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![Oncogénique in vitro (3T3)
Oncogénique in vitro (3T3)
Coopération avec Ras
Coopération avec Ras
Transactivation
Transactivation Oncogénique in vivp
Oncogénique in vivp
Fas/Myc/INFβ
Fas/Myc/INFβ Stéatose
Stéatose
VHB
VHB Adénome
Adénome
Hépatocarcinome
Hépatocarcinome
Apoptose:
Apoptose:
Fas-dépendante
+ Liaison lipoprotéines
Liaison lipoprotéines
Fas-dépendante
Stress oxidatif
Stress oxidatif
CORE
CORE - Récepteur TNF
Récepteur TNF
Mitochondrial et RE
Mitochondrial et RE - Récepteur lymphotox.B
Récepteur lymphotox.B
-
+
p53
p53
Activation voies transduction
Activation voies transduction
P21/WAF
P21/WAF
[NFκ B-AP-1-SRE]
[NFκ B-AP-1-SRE]
Smad3/TGF
Smad3/TGF
ββ
Fonction p53
Fonction p53
Mismatch
Mismatch -
-DNA binding
DNA binding
repair genes
repair genes
-Activité transcription
Activité transcription
Apoptose (TNF)
Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000
Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000
Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005](https://image.slidesharecdn.com/rosmorduc-chc-130117032622-phpapp01/85/Rosmorduc-chc-42-320.jpg)
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Rosmorduc chc
- 1. Carcinogenèse hépatique d’originevirale science et dépistage Pr. Olivier Rosmorduc Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Paris
- 2. Incidence Cancer primitifdu foie en Europe en fonction de l’étiologie 40 40 HCV (Japon) Hémochromatose HCV (Europe and US) % Alcool Incidence du CHC (%) HBV ( Taiwan et Singapour) CBP 30 30 HBV (Europe) 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 années années
- 3. Résultats du dépistagedu CHC
- 4. Intérêt du dépistagedu CHC: étude randomisée - Etude randomisée - 18816 patients VHB+ (sans cirrhose) - échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans - Compliance = 60 % - Baisse de la mortalité par CHC de 37 % Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
- 5. Périodicité optimale :3 vs 6 mois ? • 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés • Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois • Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs 36 % • Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74) • Survie identique à 5 ans Trinchet, Hepatology 2011
- 6. Le dépistage semestrielaméliore la survie par rapport au dépistage annuel Santi, J Hepatol 2010
- 7. Surveillance: Patients àrisque EASL guidelines 2012 1. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage A and B 2. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage C awaiting liver transplantation Non-cirrhotic HBV carriers with active hepatitis or family history of 3. HCC Non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C and advanced liver 4. fibrosis F3
- 8. Surveillance: EASL guidelines2012 • Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B) • Using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B) • Shorter follow-up interval (every 3-4 months) recommended – Where a nodule of less than 1 cm has been detected – In the follow-up strategy after resection or loco-regional therapies (evidence 3D; recommendation 2B) • Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies
- 9. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition Facteurs génétique métaboliques hémochromatose Carcinogènes Facteurs obésité tyrosinémie chimiques hormonaux diabète aflatoxine B1 œstrogènes nitrosamine androgènes
- 10.
- 11.
- 12. Evolution des infectionschroniques VHB Ag HBe + Anti HBe + ADN VHB + ADN VHB — VHB libre VHB intégré + intégré HCA Cirrhose CHC
- 13. Hépatocarcinome et VHB CHC AgHBs + AgHBs - Asie 80 % Asie 20 % Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 % Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 % ADN du VHB 90 % 50 - 60 % dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell. Association au VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
- 14. Incidence du CHCen fonction du status sérologique VHB Marqueurs Incidence Sujets CHC VHB (cas/105-an) AgHBs négatif 39,1 9532 29 AgHBe négatif (26,2-56,1) AgHBs positif 324.3 1991 50 AgHBe négatif (240,7-427,5) AgHBs positif 1169,4 370 32 AgHBe positif (799,9-1650,9) Yang, N Engl J Med, 2002
- 15. Incidence du CHCen fonction de la réplication virale B Incidence du CHC % Copies/ml >106 2925 patients Ag HBe- 3653 patients Ag HBs + 105-106 Alat N Absence de cirrhose (6 mois) 104-105 300-104 < 300 Années Chen, JAMA 2006
- 16. Incidence du CHCen fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminases Incidence du CHC Incidence du CHC Diminution Diminution à 1066 -- 1077 à 10 10 Elevées Elevées Diminution Diminution à 1055 -- 1066 à 10 10 Fluctuantes Fluctuantes Persistance Persistance à > 1077 à > 10 Normales Ht Normales Ht Diminution Diminution Normales Bas Normales Bas < 1044 ou < 10 ou Persistance Persistance à 1044 – 1055 à 10 – 10 Chen, Gastroenterology 2011
- 17. Incidence du CHCchez les patients poteur inactifs du VHB ADN VHB Incidence 105 par an Porteurs inactifs 0.06 % / an < 300 56 copies/ml Contrôles 0.02 % / an 300-104 71 Copies/ml Chen, Gastroenterology 2010
- 18. Influence du génotypesur l’évolution de l’hépatite Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
- 19. Influence de lavaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans à Taiwan Année du Incidence Incidence Incidence diagnostic globale garçons fille 1981-1984* 0,67 1,08 0,24 1984-1990 0,61 0,87 0,32 1990-1996 0,26 0,49 0,26 * Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984 Chang, JAMA 2000
- 20. Prévention du CHCpar l’interféron chez les patients cirrhotiques AgHBe + ns Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 % Lin, J Hepatol 2007
- 21. Effet de laLamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe + Placebo Lamivudine Liaw, N Engl J Med, 2004
- 22. Incidence du CHCchez les patients sous analogues pour hépatite chronique B Papatheodoridis, J Hepato 2010
- 23. Carcinogénèse hépatique liéeau VHB CAH Facteur de croissance (IGF-II) Cirrhose Oncogènes Réarrangements chromosomiques VHB VHB Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle CANCER CANCER VHB Oncogène DU FOIE DU FOIE ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1)
- 24. ADN du VHBdans le gène de la cycline A VHB Cycline A 1840 1814 ATG-PréS2 2 3 4 5 6 7 8 C pré S/S X Promoteur S 1,7 kb AAA 2,7 kb AAA D’après Wang, Nature, 1990
- 25. Multiples intégrations del’ADN du VHB dans le génome tumoral hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 … Murakami, Gut 2005
- 26. Stress oxydatif etinhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites intégration du VHB H2O2 Témoins 3AB Apoptose Apoptose Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB Dandri, Hepatology 2002
- 27. Altérations génétiques associéesau Carcinome Hépatocellulaire Mutations de l’axine1 Infection VHB LOH 1p, 4q, 16p, 16q Instabilité Mutation de P53 chromosomique Peu différentié LOH 13q LOH 9p, 6q Mauvais pronostic Aucune LOH spécifique Pas d’infection VHB Stabilité chromosomique Mutation de la β-caténine Volumineuse tumeur LOH 8p Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
- 28. Classification des CHCpar analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
- 29. Modèles animaux deCHC : la marmotte • 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC • 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc • 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC Fourel, Nature, 1990 Etiemble, Oncogene, 1994
- 30. + + gènes viraux HLA I, II HBx molécule adhésion (VHB/VIH) — réplication + + p53 gènes associés à Apoptose la prolifération cellulaire — inactivation (ras, raf, MAP K, PKC) Gène + + réparation + ADN (THIIF) Mutation Avantage de génome cellulaire croissance CHC
- 31. Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHC • 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S. • Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC. • Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC. • Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ? Schluter, Oncogene, 1994 Paterlini, Hepatology, 1995 Hsia, BBRC, 1997
- 32. Effet des mutationsdu promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire A1762T/G1764A Combo TA WT Huang, Gastroenterology 2011
- 33. Souris transgéniques etHBx • Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation. • Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo. • Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques. Kim, Nature, 1991 Koike, Hepatology, 1994 Ueda, Nature Genet, 1995 Slagle, Mol. Carcinog., 1996
- 34. Effet mutagène del’aflatoxine B1
- 35. VHB et carcinogèneschimiques • Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. • Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
- 36. VHB, VHC, VHB, VHC, alcool alcool Inflammation, nécrose Régénération VHB VHB Carcinogènes prolifération chimiques - X / p53 cellulaire - cis activation (Aflatoxine B1) - trans activation - réarrangements Mutagénèse de chromosomiques Facteurs l’ADN cellulaire génétiques - p53 - Rb Cancer du Cancer du foie foie
- 37. Organisation génétique duVHC C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 5’ 3’ Signal peptidase Sérine protéase gp p22 gp 70 p21 p70 p4 p27 p56 p66 35 C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Enve lo ppe Sé rine - Pro té ase C apside ARN po lymé rase E1 - E2 hélic ase C NS5B P7 NS3
- 38. Prévalence des anti-VHCet CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France 20 - 58 0,3 - 0,5 Italie 58 - 76 0,8 - 1 Espagne 6 - 75 0,8 - 1 Portugal 42 0,5 - 1 Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1 Japon 70 - 80 1,5 Asie du SE 6 - 55 ND Mozambique 10 1 Afrique du Sud 30 1
- 39. Le traitement d’entretienpar Interféron et prévention du CHC HALT-C (suivi 7 ans) Incidence CHC: Etude HALT-C Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44) Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45) Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011 Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cardosa, EASL 2010
- 40. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition Facteurs génétique métaboliques hémochromatose Carcinogènes Facteurs obésité tyrosinémie chimiques hormonaux diabète aflatoxine B1 œstrogènes nitrosamine androgènes
- 41. Rôle direct duVHC dans la carcinogénèse hépatique Transactivation E1-E2 Stress du reticulum (fos, myc, INFβ) endoplasmique Trans- Capside suppression (p53) Transformation Apoptose ROS Transformation CHC CHC NS3 Phosphorylation histones Transduction du signal Domaine transactivateur PKR Réseau membranaire NS5A Apoptose; ROS NS4B (Rafts) Transformation
- 42. Oncogénique in vitro(3T3) Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec Ras Coopération avec Ras Transactivation Transactivation Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp Fas/Myc/INFβ Fas/Myc/INFβ Stéatose Stéatose VHB VHB Adénome Adénome Hépatocarcinome Hépatocarcinome Apoptose: Apoptose: Fas-dépendante + Liaison lipoprotéines Liaison lipoprotéines Fas-dépendante Stress oxidatif Stress oxidatif CORE CORE - Récepteur TNF Récepteur TNF Mitochondrial et RE Mitochondrial et RE - Récepteur lymphotox.B Récepteur lymphotox.B - + p53 p53 Activation voies transduction Activation voies transduction P21/WAF P21/WAF [NFκ B-AP-1-SRE] [NFκ B-AP-1-SRE] Smad3/TGF Smad3/TGF ββ Fonction p53 Fonction p53 Mismatch Mismatch - -DNA binding DNA binding repair genes repair genes -Activité transcription Activité transcription Apoptose (TNF) Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
- 43. Activation d’éléments deréponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
- 44. - Domaine C terminal PKR transactivateur - P eIF2 α 2 NS5A NS5A - - Blocage traduction Apoptose induite par TNF α Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000
- 45. Genèse d’un stressoxydatif du RE
- 46. Effet des protéinesdu VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB Réplication VHC COX-2 / PGE2 celecoxib PG récepteur couplé à une Protéine G PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire Waris, J Virol 2005
- 47. Stimulation de Cox-2 par un réplicon subgénomique du VHC Transfection transitoire Transfection stable Waris, J Virol 2005
- 48. CHC Transduction Stress oxydatif du signal Inflammation Stress oxydatif Core et Core et Réaction immune NS5A NS5A VHC
- 49. Modèles animaux VHC •Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire • Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite • Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
- 50. Induction de Activation des MAPK et AP1 cytokines TNFα et IL-1β Résistance à l’insuline Stress oxydatif Interaction ROS sans core inflammation RXR et PPARα Core Stéatose par inhibition de MTTP Synergie core et alcool Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
- 51. Stress oxydatif dansle modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC lysosomes lipofuschine Témoins Transgénique Transgénique Moriya, Cancer Research 2001
- 52. Stress oxydatif dansle modèle de souris transgénique exprimant la protéine core du VHC + Alcool CCl4 Moriya, Cancer Research 2001
- 53. Localisation mitochondriale dela protéine core et inhibition du transport des électrons Korenaga, J Biol Chem 2005
- 54. VHB, VHD etVHC Kim, Hepatology 2004
- 55.
- 56. Coinfections et CHC •Réplication faible du VHB et du VHC • Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB • Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH) Pontisso, Gastroenterology, 1993 Shih, J. Virol., 1993 Tsai, Br J. Cancer, 1997 Donato, Int. J. Cancer, 1998
- 57. Agression Agression X tissulaire tissulaire (Virus, alcool, fer) VHC VHC Inflammation nécrose Régénération X (COX2, NFκ B, TNFa, Radicaux libres) Fer Fer prolifération X cellulaire VHB VHB (EGF, TGFα , IL 6, TNFα ) Mutagénèse de l’ADN cellulaire Carcinogènes Carcinogènes chimiques chimiques X (p53, Rb, β -caténine) Cancer Cancer