Portage inactif du virus de l'hépatite B (infection chronique virale B Ag HBe négatif. Diagnostic et prise en charge. Indications du traitement préemptif par analogues.

1. "PORTAGE INACTIF"
DU VIRUS B 1)
L'Ag HBe est (-)
comme au cours de
l'hépatite chronique Ag HBe (-)
ATTENTION !
Claude EUGÈNE !1
1) Appellation actuelle : infection chronique virale B Ag HBe (-)
Voir lausi es topos sur l'hépatite B et son traitement dans foiepratique.fr

2. Portage inactif du VHB
=
Infection chronique Ag HBe (-) 1)
1) Terminologie actuelle (EASL 2017)
Claude EUGÈNE 2

3. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Abréviations
ADN VHB : acide nucléique du virus B associé à la multiplication virale
Ag HBs : antigène de surface du VHB
Ag HBe : antigène e du VHB, associé à une multiplication virale
Anti-HBe : anticorps contre l'antigène e, associé à un degré d'immunisation
Anti-HBc : anticorps associé à un contact avec le VHB :
=> récent ( de type IgM)
=> ancien (de type IgG)
Anti-HBs : anticorps associé généralement à une guérison de l'infection
ALAT : transaminase (alanine aminotransferase),
associée à une atteinte hépatique
normale généralement < 40 UI/ml
(USA: homme < 35, femme < 25) 1)
ASAT : transaminase (asparate aminotransferase)
N : (limite supérieure de la) normale
VHB : virus de l'hépatite B
.........................................................................................................................................................
1) Terrault et al. AASLD Guidance 2018
Claude EUGÈNE !3

4. 240 millions 1)
...................................................................
1) Personnes Ag HBs + dans le monde. Variations
selon les pays à basse endémie (< 2%) et haute
endémie (> 8%). Taux plus élevé chez les migrants.
Claude EUGÈNE 4

5. VHB <=> réponse immune
Processus dynamique
toutes les personnes infectées
n'ont pas d'hépatite chronique
Infection ou Hépatite
Claude EUGÈNE 5

6. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Histoire naturelle
5 phases 1)
(voir les 3 tableaux suivants)
.......................................................................................
1) European Association for the Study of Liver EASL 2017 Clinical
Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.
J Hepatol 2017;67:370-398.
Claude EUGÈNE 6

7. Histoire naturelle (1/3)
Phase 1 (Ag HBe +) (« tolérance immune »)
ALAT = N, ADN élevé,
Phase 2 (Ag HBe +) (« hépatite HBe + »)
ALAT élevées
Phase 3 (Ag HBe -) (« portage inactif »)
ALAT = N, ADN normal ou bas
Ag HBs < 1000 UI/mL
Perte de l’Ag HBs (ou séroconversion HBs) : 1 à 3% / an
Phase 4 (Ag HBe -) (« hépatite chronique Ag HBe (-)
ADN et ALAT fluctuent
Ag HBe (-), anti-HBe (+)
Peu de rémission spontanée
Phase 5 (Ag HBs -, anti-HBc +) (hépatite B occulte)
Claude EUGÈNE 7

8. Claude EUGÈNE 8
Histoire naturelle (2/3)
Phases ALAT ADN Histologie
1 Ag HBe (+)
Tolérance immune
N
+++
nécrose, inflammation
fibrose: +/-
2 Ag HBe (+)
Hépatite HBe +
++
nécro-inflammation +/++
fibrose ++
3 Ag HBe (-) Anti-HBe (+)
Porteur inactif N
(- ) ou
< 2000 UI/ml
parfois => hépatite chronique
risque faible de cirrhose
4 Ag HBe (-) Anti-HBe (+)
Hépatite chronique HBe (-) N ou +/-
nécro-inflammation
fibrose
5 Ag HBe (-) Ag HBs (-)
anti-HBc (+) +/- anti-HBs
Hépatite B occulte
N -
+ (rare)
Si cirrhose présente : risque
persistant de cancer du foie

9. Claude EUGÈNE 9
Ag HBe + Ag HBe -
Infection Hépatite Infection Hépatite
Infection
occulte 1)
Tolérance
Hépatite
Ag HBe +
porteur
inactif
Hépatite
Ag HBe -
(rare)
Ag HBs ++ + à ++ + (bas) + -
Ag HBe + + - - -
ADN (UI/ml) > 107 > 20000 < 2000 2000-20000
non
détectable 2)
ALAT N N ou > N N N ou > N N
Atteinte
hépatique
0 ou minime + à +++ 0 + à +++ 0 à +++
1) Si l'Ag HBs disparaît avant le stade de cirrhose, le risque de complications est faible, sinon il
faut continuer la surveillance (détection du carcinome hépatocellulaire)
2) Mais cccDNA + dans le foie
Histoire naturelle (3/3)

10. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Patients Ag HBe (-) et anti-HBe (+) 1)
ATTENTION
2 types de patients
Claude EUGÈNE 10
Portage inactif
Hépatite Ag HBe (-)
1) La majorité des patients infectés par le VHB

11. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Comment la définir ?
- Ag HBs (+) 1)
Présent depuis > 6 mois
Titrage : souvent < 1000 UI/ml
- Ag HBe (-)
- Anti-HBe (+)
- ADN viral = 0 ou < 2000
Parfois > 2000 mais < 20000 UI/ml
- ALAT = N
Transaminases (alanine aminotransferase) normales,
A confirmer tous les 3 mois la première année,
puis tous les 6 à 12 mois.
Pas de lésion hépatique nécrotico-inflammatoire
Pas de fibrose
...................................................................................................................
1) Perte de l'Ag HBs et/ou séroconversion anti-HBs : 1-3% des cas par an.
Claude EUGÈNE 11

12. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Quel interrogatoire ?
- Mode de transmission
Toxicomanie ? Transfusion ? Sexuelle ?
- Famille 1)
Hépatite ? Cirrhose ? Carcinome hépatocellulaire ?
- Partenaires sexuels 1)
...................................................................................................
1) Dépister (Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc); si (-) => vacciner
Claude EUGÈNE 12

13. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Examen physique
Signes de maladie du foie ?
- Hépatomégalie ?
- Splénomégalie ?
- Angiomes stellaires ? Érythème palmaire ?
Claude EUGÈNE 13

14. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Examens biologiques
a) VHB
- Ag HBs (et titrage, méthodes Architect ou Elecsys) 1)
- Ag HBe, anti-HBe (Ag HBe -, anti-HBe +)
- ADN du VHB (quantitatif) (< 2000 ou 20000 selon les cas, à répéter tous les 3 mois pendant 1 an)
b) Autres virus
- anti-VHD (virus Delta)
- anti-VHA (virus de l'hépatite A 2))
- anti-VHC (virus de l'hépatite C)
- anti-VIH (virus de l'immuno-déficience humaine)
c) Bilan hépatique
- Transaminases (ALAT, ASAT) (normales, à répéter tous les 3 mois pendant 1 an)
- Bilirubine, phosphatases alcalines, GGT
- Albuminémie, gammaglobulines
- NFS-plaquettes
- TP INR
- alpha foeto-protéine
................................................................................................................
1) Difficile de différencier : a) infection chronique Ag HBe (-) et b) hépatite chronique Ag HBe (-) sur un seul
dosage d'ADN < 2000 UI/ml + transaminases normales. Ag HBs < 1000 UI/ml ou < 100 UI/ml = argument de plus.
2) Si anti VHA - vacciner
Claude EUGÈNE 14

15. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Comment évaluer l'état du foie ? (1/2)
1ère intention
a) Échographie
- Signes de cirrhose ?
- Signes de carcinome hépatocellulaire (CHC) ?
Examen à répéter tous les 6 mois en cas de cirrhose
b) Biomarqueurs 1)
- Fibrotest 2) (alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A12,
bilirubine totale,GGT)
- Fibromètre 2) (alpha 2 macroglobuline, acide hyaluronique, plaquettes,
TP, ASAT, ALAT, urée)
- APRI 3) (ASAT(/N) / plaquettes (109/l)x100)
- Fib-4 3) (âge (ans) x ASAT (UI/l)/plaquettes (109/l) x ALAT (UI/l)
.....................................................................................
1) À la recherche d'arguments pour l'absence de fibrose (F0) ou une fibrose minime (F1) et
contribuer à éliminer une hépatite chronique Ag HBe -.
2) Test payant
3) Calculable sur medicalcul.free.fr
Claude EUGÈNE 15

16. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Comment évaluer l'état du foie ? (2/2)
2ème intention
c) Élastographie1)
< 5-6 kPa => Fibrose nulle ou minime
> 7 kPa => Surveiller / autre cause d'atteinte du foie ?
=> Peut aboutir à une biopsie en vue d'un traitement
d) Biopsie (PBH)
Cas particuliers...
Non recommandée dans l'infection chronique Ag HBe (-) 2)
..........................................................................
1) Fibroscan*
2) Fibrose nulle ou minime dans 95% des infections chroniques Ag HBe (-).
Claude EUGÈNE 16

17. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Existe-t-il des comorbidités ?
- Alcool ?
- Syndrome métabolique ? NASH ? 1)
- Auto-immunité ?
.......................................................................
1) NASH : Non Alcoholic SteatioHepatitis (stéatopathie métabolique)
Claude EUGÈNE 17

18. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Quel pronostic ?
Bon dans l'ensemble
- Risque faible de cirrhose 1) et carcinome hépatocellulaire 2)
- Réactivation rare 3)
- Taux élevé de perte de l'Ag HBs 4)
....................................................................................................
1) < 0,1 par 100 personnes/année
2) < 0,05 par 100 personnes/année
3) Une élévation des transaminases peut être due à d'autres causes: alcool , syndrome
métabolique (diabète, obésité...)
4) Perte de l'Ag HBs : 0,7 à 1,9 % des sujets par an, # 30 à 45% chez des causasiens suivis
plus de 20 ans.
Généralement quand l'ADN est non détectable depuis plusieurs années.
Claude EUGÈNE 18

19. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Quelle surveillance ?
Cas facile ou difficile ?
Facile
- ALAT (transaminase) = N
- ADN VHB < 2000 UI/ml
- Ag HBs < 1000 UI/ml (dosage annuel)
- Élasticité hépatique < 6,2 kPa
=> suveillance semestrielle voire annuelle
Difficile
- ADN VHB > 2000 UI/ml (mais < 20000)
- Ag HBs > 1000 UI/ml
- ALAT : fluctuations discrètes et ADN < 2000 :
Virus Delta, virus C, alcool, surpoids, médicaments... ?
=> surveillance ++ la 1ère année :
ALAT et ADN VHB tous les 3 mois 1)
...........................................................................................................
1) HBe (-) avec ADN > 2000 UI/ml et ALAT > N et < 2 N : évaluer sévérité maladie du foie
(surtout > 40 ans ou infectés tôt). Biopsie, si activité (A2-A3) ou fibrose > F2 =traiter.
La fibrose peut aussi être évaluée par élastographie ou biomarqueurs (Fibrotest, Fib-4...)
Claude EUGÈNE 19

20. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Quelles sont les complications possibles ?
=> Ne pas diagnostiquer une hépatite chronique Ag HBe (-)
Surveillance des transaminases (+++) et ADN viral B (Cf plus bas)
=> Réactivation (cf diapo plus bas)
< 10% à 30% des cas : surveiller les transaminases
Ne pas méconnaître les indications d'un traitement préemptif (Cf plus bas)
=> Cirrhose inactive
Fibrose importante ou cirrhose constituée avant la séroconversion HBe
Rare.
Risques : décompensation et carcinome hépatocellulaire (CHC)
Traiter toute réplication virale, même faible, même si transaminases N
=> Surinfection par le virus Delta
Très rare
Claude EUGÈNE 20

21. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Réactivation ?
Définition ? 1)
- Perte du contrôle immun
- Peut concerner 2 types de patients :
Sujet Ag HBs+ et anti-HBc+ ou Ag HBs - et anti-HBc+ 2)
- Traitement immuno-suppresseur ou chimiothérapie 3)
- Augmentation de l'ADN VHB
> 2 log (x100) par rapport à baseline; ou > 3 log (1000 UI/ml) si 0 au départ;
ou > 4 log (10000 UI/ml) si baseline = ?
- Augmentation des ALAT
Recrudescence de l'hépatite = ALAT x 3 le chiffre de base et > 100 UI/ml
Prévention ?
Traitement antiviral préemptif
....................................................................................................................................................
1) Terrault et al. AASLD Guidance 2018
2) Si Ag HBs (-) réactivation si séroréversion => Ag HBs (+) ou détection de l'ADN viral
3) Sérologies systématiques recommandées avant ce type de traitement.
Claude EUGÈNE 21

22. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Qui faut-il traiter ?
Il s'agit finalement d'une hépatite Ag HBe (-) 1)
ou
Nécessité d'un traitement préemptif
- Antécédents familiaux de cirrhose ou de cancer du foie
- Manifestations extra-hépatiques
- Professionnels de santé pratiquant des actes à risque d'exposition au sang
ayant un ADN VHB > 200 UI/ml 2)
- Coinfection avec le VIH (virus de l'immudéficience humaine)
- Traitement immunodépresseur (chimiothérapie, corticothérapie > 1 mois...)
(Cf Diapo suivante)
............................................................................................................
1) Les études ont montré l'absence d'intérêt d'un traitement en cas de portage inactif.
2) Guidelines EASL 2017. En france, entre 200 et 10000 UI/ml. (Haut Conseil de la Santé
Publique).
Claude EUGÈNE 22

23. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Traitement immunosuppresseur ou chimiothérapie
Quelle prophylaxie ?
Pour qui ?
Anti-HBc (+) avec Ag HBs (+) ou (-)
a) Risque plus élevé si ADN haut
=> prophylaxie systématique avant de commencer le traitement
b) Risque plus faible si Ag HBs (-)
=> possible surveillance rapprochée (1 à 3 mois) et traitement à la demande
c) Si traitement affectant les lymphocytes B (rituximab)
=> prophylaxie systématique
Comment ?
Début
7 jours avant
Avec quoi ?
Analogues nucléosidiques de 1ère ligne : entecavir ou tenofovir ou tenofovir alafenamide
Combien de temps ?
Toute la durée du traitement immunosuppresseur et > 6 mois après 1)
........................................................................................................
1) > 12 mois si traitement anti-CD20 (rituximab), Surveillance ++ après l'arrêt du traitement antiviral
Claude EUGÈNE 23

24. INFECTION CHRONIQUE Ag HBe (-)
Conclusions
Habituellement
- Pas de biopsie du foie
- Pas de traitement
(sauf traitements préemptifs)
- Surveiller
.............................................................................................................
Excellent pronostic à long terme des patients occidentaux
Claude EUGÈNE 24

25. POUR EN SAVOIR PLUS
Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ et al. Update on prevention, diagnosis, and
treatment of chronic hepatitis B: AASLD guidance. Hepatology
2018;67:1560-1599.
Ahn JC, Ahn A. Hepatitis B: standard and novel treatment options. Clin Liver Dis
2018;12:19-23.
Lampertico P, Agarwal K, Berg T et al. European Association for the Study of
Liver EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B
virus infection. J Hepatol 2017;67:370-398.
Bourlière M Le portage inactif du VHB = infection chronique Ag HBe négatif.
Post-U 2017;209-214.
Reddy KR, Beavers KI, Hammond SP et al. American Gastroenterological
Association Institute Guideline on the prevention and treatment of hepatitis B
virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology
2015;148:215-219.
Claude EUGÈNE 25