCassure ou Saut ("Shift") Lorsque 2 virus grippaux infectent le même hôte Échange de segments de gènes entre sous-types de virus(brutal ) réassortiments Recombinaison Nouveaux sous types Apparition de protéines HA et NA avec des caractères antigéniques spécifiques  attribution d'un N° différent à H et à N: HXNY Responsables des pandémies Ne concerne que le type A

12. Hypothèse d'adaptation d'un virus "animal" à l'homme *Infection directe Humain-Aviaire (rare)recombinaisonΑ2,6Α2,3α2,3 et α2,6Infection Humain- cochonInfection Aviaire-cochonInfection Cochon-aviaireInfection Cochon-HumainFavorisée par promiscuité humain-animauxPeut être facilitée par un hôte intermédiaire (porc) sensible à la grippe animale (aviaire) et humainePeut aussi se produire directement chez l'homme en cas de co-infectionContamination directe du virus animal avec mutations du virus le rendant infectant pour l'hommeMutation * http://www.reseau-paris-nord.com/documents/506_090611-GRIPPE-H1N1-RSPN.ppt

13. Virus porcin eurasienporcin classique H1N1Humain H1N1 2009Humain H1N2Aviaire Porcin nord Américain H3N2 et H1N2Le virus A H1N1 20 ans environ pour se constituer 8 segments génomiques circulants chez les porcs depuis au moins 9 ans Recombinaison à partir de 4 virus différents * Circulation mondiale des porcs Souche très proche du virus A H1N1 isolé à Hong Kong en 2004* Trifonov V. et al. N Engl J Med; 2009; 361; 2: 115-119.

14. 1940Les pandémies grippales

15. Taux de mortalité élevéeUne pandémie survient tous les 10 à 40 ans Virus nouveau  jusqu'à plus de 50% de la population mondiale affectée Les premiers casFin Mars- Début Avril 2009Edgar Fernandez 5 ans  en bonne santé ?*MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009 Jun 5;58(21):585-9 Village de La Gloria (Veracruz) sur le golfe du Mexique Élevage industriel de porcs (Société américaine Smithfield Foods)616 cas/3 000 habitants2 décès+: 1 seul cas !*En FranceSeuil épidémique:80/100 000 habitants *26 Avril 2009Rapidité des transports06 Juillet 2009Pandémie

16. Les symptômeshttp://www.infectiologie.com/site/medias/alertes/grippe/GRIPPE-H1N1-010909-nancy.ppt

17. Suspension des activités non essentiellesSymptômes grippauxGrippes confirméesB800:230€ (280€)Alerte épidémiologiqueReprise des classes écoles primairesNombre de casMaiJuinJuilletAvrilDébut des symptômesDiagnostic QuickVue© A+B Quidel ® *Les tests diagnostiques rapides[ Test Savonnet **]* Faix DJ et al. New Engl J Med; 2009; 361; 7: 728-729. sensibilité: 75.1%*** Intérêt comme test de dépistageQuickVue spécificité: 75.2% *** SIMPLEXA™

18. Institut PasteurDiagnostic par RT-PCR test diagnostic de "certitude"***Echevarria-Zuno S. et al. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61638-X/fulltext?_eventId=loginIndications  Signes de gravité Aggravation sous Tt Signes grippauxsous Tt préventif Femmes enceintes Nourrissons<6mois ou>6 mois avec FDR Personnel soignant Études épidémiologiques (GROG)** VU HAI Vinh: http://www.rsms.asso.fr/pages/10%20Diaporamas/091001rsmsgrippevuhai.pdf

19. Arbre de décisionAdultes-Enfants grippés 40 kgAppel 15Médecin GRAVITÉNONOUIGRAVITÉNONOUIFacteurs derisqueAntiviraux pour tous les cas suspects de grippe (10/12/2009) *OUIOrientation vers une Cs hospitalière spécifique "Grippe"NON* Pleine dose x 5 joursPrélèvement naso-pharyngéLaboratoire * http://www.egora.fr/commun/script/winbreve.asp?newsid=51270&news_ref=55054Retour au domicilesans traitement antiviralavec masques et isolementRetour au domicile avec traitement antiviral, masques et isolementHospitalisation avec traitement antiviral, masques et isolementhttp://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Prise_en_charge_d_un_cas_de_grippe_A_H1N1_chez_un_adulte_ou_un_enfant_de_plus_de_40_kg.pdf

20. Arbre de décisionEnfants grippés  40 kgAppel 15Médecin Gravitéou < 1 anNONOUIGravitéou < 1 anNONOUIFacteurs derisqueNONOUIFacteurs derisqueOUINONOrientation vers un hôpital siège de SAMUPrélèvement naso-pharyngéRetour au domicilesans traitement antiviralavec masques et isolementRetour au domicile avec traitement antiviral, masques et isolementLaboratoire Hospitalisation avec traitement antiviral, masques et isolementhttp://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Prise_en_charge_d_un_cas_de_grippe_A_H1N1_chez_un_enfant_de_moins_de_40_kg.pdf

21. Signes de gravité *Enfants  Nourrissons < 6 mois: difficultés alimentaires (1/2 des biberons sur 12 h) Tolérance clinique médiocre de la fièvre malgré des mesures adaptées Signes de déshydratation aiguë Troubles de la vigilance Signes de détresse respiratoire, apnées Âge < 3 moisAdultes  Troubles de la vigilance, désorientation, confusion PA systolique < 90mmHg Hypothermie (T°<35°C) Hyperthermie résistante aux antipyrétiques Fréquence respiratoire > 30/mn Fréquence cardiaque > 120/mn* http://www.sfmu.org/fr/services/grippeporcine#gravite

22. Adultes Facteurs de risque * Asthme, BPCO.. Dysplasie B-P Affections broncho-pulmonaires chroniques  Mucoviscidose DID ou DNID non équilibré par le seul régime Cardiopathies congénitales mal tolérées, I Cd, valvulopathies graves Néphropathies chroniques graves, S. néphrotiques purs et primitifs AVC invalidant, formes graves des affections neurologiques et musculaires (dont myopathie) épilepsie grave Drépanocytoses homo/double hétérozygotes S/C, Thalasso drépanocytose Immunodépression y compris les transplantés, néoplasie sous jacente et déficit immunitaires cellulaire, infection par le VIH, asplénie toutes causes Enfants et adolescents ( 18 ans) avec traitement prolongé par aspirineEnfants < 1 an  Anomalies acquises ou congénitales de l'immunité Dysplasie B-P traitée au cours des 6 mois précédents par VM ou Oxygénothérapie prolongée ou traitement continu(corticoïdes, bronchodilatateurs, diurétiques) Cardiopathie cyanosante ou hémodynamiquement significative Prématurés d'âge gestationnel <32SA Mucoviscidose  Malformations des VAS, VAI, pulmonaire ou de la cage thoracique Pathologie pulmonaire interstitielle chronique Pathologie neuromusculaire* http://www.cclin-est.fr/UserFiles/File/grippe/Diaporama_d_information_sur_la_grippe_A_H1N1_2009_

23. Incubation J-7Jours CONTAGIOSITÉContagiosité de la grippe épidémique1 jours avant  7 jours après les symptômes7èmejourGrippe A H1N1: même période retenue par le CDCContagiosité possible (20% à 30%)  12 jours après l'arrêt des symptômes

24. Décès au 08/12/2009Gravité Décès par semaine* Estimations par l'ECDC au 20 septembre 2009 *"le cas le pire"Cohuet S. et Coll. BEHweb n°3 10/12/2009http://www.invs.sante.fr/behweb/2009/03/pdf/a-3.pdfGrippe saisonnière: 1500-2000 décès/an en France (surtout > 65 ans) 250 000 à 500 000 décès/an dans le monde ** * http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/sciadvice/Lists/ECDC%20Reviews/ECDC_DispForm.aspx?List=512ff74f%2D77d4%2D4ad8%2Db6d6%2Dbf0f23083f30&ID=633**http://www.pasteur.fr/ip/easysite/go/03b-00000j-0h5/presse/fiches-sur-les-maladies-infectieuses/grippe

25. Les complications ** http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0903810SDRA * 60% des patients admis en réanimation Origine virale surtout Pneumopathie bactérienne secondaire dans environ 30% des cas Âge médian: 30-45 ans incluant de jeunes enfants 65 ans < 10% VM Apparition en 4 jours Oxygénothérapie extra corporelle ~10% Mortalité en réanimation: 15% (20% à 25% en cas de SDRA La précocité du traitement antiviral est associé à la survie** Regnier B. BEHweb n°3 10/12/2009. http://www.invs.sante.fr/behweb/2009/03/pdf/a-5.pdf

26. Pathologies hépatiques et rénalesImmunodépressions 1Maladies infectieuses autres que la grippeCardiopathies Pathologies respiratoires 2Atteintes diversesConditions métaboliques 3Données sur les pathologies associées aux décès *Mortalité dans le monde au 16 Juillet 2009 N= 193 décès dont16 femmes enceintesN= 684 morts/126 168 cas *Dont cancers (n=5), transplantations (n=2)maladies auto-immunesDont asthme (n=8)Diabète et/ou Obésité (n=55)* http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19309

27. France au 01/12/2009 * http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/points_h1n1/grippe_A_h1n1_011209/Bulletin_grippe_01_12_09.pdf Au 08/12/2009:

28. 851 000 Cs (GROG)126 décès **MONDE

29. Au 08/12/2009:# 10 000 décès ** enfants<15 ans: 18% 481 cas graves au total dont 154( 34%) encore en USI * Aucun FDR: 21%Principaux facteurs de risque**http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/points_h1n1/grippe_a_h1n1_081209/Bulletin_grippe_08_12_09.pdf

30. Acide sialiqueGalactose Neuraminidase Origine(s) de l'agressivité du virus A [H1N1]* H1 meilleure affinité pour les récepteurs cellulaires que H3** Constitution des récepteurs cellulaires Acide sialique lié à une molécule de galactose http://acces.inrp.fr/acces/ressources/sante/epidemies-et-agents-infectieux/comprendre/grippe-aviaire/lhemagglutinineFixation de HA par des liaisons α-2,6 et α-2,3α2,6: récepteurs des cellules des VASα2,3: récepteurs des cellules des VAILe virus saisonnier se fixe aux récepteurs α2,6Le virus A[H1N1] se fixe aux 2 types de récepteurs Infection diffuse Facteurs individuels Caractéristiques des récepteurs viraux production de molécules HLA-G par cellules alvéolaires *** Inhibition du système immunitaire (cellules infectées non reconnues) Grande vulnérabilité potentielle des femmes enceintes vis-à-vis du virus Synthèse HLA-G lors de la grossesse*** LeBoulder F et al; Human Immunol; 2009; 70; 12: 1016-1019* Childs R.A. et al; Nature Biotechnology; 2009; 27; 9: 797-799**http://www.infectio-lille.com/diaporamas/SA/h1n1-2009.ppt

31. Prise en charge thérapeutique spécifique Oseltamivir (Tamiflu ©)Antineuraminidases Zanamivir (Relenza©) Peramivir en EUA aux USA *EUA: "Emergency Use Authorization" Analogues de l'acide sialique Actifs sur les type A et B.Blocage de la libération des néo virusInhibiteurs des neuraminidases  Blocage du clivage HA-résidus d'acide sialique du récepteur membranaire Persistance de la liaison cellule hôte-virusAction sur la phase tardive* http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMp0910479v1.pdf

32. Principales caractéristiques Tamiflu et Relenzahttp://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/074261afb617e7a9b0d0309a22cb1938.pdf

33. Bénéfices attendus Réduction de la durée des symptômes Réduction de l'incidence des complicationsRapport bénéfices/risques ?****http://www.prescrire.org/bin/cqp/?id=33934http://www.entraideuniversitaire.asso.fr/documentation/P-Dossier_13/Diaporama-donnees-actuelles-et_309.ppt#553,36,Intérêt de la prescription précoce des antiviraux en curatif

34. Sur 4917 articles retrouvés dans la littérature * 2 Oseltamivir 4 essais randomisés traitement de la grippe 2 Zanamivir 1766 enfants dont 1243 grippe A confirmée 55%-69% grippe A classique confirmée 3 essais randomisés traitement prophylactique post exposition * 1 Oseltamivir 863 enfants (427 traités – 436 contrôles) 2 ZanamivirPetit bénéfice sur le raccourcissement de la durée de la maladie0.5/1.5 joursPetit bénéfice sur la réduction du contage familial8%Oseltamivir:  vomissementsEffets sur l'incidence des complications sérieuses ??Peu d’effets sur les exacerbations d’asthmeEffets sur les souches dela grippe A H1N1 ??Peu d’effets sur la prise d’antibiotiques*Shun-Shin M et al. BMJ; 2009; 339b3172. http ://www.bmj.com/cgi/content/full/339/aug10_1/b3172

35. Prise en charge initiale du patient *Les mesures "barrières"Services d'urgence, cabinets de ville...toutes structures sanitaires... Diminution des concentrations de personnes Distance de 2 mètres entres personnes Solution hydro alcoolique Aération des locauxMise en place d'uncircuit dédié et d'organisation Nettoyage des surfaces Masques disponiblesType chirurgicalType individuel Préciser le type de masques pour chacun du personnelEtc.......**** http://www.cclin-est.org/spip.php?article11* http://www.parhtage.sante.fr/re7/bno/doc.nsf/VDoc/A33D3CF9B4380D85C12576260035B615/$FILE/Instructions_nationales_reunion_02-09-2009.pdf