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               Le développement de
                 vaccins contre le
                    paludisme

                        Odile Puijalon

             Immunologie Moléculaire des Parasites
                       CNRS URA 2581
                   Institut Pasteur- Paris
Le développement de vaccins
           contre le paludisme
1. Un vaccin contre le paludisme est-il possible?
2. Le développement de vaccins:

   - les choix stratégiques
   - les étapes successives du développement
   - les obstacles
3. L’état d’avancement des essais cliniques
Les arguments “pour”……

- l’infection naturelle induit une protection
- la vaccination ça marche!!   On peut
  induire une protection efficace dans
  plusieurs modèles animaux (souris,
  singes) et chez l’homme en injectant des
  sporozoïtes irradiés par des rayons X
Les arguments “contre” …des
           pessimistes
L’immunité naturelle n’est pas
   stérilisante, ne protège pas contre les
   surinfections et a besoin d’être
   entretenue
Il existe un TRES grand nombre de
   souches
Plusieurs vaccins nécessaires parce que
   plusieurs espèces parasitaires
immunité induite par sporozoïtes
               irradiés
- contre P. falciparum ou contre P. vivax
      >  ≥ 1000 piqûres
      >  voie intraveineuse
      >  aucun adjuvant nécessaire
      >  sporozoïtes vivants (développement
       inta-hépatocyte bloqué stade précoce)
      > protection stérile, spécifique de stade
      > protection contre plusieurs souches
      > durée > 1an
OUI
Avec des sporozoites irradiés, on peut
  vacciner des volontaires contre P.
  falciparum ou contre P. vivax

Mais
la logistique nécessaire est trop lourde
   pour produire un vaccin utilisable à
   grande échelle
les profils d’infection par P. falciparum chez
                                  le singe Saimiri sciureus
                                  diffèrent selon la souche
                   5                                                                                  Quinimax
                                                              40
                             Souche atténuée                                  Souche létale
                   4
                                                              30
parasitaemia (%)




                   3

                                                              20
                   2


                   1                                          10


                   0
                                                               0
                       0            10           20      30          0    2    4    6    8       10   12
                           days after i.v. inoculation             days after i.v. inoculation
La primo-infection par une souche atténuée
 protège contre la virulence de l’infection par une
           souche létale chez le singe




                                         Infection 2 par
                                           une souche
                                              létale


Infection 1 par
  une souche
   atténuée
Pour des raisons logistiques et de sécurité
   dans la production de parasites
   (sporozoïtes et stades sanguins) on ne
   peut pas envisager d’utiliser une stratégie
   de vaccination par souche atténuée

Pour produire un vaccin utilisable à grande
   échelle, il faut utiliser des antigènes
   parasitaires produits par d’autres moyens
Production d’antigènes
parasitaires pour la vaccination

Lesquels?
le génome du parasite code pour > 6300
   protéines… Qui choisir ? Comment
   choisir?
Comment les produire et/ou les proposer
  au système immunitaire?
Les étapes vers le vaccin

1. Choix du stade / de l'étape que l'on veut cibler
2. Choix de l’antigène-cible
3. Détermination de la structure antigène
4. Production antigène
5. Vaccinologie: Immunisation / protection
6. Analyse du polymorphisme parasitaire
7. Essais vaccinaux chez l'homme
on peut envisager d’interférer à plusieurs étapes


                    X
                STADES HEPATIQUES



            X                       X
                                CYCLE           pathologie

X
                           ERYTHROCYTAIRE


                        X                   X
    CYCLE                      ASEXUE


                                        X
    SEXUE




            X     STADES SEXUÉS
inhibition des Ag
                                                            induisant une sur-
                                    CTL, ADCC,
                                                         productionde cytokines
                                     cytokines
                                                           pro-inflammatoires
                   Ac bloquant
                    l ’invasion
Ac bloquant la   de l ’hépatocyte                                           Ac bloquant
 migration de                                                              invasion G.R.
  l ’ookinète




                                     ADCI




Ac bloquant la                         Opsonisation du                       Ac inhibant la
 fécondation                             GR infecté                         cytoadhérence
Bonnes et mauvaises nouvelles
-- On peut interférer à de nombreuses étapes
  du cycle avec des réponses immunes
-- Grand nombre de mécanismes protecteurs
   potentiels
-- Grand nombre d ’Ag à chaque stade

Beaucoup de possibilités…… beaucoup de pistes
  à explorer….
Pour faire un vaccin, il faut disposer
-- d'antigènes (parasites et/ou antigènes
   recombinants ou peptides)

-- d'animaux que l'on peut immuniser
-- d'une manière de mesurer la protection
   (infection expérimentale ou tests in
   vitro)
contraintes
- spécificité hôte restreinte (P. falciparum ne se
    développe que chez l’homme ou un hôte
    expérimental primate)

- différences entre espèces plasmodiales:
    modélisation animale difficile à interpréter
    Cellule cible (réticulocyte vs normocytes)
    Cytoadhérence
    Temps génération (24h Pl. murins /48 h P. fc)

- difficultés d’accès aux divers stades de
    développement (et donc pour mesurer les effets
    des réponses immunes induites par les vaccins)
Critères de choix de l’antigène
1. Antigène cible d’un effecteur de l'immunité naturelle
     acquise en zone d’endémie
      - comprendre cette protection
      - disséquer les mécanismes en jeu
      - identifier les antigènes cibles

2. Antigène cible d’un mécanisme (anticorps ou cellule
     cytotoxique) réduisant la charge parasitaire in
     vitro
      - identifier les antigènes cibles
3. Antigène cible de l’immunité in duite par les
     sporozoïtes irradiés
     - idem 1
Différents antigènes-cibles pour
          différentes stratégies
Prévenir l’infection : stades hépatiques: CSP, LSA3
Réduire la charge parasitaire en ciblant des
  antigènes conservés
    bloquer invasion GR par mérozoïte : MSP1, AMA-1
    opsonisation GR parasités R23
   opsonisation mérozoïtes et ADCI MSP3, GLURP
Réduire les conséquences pathologiques
    bloquer cytoadhérence: adhésines PfEMP1
Production de l'antigène

clonage séquençage: structure
   primaire
production antigène recombinant
    bactéries, levures, cellules d’insecte,
     lait, plantes….
synthèse chimique : peptide
Un vaccin induit une immunité de protection contre
             les infections ultérieures

  Une fois l’antigène choisi et caractérisé
  il faut l’utiliser pour induire une réaction
  immunologique protectrice
  Anticorps bloquants
  Anticorps opsonisants
  Lymphocytes cytotoxiques
 >>>>>>> travailler la “présentation” au système
 immunitaire: vaccinologie
Développement de vaccins
Optimisation du mode d'administration
    -- protéine, peptide, ADN, virus recombinants
    -- dose injectée, nombre, intervalle
    -- voie (i.m., s.c., p. o.)
    -- adjuvant
Quantification des réponses immunes
    ELISA, immunofluorescence
Mesure de l’efficacité de la réponse
    in vitro : inhibition invasion, opsonisation G.R inf., ADCI
    infection épreuve: protection in vivo chez le singe?
L’exemple de la CircumSporozoite
            protéine
          -Antigène majeur de la surface du
             sporozoïte
          - Toutes les espèces de Plasmodium
             possèdent une CS protein

          1. Anticorps spécifiques de la CS
          bloquent l’invasion de l’hépatocyte in vitro et
              in vivo chez la souris
          2. Lymphocytes cytotoxiques spécifiques de
              la CS : protègent les souris contre
              l’infection par des sporozoïtes
Développement en parallèle de vaccins anti
                  CS
 Modèles murins: P. yoellii , P. berghei,
 Modèles simiens P. Knowlesi (singe Rhésus)
 Homme (P. falciparum, P. vivax)
 Présentation Ag: protéines recombinantes,
    protéine entière, régions particulières,
    peptides synthétiques, vaccination ADN,
    virus vaccine recombinant, clonage chez la
    chèvre (production dans le lait), dans les
    plantes
 Dizaine d’adjuvants étudiés
 Plusieurs voies d’adminisitration
Développement en parallèle de vaccins
             anti CS
- vaccination chez la souris
- Vaccination chez l’homme: >30 essais
  cliniques phases I et II, >10 phases III
- Le plus “prometteur” RTS,S en adjuvant
  AS02 de Smith Kline Beecham
   > 50% protection chez volontaires armée
     américaine même après 2 doses
   Essai phase 3 en Gambie chez 306 adultes
Essais vaccinaux chez l'homme (1)
Adultes naïfs
   dose, immunogénicité, toxicité, efficacité :
    infection d'épreuve (spz ou stades sanguins)
Adultes en zone d’endémie
   dose, immunogénicité, toxicité, réponse de
     rappel?
   efficacité contre infection naturelle = délai de
     repositivation de l'infection sanguine
Essais vaccinaux chez l'homme (2)
Adolescents en zone d'endémie
   protection contre accès clinique
Enfants 1-5 ans en zone d'endémie
   protection contre accès clinique
Enfants 1mois-1 an (PEV-DTCP)
    protection contre accès clinique simple puis
    protection contre formes graves/mortalité
Essai de vaccination RTS,S
chez 306 adultes en Gambie




 Protection de courte durée




                              Production Ac de
                              courte durée


                               Bojang et al Lancet 358, 1927, 2001
Les leçons de la CS protéine

Critères de choix “rationnel” convaincants
Pas de bon moyen de prédire
  l’immunogénicité et la protection chez
  l’homme
Protection induite est de courte durée
Repenser les objectifs visés?

Vaccin protégeant TOUS contre TOUT et
  TOUJOURS = parfait!!!

Mais le monde parfait n’existe pas

>>>> Redéfinir les priorités et repenser les
    stratégies/critères de choix?
Protection… et protection!
Si Protection = prévenir l’accès grave et la mortalité

Une immunité de protection stérilisante ou réduisant
   considérablement la charge parasitaire (= critère
   utilisé pour les phases précliniques) est-elle
   indispensable ??

L’immunité contre les formes graves s’acquiert vite!!!
    Elle protège mais pas stérilisante:

Comment induire cette immunité par la
   vaccination??Antigènes cibles?? Mécanismes??
En attendant le vaccin……

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Le développement de vaccins contre le paludisme

  • 1. atelier.paludisme@pasteur.mg Le développement de vaccins contre le paludisme Odile Puijalon Immunologie Moléculaire des Parasites CNRS URA 2581 Institut Pasteur- Paris
  • 2. Le développement de vaccins contre le paludisme 1. Un vaccin contre le paludisme est-il possible? 2. Le développement de vaccins: - les choix stratégiques - les étapes successives du développement - les obstacles 3. L’état d’avancement des essais cliniques
  • 3. Les arguments “pour”…… - l’infection naturelle induit une protection - la vaccination ça marche!! On peut induire une protection efficace dans plusieurs modèles animaux (souris, singes) et chez l’homme en injectant des sporozoïtes irradiés par des rayons X
  • 4. Les arguments “contre” …des pessimistes L’immunité naturelle n’est pas stérilisante, ne protège pas contre les surinfections et a besoin d’être entretenue Il existe un TRES grand nombre de souches Plusieurs vaccins nécessaires parce que plusieurs espèces parasitaires
  • 5. immunité induite par sporozoïtes irradiés - contre P. falciparum ou contre P. vivax > ≥ 1000 piqûres > voie intraveineuse > aucun adjuvant nécessaire > sporozoïtes vivants (développement inta-hépatocyte bloqué stade précoce) > protection stérile, spécifique de stade > protection contre plusieurs souches > durée > 1an
  • 6. OUI Avec des sporozoites irradiés, on peut vacciner des volontaires contre P. falciparum ou contre P. vivax Mais la logistique nécessaire est trop lourde pour produire un vaccin utilisable à grande échelle
  • 7. les profils d’infection par P. falciparum chez le singe Saimiri sciureus diffèrent selon la souche 5 Quinimax 40 Souche atténuée Souche létale 4 30 parasitaemia (%) 3 20 2 1 10 0 0 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 12 days after i.v. inoculation days after i.v. inoculation
  • 8. La primo-infection par une souche atténuée protège contre la virulence de l’infection par une souche létale chez le singe Infection 2 par une souche létale Infection 1 par une souche atténuée
  • 9. Pour des raisons logistiques et de sécurité dans la production de parasites (sporozoïtes et stades sanguins) on ne peut pas envisager d’utiliser une stratégie de vaccination par souche atténuée Pour produire un vaccin utilisable à grande échelle, il faut utiliser des antigènes parasitaires produits par d’autres moyens
  • 10. Production d’antigènes parasitaires pour la vaccination Lesquels? le génome du parasite code pour > 6300 protéines… Qui choisir ? Comment choisir? Comment les produire et/ou les proposer au système immunitaire?
  • 11. Les étapes vers le vaccin 1. Choix du stade / de l'étape que l'on veut cibler 2. Choix de l’antigène-cible 3. Détermination de la structure antigène 4. Production antigène 5. Vaccinologie: Immunisation / protection 6. Analyse du polymorphisme parasitaire 7. Essais vaccinaux chez l'homme
  • 12. on peut envisager d’interférer à plusieurs étapes X STADES HEPATIQUES X X CYCLE pathologie X ERYTHROCYTAIRE X X CYCLE ASEXUE X SEXUE X STADES SEXUÉS
  • 13. inhibition des Ag induisant une sur- CTL, ADCC, productionde cytokines cytokines pro-inflammatoires Ac bloquant l ’invasion Ac bloquant la de l ’hépatocyte Ac bloquant migration de invasion G.R. l ’ookinète ADCI Ac bloquant la Opsonisation du Ac inhibant la fécondation GR infecté cytoadhérence
  • 14. Bonnes et mauvaises nouvelles -- On peut interférer à de nombreuses étapes du cycle avec des réponses immunes -- Grand nombre de mécanismes protecteurs potentiels -- Grand nombre d ’Ag à chaque stade Beaucoup de possibilités…… beaucoup de pistes à explorer….
  • 15. Pour faire un vaccin, il faut disposer -- d'antigènes (parasites et/ou antigènes recombinants ou peptides) -- d'animaux que l'on peut immuniser -- d'une manière de mesurer la protection (infection expérimentale ou tests in vitro)
  • 16. contraintes - spécificité hôte restreinte (P. falciparum ne se développe que chez l’homme ou un hôte expérimental primate) - différences entre espèces plasmodiales: modélisation animale difficile à interpréter Cellule cible (réticulocyte vs normocytes) Cytoadhérence Temps génération (24h Pl. murins /48 h P. fc) - difficultés d’accès aux divers stades de développement (et donc pour mesurer les effets des réponses immunes induites par les vaccins)
  • 17. Critères de choix de l’antigène 1. Antigène cible d’un effecteur de l'immunité naturelle acquise en zone d’endémie - comprendre cette protection - disséquer les mécanismes en jeu - identifier les antigènes cibles 2. Antigène cible d’un mécanisme (anticorps ou cellule cytotoxique) réduisant la charge parasitaire in vitro - identifier les antigènes cibles 3. Antigène cible de l’immunité in duite par les sporozoïtes irradiés - idem 1
  • 18. Différents antigènes-cibles pour différentes stratégies Prévenir l’infection : stades hépatiques: CSP, LSA3 Réduire la charge parasitaire en ciblant des antigènes conservés bloquer invasion GR par mérozoïte : MSP1, AMA-1 opsonisation GR parasités R23 opsonisation mérozoïtes et ADCI MSP3, GLURP Réduire les conséquences pathologiques bloquer cytoadhérence: adhésines PfEMP1
  • 19. Production de l'antigène clonage séquençage: structure primaire production antigène recombinant bactéries, levures, cellules d’insecte, lait, plantes…. synthèse chimique : peptide
  • 20. Un vaccin induit une immunité de protection contre les infections ultérieures Une fois l’antigène choisi et caractérisé il faut l’utiliser pour induire une réaction immunologique protectrice Anticorps bloquants Anticorps opsonisants Lymphocytes cytotoxiques >>>>>>> travailler la “présentation” au système immunitaire: vaccinologie
  • 21. Développement de vaccins Optimisation du mode d'administration -- protéine, peptide, ADN, virus recombinants -- dose injectée, nombre, intervalle -- voie (i.m., s.c., p. o.) -- adjuvant Quantification des réponses immunes ELISA, immunofluorescence Mesure de l’efficacité de la réponse in vitro : inhibition invasion, opsonisation G.R inf., ADCI infection épreuve: protection in vivo chez le singe?
  • 22. L’exemple de la CircumSporozoite protéine -Antigène majeur de la surface du sporozoïte - Toutes les espèces de Plasmodium possèdent une CS protein 1. Anticorps spécifiques de la CS bloquent l’invasion de l’hépatocyte in vitro et in vivo chez la souris 2. Lymphocytes cytotoxiques spécifiques de la CS : protègent les souris contre l’infection par des sporozoïtes
  • 23. Développement en parallèle de vaccins anti CS Modèles murins: P. yoellii , P. berghei, Modèles simiens P. Knowlesi (singe Rhésus) Homme (P. falciparum, P. vivax) Présentation Ag: protéines recombinantes, protéine entière, régions particulières, peptides synthétiques, vaccination ADN, virus vaccine recombinant, clonage chez la chèvre (production dans le lait), dans les plantes Dizaine d’adjuvants étudiés Plusieurs voies d’adminisitration
  • 24. Développement en parallèle de vaccins anti CS - vaccination chez la souris - Vaccination chez l’homme: >30 essais cliniques phases I et II, >10 phases III - Le plus “prometteur” RTS,S en adjuvant AS02 de Smith Kline Beecham > 50% protection chez volontaires armée américaine même après 2 doses Essai phase 3 en Gambie chez 306 adultes
  • 25. Essais vaccinaux chez l'homme (1) Adultes naïfs dose, immunogénicité, toxicité, efficacité : infection d'épreuve (spz ou stades sanguins) Adultes en zone d’endémie dose, immunogénicité, toxicité, réponse de rappel? efficacité contre infection naturelle = délai de repositivation de l'infection sanguine
  • 26. Essais vaccinaux chez l'homme (2) Adolescents en zone d'endémie protection contre accès clinique Enfants 1-5 ans en zone d'endémie protection contre accès clinique Enfants 1mois-1 an (PEV-DTCP) protection contre accès clinique simple puis protection contre formes graves/mortalité
  • 27. Essai de vaccination RTS,S chez 306 adultes en Gambie Protection de courte durée Production Ac de courte durée Bojang et al Lancet 358, 1927, 2001
  • 28. Les leçons de la CS protéine Critères de choix “rationnel” convaincants Pas de bon moyen de prédire l’immunogénicité et la protection chez l’homme Protection induite est de courte durée
  • 29. Repenser les objectifs visés? Vaccin protégeant TOUS contre TOUT et TOUJOURS = parfait!!! Mais le monde parfait n’existe pas >>>> Redéfinir les priorités et repenser les stratégies/critères de choix?
  • 30. Protection… et protection! Si Protection = prévenir l’accès grave et la mortalité Une immunité de protection stérilisante ou réduisant considérablement la charge parasitaire (= critère utilisé pour les phases précliniques) est-elle indispensable ?? L’immunité contre les formes graves s’acquiert vite!!! Elle protège mais pas stérilisante: Comment induire cette immunité par la vaccination??Antigènes cibles?? Mécanismes??
  • 31. En attendant le vaccin……