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Debray d hépatite virale b et c 2014

Le document traite de l'hépatite B et C chez l'enfant, soulignant la rareté de ces infections et les particularités de leur transmission, notamment la transmission verticale de la mère à l'enfant. Il aborde également la prise en charge clinique, les options de traitement et l'importance de la prévention par la vaccination. En conclusion, il souligne que, malgré une gravité histologique souvent modérée, le risque d'hépatocarcinome existe, ce qui rend la prévention cruciale.

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Hépatite B et C chez l’enfant : histoire naturelle et traitement Dominique Debray Hépatologie Pédiatrique Hôpital Necker Janvier 2014
Particularités chez l’enfant • Causes rares d’hépatite aiguë ou chronique de l’enfant • Tolérance immunitaire particulière chez le NN/NRS • Peu ou pas symptomatique; peu d’évolution vers la cirrhose Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 2
Virus de l’Hépatite Virus de l’Hépatite CB Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 3
Virus de l’Hépatite B En France chez l’enfant: Prévalence très faible Enfants adoptés Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 4
Hépatite B chez l’enfant Transmission • PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant - Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre) - Le plus souvent: Mère Ag HBs + - Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse) •PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,.. •INTRA-FAMILIALE Transmission de la mère à l’enfant :: Transmission de la mère à l’enfant 90% si mère est Ag Hbe + 90% si mère est Ag Hbe + 20% si mère est Ag Hbe -20% si mère est Ag Hbe Transmission objet contondant: Transmission objet contondant: 30% si sujet est Ag Hbe + 30% si sujet est Ag Hbe + 2% si sujet est Ag Hbe + 2% si sujet est Ag Hbe + Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 5
Hépatite B : risques pour l’enfant Transmission mèreenfant (verticale) 10% Autres mode de transmission 10% 90% 90% Hépatite chronique Hépatite aigue, parfois fulminante Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Elisofon,6 2006 Chang 2008
Hépatite B: présentation clinique  Hépatite aiguë  Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage  Rarement ictère  Hépatite fulminante  Manifestations extra hépatiques  Acrodermatite de Gianotti-Crosti (rare) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 7
1986- 2000 IHA grave NRS < 1 an IHA grave NRS < 1 an Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Durand et al., J Pediatr 2001
Hépatite B : présentation clinique  Hépatite chronique  Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage  Manifestations extra hépatiques - Rénales : Glomérulonéphrite EM Polyarthrite noueuse  Risques : - Cirrhose - HEPATOCARCINOME - Surinfection Delta Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 9
Hépatite chronique B : phases de la maladie Tolérance Active inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN ALAT N AgHBe+ ADN+ Peu/pas de fibrose 10 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite chronique B : phases de la maladie Tolérance active (clearance) inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN Fibrose ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN ALAT augmentées ADN faible HCA +-Fibrose 11 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite chronique B : phases de la maladie Tolérance active inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN Ac Hbe+ ADN (PCR) faible ALAT N Séquelles: HCP, fibrose, cirrhose Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 12
Hépatite chronique B: particularités chez l’enfant • TRANSMISSION VERTICALE =phase de « tolérance » très prolongée •L’évolution vers la cirrhose se fait en règle dès les premières années d’évolution et se constitue rarement au moment de la séro-conversion e / anti e • Les réactivations sont exceptionnelles en dehors d’un traitement immunosuppresseur • Les signes histologiques de cirrhose peuvent disparaître avec le temps. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 13
Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible Etude histologique chez 292 enfants Ag HBs+ avec > ALAT Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+ Bortolotti F et al, J Pediatr1986 Bortolotti F et al, Hepatology 2006 Transmission « horizontale » 4% 2% os Cirrh CHC ose Cirrh 3% e Active Sévèr e (13%) b Lo ai ul re Active Modérée (43%) Persistante (34%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 14
Hépatite chronique B : risque de CHC • 665 enfants 8 CHC (1,2%) • le plus jeune : 3 ans • Cirrhose inconstante: 5/8 Bicêtre • 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%) • sur cirrhose • 11 et 12,5 ans Wen 2004 • 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%) • sur cirrhose • 9 et 16 ans Bortolotti 1998 • 136 CHC • 96 cirrhose; 39 sans cirrhose • 82 AgHBe Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Taiwan 15
Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs Etude longitudinale sur 29 ans Principalement contamination horizontale ( délai 5.2 + 4 a) Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6 17/99 (17%) : négativation AgHBs Régression cirrhose (adulte) Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006 16 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Enfant: clairance spontanée AgHBe 174 enfants Ag HBs+ Séroconversion e Asian (n=75) Other ethnic groups Marx G , J Infect Dis 2002 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 17
Enfant: clairance spontanée AgHBs 420 enfants AgHBS+ suivi 12 ans Hsu, 1992  Clairance de l’AgHBs : 2,3% (et de 0,6%/an)  Facteurs prédictifs : - Séroconversion HBe avant 6 ans - Pic ALAT > 100 - Anomalies histologiques plus sévères - Contamination horizontale Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 18
Traitement de l’Hépatite chronique B TYPE interféron lamivudine DOSE 6MU/m2 3/sem s/c 6 mois 3 mg/kg/j per os 1 an ou + DUREE Seule la lamivudine a l’AMM chez l’enfant pour le traitement de l‘hépatite chronique B Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 19
Faut il traiter ? Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 20
Faut-il traiter ? Evolution comparée avec et sans traitement par l ’interféron Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Bortolotti et al , Gut 2000
Faut-il traiter ? Evolution comparée avec et sans traitement Clearance de l’Ag HBe Untreated IFN or lamivudine Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Marx G et al , 2002
Faut-il traiter ? Evolution comparée avec et sans traitement Clearance de l’Ag HBs IFN or lamivudine Untreated Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Marx G et al , 2002
Faut-il traiter ? « Drug therapy is usually not recommended for children…. » LIAW YF and CHU CM, Hepatitis B virus infection, Seminar, Lancet, 373;2009:582-92
Traitement de l’Hépatite chronique B Justification chez l’enfant • Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves • Tenir compte du génotype • N‘élimine pas l’ADN-HBV du foie Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 25
Enfant : Réponse au traitement et génotype 65 enfants Boxall E et al, J Med Virol 2012 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 26
Indications de traitement chez l’enfant Jonas MM et al , Hepatology 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Traitement de l’hépatite chronique B Autres Indications (très rares) • Traitement immunosuppresseur /chimiothérapie chez un porteur chronique Lamivudine • Traitement d’une glomérulopathie sévère IFN • Prévention de la réinfection post transplantation Lamivudine
Quelque soit la décision thérapeutique…  Enquête familiale et vaccination de l’entourage  Dépistage du CHC : - - Si pas de cirrhose : bilan / 6 mois comprenant AFP + Echo /6-12 mois Si cirrhose : bilan / 3 à 6 mois avec AFP et Echo / 6 mois  Vacciner contre l’hépatite A
Prévention de l’hépatite B Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B     Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial Dépistage des donneurs de sang Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 30
Prévention de l’hépatite B chez le NN  Dépistage de l’AgHBs au 6ème mois de grossesse est obligatoire en France depuis 1992  Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs -Dans les 12h suivant la naissance - Immunoglobulines et vaccin dans 2 sites différents (préférer cuisses) - dose Ig: 100 Unités  Taux d’échec: 5% Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 31
Prévention de l’hépatite B chez le NN Prévention de l’hépatite B chez le NN www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Pas de CI de l’allaitement maternel Pas de CI de l’allaitement maternel Influence de l’allaitement maternel sur la contamination 147 enfants : pas de sérovaccination Alimentation enfants étudiés enfants contaminés au sein 92 49 (53%) non au sein 55 23 (42%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Beasley et al, Lancet, 1975
Pas de CI de l’allaitement maternel Pas de CI de l’allaitement maternel 369 enfants ayant reçu une sérovaccination ALIMENTATION Mères AgHBs + (AgHBe+) ENFANTS INFECTES Lait maternel Lait artificiel 101 (22%) 268 (26%) 0 9 Hill et coll, Obstet Gynecol 2002 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Vaccination universelle contre l’hépatite B • Recommandée par l’OMS depuis 1993 • En France depuis 1995…… Schéma vaccinal 2013 Nourrissons et enfants: 2 - 4 -11 mois Immunodéprimés : doubles doses contrôle sérologique Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 35
Justification de la vaccination universelle (1) Diminution de l’incidence de l’hépatite aigue B Zanetti et coll, Lancet 2005 •En Italie, en zone de faible endémie •Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12 ans depuis 1991 *Hépatite aiguë B dans la population des 1524 ans: 1990 17/100.000 2003 <1/100.000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 36
Justification de la vaccinationlauniverselle (2) Début de vaccination généralisée Evolution de la prévalence des porteurs (Taiwan 84 -94) Chang MH et al; NEJM 1997 Prévalence AgHBs (%) 12 10 8 1994 1989 1984 6 4 2 0 <1 1/2 3/4 5/6 7/8 Tranche d’âge (ans) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 9/10 11/12
Justification de la vaccination universelle (3) Diminution de la prévalence de l’Ag HBs enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008. vaccination généralisée depuis 1984 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 38 McMahon BJ, Hepatology 2011
Justification de la vaccinationlauniverselle (4) Début de vaccination généralisée Incidence pour 100 000 cas-année Evolution de l’Incidence annuelle des Cancers du foie (hépatoblastome et CHC) 1 0,9 (Taiwan 84 -94) 0,8 vaccination 0,7 0,6 7-14 ans 0-5a 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1975 1979 1983 Date de naissance 1987
Justification de la vaccinationlauniverselle (5) Début de vaccination généralisée Diminution de l’Incidence annuelle du CHC enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 40 McMahon BJ, Hepatology 2011
Justification de la vaccination universelle (6) Evolution des syndromes néphrotiques de l’enfant Taïwan (1974-2009) % des syndromes néphrotiques 14 vaccination généralisée 12 10 Glomérulonéphrite extramembraneuse AgHBs + 8 6 Glomérulonéphrite segmentaire et focale 4 2 0 74-84 84-94 94-04 04-09 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Min-Tser Liao et al Pediatrics 2011 41
Hépatite B chez l’enfant Hépatite B chez l’enfant En Conclusion • Peu ou pas de symptômes • Gravité histologique le plus souvent modérée (85% des cas) • Risque : Hépatocarcinome • Peu d’indications de traitement • PREVENTION+++ Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 42
Virus de l’Hépatite C Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 43
`` Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant Allemagne Gerner P et al. J Infect 2006 2000 enfants: 0.5 -18 a 0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN + Etats-Unis Alter MJ et al. N Engl J Med 1999 5000 pts: 6-19A 0,3% HCV + 0,07% ARN + Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite C chez l’enfant Modes de transmission Transmission quasi exclusivement PERINATALE Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie < 1990 Tr io us sf an 1991-1994 1995-1999 2000-2004 n MaternoFoetal Transfusion Parentéral Materno foetal Bortolotti F e al. J Hepatol 2007 Intra familial Autre Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 45
Transmission PERINATALE du VHC Risque faible :  3% globalement  ≈ 0% si ARN –  ≈ 5% si ARN+ (HIV-) Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination Co-infection HIV Alimentation au sein - + Césarienne - + - + Gibb et al; Lancet 2000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 46
Transmission PERINATALE du VHC Allaitement maternel • Pas de CI à l’allaitement maternel • Il n’a jamais été établi que le VHC peut être contaminant par voie digestive
Transmission PERINATALE du VHC
Transmission PERINATALE du VHC Influence de la césarienne et allaitement maternel 1220 NRS : 65 HCV + and 1155 HCV- European Paediatric Hepatitis C Virus Network. J Infect Dis 2005
Transmission PERINATALE du VHC Influence de la césarienne • Circonstances (Gibb, Lancet Sept 2000): Enfants contaminés voie basse 7,7% C urgente 5,9% C élective 0 (31p) • Virémie > 2,5 10 6/ml (Okamoto, J inf Dis Nov 2000): Enfants contaminés voie basse 44% (16p) césarienne 0 (10p)
Transmission PERINATALE : Diagnostic  Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA  Dépistage : Sérologie après 18 mois +++ ARN viral après 1 mois Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+ Gibb DM et al, Lancet 2000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 51
Transmission PERINATALE du VHC Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique Evolution 114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans ARN VHC ALAT ENFANTS <0 N 20 (17%) >0 N 36 (31%) >0 1-2 x N 42 (37%) >0 >2xN 16 (14%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIHARN-VHC + + + - - - - - Transaminases ALAT (xN) 12 10 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 AGE (mois) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 53
ARN VHC: + OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH+ + + + + TRANSAMINASES ALAT (ui/l) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Age (années) 6 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 7 8 9 54
Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfant Evolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques; Bicêtre 93-05) Médiane des ALAT (UI/L) 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 AGE (années) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 55 18
Transmission PERINATALE du VHC Conclusion (1) •Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à 2-3 ans •Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans •Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la (quasi) totalité des cas Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 56
Hépatite C post-transfusionnelle  Devenue exceptionnelle  Asymptomatique  Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois après la transfusion)  Hépatite chronique fréquente  Gravité histologique variable
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant Vogt et al (NEJM 1999) 458 enfants CEC avant 1991 67 anti VHC+ Recul: 12-27 ans (m: 20ans) 44%=30 ARN VHC<0 TGP N 55%=37 ARN VHC >0 TGP N 36 Fibrose >N 1 NON 14 OUI 3 (8%)
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant Casiraghi et al (Hepatolog 2004) 31 NN transfusés 18 anti VHC+ Recul: 30 ans 2 ARN VHC<0 TGP N 89%=16 ARN VHC >0 TGP <1,5N 14 Fibrose >1,5N 2 F0-F1 9 F3-F4 2 (12%)
Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant Histologie du foie (150 enfants) (littérature) Hépatite Persistante Active modérée Active sévère Cirrhose Enfants % 71 64 5 10 47 42 3 6
Hépatite C: Histoire naturelle chez l’enfant Jara 2003 (7 centres européens) Bortolotti 2008 (Italie) N d’enfants 224 504 Asymptomatiques 87% 87%  transaminases 48% 42% Clairance virale 7,5% 6% Cirrhose 0,4% 1,8% 17% si transmission de la mère à l’enfant Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 61
Hépatite C: clairance spontanée Pays (n) Clairance Type de patient Vogt 1999 Allemagne (67) 45% Post transfusionnelle Jara 2003 Europe (224) 6% 17% mère-enfant 3,8% autres Yeung 2007 Canada (157) 26% Post transfusionnelle, autre Bortolotti 2008 Italie (504) 7,5% Périnatale, parenterale Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 62
Clairance spontanée du virus C Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral Clairance spontanée du virus selon polymorphisme de l’IL28B 83% 50% 22% Ruiz-Extremera 2011 Bortolotti 2008 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 63
Hépatite C chez l’enfant Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008) 121 enfants (94 mère-enfant) Âge moyen: 10 ans IMC > 95%: 1 sur 4 ALAT normale: 1 sur 3 Inflammation (Ishak) 4.7 / 18 Fibrose (métavir) 0-1 2-4 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 64
Hépatite chronique C de l’enfant Evolution comparée enfants-adultes Modes de contamination Adultes: -Toxicomanie 52% -Piercing, tattoos 12% -Transfusion 33% Enfants: -Transfusion 48% -Mère-enfant 48% -? 1 cas Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant Conclusion (2) Maladie peu sévère sur le plan clinique et histologique • cirrhose < 1 % • Risque de CHC : que sur cirrhose chez l’adulte jamais observé chez l’enfant Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 66 M Girard
Faut-il traiter ? • Bénéfice comparable du traitement par rapport aux adultes • Bénéfice du traitement très dépendant du génotype viral • Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3 Mohan 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 67
Effets secondaires du traitement Mohan 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 68
Faut-il traiter les enfants? Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 69
TRANSMISSION PERINATALE DU VIRUS C *Mère: anti VHC +, ARN VHC+ *Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m *A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT Sérologie + ARN <0 ALAT: N Sérologie + ARN >0 ALAT variable Guérison? Hépatite chronique Surveiller ARN VHC 1 / an pendant 3 ans Génotype ; ALAT 1 / an Si très élevées: histologie discuter traitement après 5 ans 70 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Hépatite C: autre modes de contamination Virémie + persistante Transaminases normales Transaminases augmentées ALAT > 3N > 3 ans Ne pas traiter Co-ingection VHB ou VIH Génotype Ia > 3 ans Rechercher autre cause de cytolyse Discuter biopsie de foie ALAT Fluctuante ALAT < 3N Génotype 1,4,6 Génotype 2,3 > 5 ans > 7 ans Biopsie non indispensable, Fibroscan? TRAITEMENT Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 71
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ? de l’hépatite C ? • « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012 • « Treatment can be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ». Wirth S. World J Gastroenterol 2012 • « Clearly detailed indications and guidelines are needed, preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV. Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 72

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Debray d hépatite virale b et c 2014

  • 1.
    Hépatite B etC chez l’enfant : histoire naturelle et traitement Dominique Debray Hépatologie Pédiatrique Hôpital Necker Janvier 2014
  • 2.
    Particularités chez l’enfant •Causes rares d’hépatite aiguë ou chronique de l’enfant • Tolérance immunitaire particulière chez le NN/NRS • Peu ou pas symptomatique; peu d’évolution vers la cirrhose Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 2
  • 3.
    Virus de l’Hépatite Virusde l’Hépatite CB Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 3
  • 4.
    Virus de l’HépatiteB En France chez l’enfant: Prévalence très faible Enfants adoptés Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 4
  • 5.
    Hépatite B chezl’enfant Transmission • PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant - Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre) - Le plus souvent: Mère Ag HBs + - Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse) •PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,.. •INTRA-FAMILIALE Transmission de la mère à l’enfant :: Transmission de la mère à l’enfant 90% si mère est Ag Hbe + 90% si mère est Ag Hbe + 20% si mère est Ag Hbe -20% si mère est Ag Hbe Transmission objet contondant: Transmission objet contondant: 30% si sujet est Ag Hbe + 30% si sujet est Ag Hbe + 2% si sujet est Ag Hbe + 2% si sujet est Ag Hbe + Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 5
  • 6.
    Hépatite B :risques pour l’enfant Transmission mèreenfant (verticale) 10% Autres mode de transmission 10% 90% 90% Hépatite chronique Hépatite aigue, parfois fulminante Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Elisofon,6 2006 Chang 2008
  • 7.
    Hépatite B: présentationclinique  Hépatite aiguë  Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage  Rarement ictère  Hépatite fulminante  Manifestations extra hépatiques  Acrodermatite de Gianotti-Crosti (rare) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 7
  • 8.
    1986- 2000 IHA graveNRS < 1 an IHA grave NRS < 1 an Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Durand et al., J Pediatr 2001
  • 9.
    Hépatite B :présentation clinique  Hépatite chronique  Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage  Manifestations extra hépatiques - Rénales : Glomérulonéphrite EM Polyarthrite noueuse  Risques : - Cirrhose - HEPATOCARCINOME - Surinfection Delta Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 9
  • 10.
    Hépatite chronique B: phases de la maladie Tolérance Active inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN ALAT N AgHBe+ ADN+ Peu/pas de fibrose 10 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 11.
    Hépatite chronique B: phases de la maladie Tolérance active (clearance) inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN Fibrose ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN ALAT augmentées ADN faible HCA +-Fibrose 11 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 12.
    Hépatite chronique B: phases de la maladie Tolérance active inactive Réactivation Ag HBs Ag HBe ADN ALAT Ac anti-HBe Ac anti-HBc ALAT ADN Ac Hbe+ ADN (PCR) faible ALAT N Séquelles: HCP, fibrose, cirrhose Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 12
  • 13.
    Hépatite chronique B:particularités chez l’enfant • TRANSMISSION VERTICALE =phase de « tolérance » très prolongée •L’évolution vers la cirrhose se fait en règle dès les premières années d’évolution et se constitue rarement au moment de la séro-conversion e / anti e • Les réactivations sont exceptionnelles en dehors d’un traitement immunosuppresseur • Les signes histologiques de cirrhose peuvent disparaître avec le temps. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 13
  • 14.
    Hépatite chronique B:risque de cirrhose faible Etude histologique chez 292 enfants Ag HBs+ avec > ALAT Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+ Bortolotti F et al, J Pediatr1986 Bortolotti F et al, Hepatology 2006 Transmission « horizontale » 4% 2% os Cirrh CHC ose Cirrh 3% e Active Sévèr e (13%) b Lo ai ul re Active Modérée (43%) Persistante (34%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 14
  • 15.
    Hépatite chronique B: risque de CHC • 665 enfants 8 CHC (1,2%) • le plus jeune : 3 ans • Cirrhose inconstante: 5/8 Bicêtre • 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%) • sur cirrhose • 11 et 12,5 ans Wen 2004 • 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%) • sur cirrhose • 9 et 16 ans Bortolotti 1998 • 136 CHC • 96 cirrhose; 39 sans cirrhose • 82 AgHBe Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Taiwan 15
  • 16.
    Enfant: clairance spontanéeAgHBe/AgHBs Etude longitudinale sur 29 ans Principalement contamination horizontale ( délai 5.2 + 4 a) Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6 17/99 (17%) : négativation AgHBs Régression cirrhose (adulte) Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006 16 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 17.
    Enfant: clairance spontanéeAgHBe 174 enfants Ag HBs+ Séroconversion e Asian (n=75) Other ethnic groups Marx G , J Infect Dis 2002 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 17
  • 18.
    Enfant: clairance spontanéeAgHBs 420 enfants AgHBS+ suivi 12 ans Hsu, 1992  Clairance de l’AgHBs : 2,3% (et de 0,6%/an)  Facteurs prédictifs : - Séroconversion HBe avant 6 ans - Pic ALAT > 100 - Anomalies histologiques plus sévères - Contamination horizontale Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 18
  • 19.
    Traitement de l’Hépatitechronique B TYPE interféron lamivudine DOSE 6MU/m2 3/sem s/c 6 mois 3 mg/kg/j per os 1 an ou + DUREE Seule la lamivudine a l’AMM chez l’enfant pour le traitement de l‘hépatite chronique B Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 19
  • 20.
    Faut il traiter? Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 20
  • 21.
    Faut-il traiter ? Evolutioncomparée avec et sans traitement par l ’interféron Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Bortolotti et al , Gut 2000
  • 22.
    Faut-il traiter ? Evolutioncomparée avec et sans traitement Clearance de l’Ag HBe Untreated IFN or lamivudine Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Marx G et al , 2002
  • 23.
    Faut-il traiter ? Evolutioncomparée avec et sans traitement Clearance de l’Ag HBs IFN or lamivudine Untreated Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Marx G et al , 2002
  • 24.
    Faut-il traiter ? «Drug therapy is usually not recommended for children…. » LIAW YF and CHU CM, Hepatitis B virus infection, Seminar, Lancet, 373;2009:582-92
  • 25.
    Traitement de l’Hépatitechronique B Justification chez l’enfant • Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves • Tenir compte du génotype • N‘élimine pas l’ADN-HBV du foie Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 25
  • 26.
    Enfant : Réponseau traitement et génotype 65 enfants Boxall E et al, J Med Virol 2012 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 26
  • 27.
    Indications de traitementchez l’enfant Jonas MM et al , Hepatology 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 28.
    Traitement de l’hépatitechronique B Autres Indications (très rares) • Traitement immunosuppresseur /chimiothérapie chez un porteur chronique Lamivudine • Traitement d’une glomérulopathie sévère IFN • Prévention de la réinfection post transplantation Lamivudine
  • 29.
    Quelque soit ladécision thérapeutique…  Enquête familiale et vaccination de l’entourage  Dépistage du CHC : - - Si pas de cirrhose : bilan / 6 mois comprenant AFP + Echo /6-12 mois Si cirrhose : bilan / 3 à 6 mois avec AFP et Echo / 6 mois  Vacciner contre l’hépatite A
  • 30.
    Prévention de l’hépatiteB Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B     Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial Dépistage des donneurs de sang Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 30
  • 31.
    Prévention de l’hépatiteB chez le NN  Dépistage de l’AgHBs au 6ème mois de grossesse est obligatoire en France depuis 1992  Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs -Dans les 12h suivant la naissance - Immunoglobulines et vaccin dans 2 sites différents (préférer cuisses) - dose Ig: 100 Unités  Taux d’échec: 5% Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 31
  • 32.
    Prévention de l’hépatiteB chez le NN Prévention de l’hépatite B chez le NN www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 33.
    Pas de CIde l’allaitement maternel Pas de CI de l’allaitement maternel Influence de l’allaitement maternel sur la contamination 147 enfants : pas de sérovaccination Alimentation enfants étudiés enfants contaminés au sein 92 49 (53%) non au sein 55 23 (42%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Beasley et al, Lancet, 1975
  • 34.
    Pas de CIde l’allaitement maternel Pas de CI de l’allaitement maternel 369 enfants ayant reçu une sérovaccination ALIMENTATION Mères AgHBs + (AgHBe+) ENFANTS INFECTES Lait maternel Lait artificiel 101 (22%) 268 (26%) 0 9 Hill et coll, Obstet Gynecol 2002 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 35.
    Vaccination universelle contrel’hépatite B • Recommandée par l’OMS depuis 1993 • En France depuis 1995…… Schéma vaccinal 2013 Nourrissons et enfants: 2 - 4 -11 mois Immunodéprimés : doubles doses contrôle sérologique Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 35
  • 36.
    Justification de lavaccination universelle (1) Diminution de l’incidence de l’hépatite aigue B Zanetti et coll, Lancet 2005 •En Italie, en zone de faible endémie •Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12 ans depuis 1991 *Hépatite aiguë B dans la population des 1524 ans: 1990 17/100.000 2003 <1/100.000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 36
  • 37.
    Justification de lavaccinationlauniverselle (2) Début de vaccination généralisée Evolution de la prévalence des porteurs (Taiwan 84 -94) Chang MH et al; NEJM 1997 Prévalence AgHBs (%) 12 10 8 1994 1989 1984 6 4 2 0 <1 1/2 3/4 5/6 7/8 Tranche d’âge (ans) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 9/10 11/12
  • 38.
    Justification de lavaccination universelle (3) Diminution de la prévalence de l’Ag HBs enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008. vaccination généralisée depuis 1984 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 38 McMahon BJ, Hepatology 2011
  • 39.
    Justification de lavaccinationlauniverselle (4) Début de vaccination généralisée Incidence pour 100 000 cas-année Evolution de l’Incidence annuelle des Cancers du foie (hépatoblastome et CHC) 1 0,9 (Taiwan 84 -94) 0,8 vaccination 0,7 0,6 7-14 ans 0-5a 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1975 1979 1983 Date de naissance 1987
  • 40.
    Justification de lavaccinationlauniverselle (5) Début de vaccination généralisée Diminution de l’Incidence annuelle du CHC enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 40 McMahon BJ, Hepatology 2011
  • 41.
    Justification de lavaccination universelle (6) Evolution des syndromes néphrotiques de l’enfant Taïwan (1974-2009) % des syndromes néphrotiques 14 vaccination généralisée 12 10 Glomérulonéphrite extramembraneuse AgHBs + 8 6 Glomérulonéphrite segmentaire et focale 4 2 0 74-84 84-94 94-04 04-09 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 Min-Tser Liao et al Pediatrics 2011 41
  • 42.
    Hépatite B chezl’enfant Hépatite B chez l’enfant En Conclusion • Peu ou pas de symptômes • Gravité histologique le plus souvent modérée (85% des cas) • Risque : Hépatocarcinome • Peu d’indications de traitement • PREVENTION+++ Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 42
  • 43.
    Virus de l’HépatiteC Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 43
  • 44.
    `` Prévalence de l’hépatiteC chez l’enfant Allemagne Gerner P et al. J Infect 2006 2000 enfants: 0.5 -18 a 0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN + Etats-Unis Alter MJ et al. N Engl J Med 1999 5000 pts: 6-19A 0,3% HCV + 0,07% ARN + Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 45.
    Hépatite C chezl’enfant Modes de transmission Transmission quasi exclusivement PERINATALE Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie < 1990 Tr io us sf an 1991-1994 1995-1999 2000-2004 n MaternoFoetal Transfusion Parentéral Materno foetal Bortolotti F e al. J Hepatol 2007 Intra familial Autre Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 45
  • 46.
    Transmission PERINATALE duVHC Risque faible :  3% globalement  ≈ 0% si ARN –  ≈ 5% si ARN+ (HIV-) Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination Co-infection HIV Alimentation au sein - + Césarienne - + - + Gibb et al; Lancet 2000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 46
  • 47.
    Transmission PERINATALE duVHC Allaitement maternel • Pas de CI à l’allaitement maternel • Il n’a jamais été établi que le VHC peut être contaminant par voie digestive
  • 48.
  • 49.
    Transmission PERINATALE duVHC Influence de la césarienne et allaitement maternel 1220 NRS : 65 HCV + and 1155 HCV- European Paediatric Hepatitis C Virus Network. J Infect Dis 2005
  • 50.
    Transmission PERINATALE duVHC Influence de la césarienne • Circonstances (Gibb, Lancet Sept 2000): Enfants contaminés voie basse 7,7% C urgente 5,9% C élective 0 (31p) • Virémie > 2,5 10 6/ml (Okamoto, J inf Dis Nov 2000): Enfants contaminés voie basse 44% (16p) césarienne 0 (10p)
  • 51.
    Transmission PERINATALE :Diagnostic  Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA  Dépistage : Sérologie après 18 mois +++ ARN viral après 1 mois Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+ Gibb DM et al, Lancet 2000 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 51
  • 52.
    Transmission PERINATALE duVHC Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique Evolution 114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans ARN VHC ALAT ENFANTS <0 N 20 (17%) >0 N 36 (31%) >0 1-2 x N 42 (37%) >0 >2xN 16 (14%) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 53.
    Amel, mère antiVHC+, PCR+, VIHARN-VHC + + + - - - - - Transaminases ALAT (xN) 12 10 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 AGE (mois) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 53
  • 54.
    ARN VHC: + OUR… Za..Mère PCR+ anti VHC+ VIH+ + + + + TRANSAMINASES ALAT (ui/l) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Age (années) 6 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 7 8 9 54
  • 55.
    Transmission du virusde l'hépatite C de la mère à son enfant Evolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques; Bicêtre 93-05) Médiane des ALAT (UI/L) 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 AGE (années) Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 55 18
  • 56.
    Transmission PERINATALE duVHC Conclusion (1) •Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à 2-3 ans •Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans •Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la (quasi) totalité des cas Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 56
  • 57.
    Hépatite C post-transfusionnelle Devenue exceptionnelle  Asymptomatique  Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois après la transfusion)  Hépatite chronique fréquente  Gravité histologique variable
  • 58.
    Hépatite C post-transfusionnellede l’enfant Vogt et al (NEJM 1999) 458 enfants CEC avant 1991 67 anti VHC+ Recul: 12-27 ans (m: 20ans) 44%=30 ARN VHC<0 TGP N 55%=37 ARN VHC >0 TGP N 36 Fibrose >N 1 NON 14 OUI 3 (8%)
  • 59.
    Hépatite C post-transfusionnellede l’enfant Casiraghi et al (Hepatolog 2004) 31 NN transfusés 18 anti VHC+ Recul: 30 ans 2 ARN VHC<0 TGP N 89%=16 ARN VHC >0 TGP <1,5N 14 Fibrose >1,5N 2 F0-F1 9 F3-F4 2 (12%)
  • 60.
    Hépatite C post-transfusionnellede l’enfant Histologie du foie (150 enfants) (littérature) Hépatite Persistante Active modérée Active sévère Cirrhose Enfants % 71 64 5 10 47 42 3 6
  • 61.
    Hépatite C: Histoirenaturelle chez l’enfant Jara 2003 (7 centres européens) Bortolotti 2008 (Italie) N d’enfants 224 504 Asymptomatiques 87% 87%  transaminases 48% 42% Clairance virale 7,5% 6% Cirrhose 0,4% 1,8% 17% si transmission de la mère à l’enfant Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 61
  • 62.
    Hépatite C: clairancespontanée Pays (n) Clairance Type de patient Vogt 1999 Allemagne (67) 45% Post transfusionnelle Jara 2003 Europe (224) 6% 17% mère-enfant 3,8% autres Yeung 2007 Canada (157) 26% Post transfusionnelle, autre Bortolotti 2008 Italie (504) 7,5% Périnatale, parenterale Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 62
  • 63.
    Clairance spontanée duvirus C Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral Clairance spontanée du virus selon polymorphisme de l’IL28B 83% 50% 22% Ruiz-Extremera 2011 Bortolotti 2008 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 63
  • 64.
    Hépatite C chezl’enfant Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008) 121 enfants (94 mère-enfant) Âge moyen: 10 ans IMC > 95%: 1 sur 4 ALAT normale: 1 sur 3 Inflammation (Ishak) 4.7 / 18 Fibrose (métavir) 0-1 2-4 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 64
  • 65.
    Hépatite chronique Cde l’enfant Evolution comparée enfants-adultes Modes de contamination Adultes: -Toxicomanie 52% -Piercing, tattoos 12% -Transfusion 33% Enfants: -Transfusion 48% -Mère-enfant 48% -? 1 cas Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
  • 66.
    Hépatite C: histoirenaturelle chez l’enfant Conclusion (2) Maladie peu sévère sur le plan clinique et histologique • cirrhose < 1 % • Risque de CHC : que sur cirrhose chez l’adulte jamais observé chez l’enfant Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 66 M Girard
  • 67.
    Faut-il traiter ? •Bénéfice comparable du traitement par rapport aux adultes • Bénéfice du traitement très dépendant du génotype viral • Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3 Mohan 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 67
  • 68.
    Effets secondaires dutraitement Mohan 2010 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 68
  • 69.
    Faut-il traiter lesenfants? Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 69
  • 70.
    TRANSMISSION PERINATALE DUVIRUS C *Mère: anti VHC +, ARN VHC+ *Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m *A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT Sérologie + ARN <0 ALAT: N Sérologie + ARN >0 ALAT variable Guérison? Hépatite chronique Surveiller ARN VHC 1 / an pendant 3 ans Génotype ; ALAT 1 / an Si très élevées: histologie discuter traitement après 5 ans 70 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
  • 71.
    Hépatite C: autremodes de contamination Virémie + persistante Transaminases normales Transaminases augmentées ALAT > 3N > 3 ans Ne pas traiter Co-ingection VHB ou VIH Génotype Ia > 3 ans Rechercher autre cause de cytolyse Discuter biopsie de foie ALAT Fluctuante ALAT < 3N Génotype 1,4,6 Génotype 2,3 > 5 ans > 7 ans Biopsie non indispensable, Fibroscan? TRAITEMENT Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 71
  • 72.
    Faut il traiterun enfant porteur chronique du virus Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ? de l’hépatite C ? • « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012 • « Treatment can be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ». Wirth S. World J Gastroenterol 2012 • « Clearly detailed indications and guidelines are needed, preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV. Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011 Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 72

Notes de l'éditeur

  • #11 Phase replicative Clinique: asymptomatiquehépato et/ou splénomégalie Biologie: transaminases +/- élevéesAg HBe +, ADN HBV + Histologie: bénigne 85% des cas
  • #45 Contraste entre sero + si peu de virémique???? Pose la question de l’histoire naturelle de l’hép C chez l’enfant transmision périnatale dans la majorité des cas clearance spontanée &gt; à l’adulte : varie de 28 à 65% (idem si transmission post-transfusionnelle)